Classe pharmacothérapeutique : tous autres médicaments, antidotes, Code ATC : V03AB37

Mécanisme d’action

L’idarucizumab est un agent de réversion spécifique du dabigatran. Il s’agit d’un fragment d’anticorps monoclonal humanisé (Fab) qui se lie au dabigatran avec une très forte affinité, approximativement 300 fois plus puissante que l’affinité du dabigatran pour la thrombine. Le complexe

idarucizumab-dabigatran se caractérise par une vitesse de constitution rapide et une vitesse de dégradation extrêmement lente, aboutissant à un complexe très stable. L’idarucizumab se fixe de façon puissante et spécifique au dabigatran et à ses métabolites, et il neutralise leurs effets anticoagulants.

Effets pharmacodynamiques

Les paramètres pharmacodynamiques de l’idarucizumab après administration de dabigatran étexilate ont été étudiés chez 141 volontaires au cours des études de phase I. Les données d’un sous-groupe représentatif de 6 volontaires sains âgés de 45 à 64 ans ayant reçu une dose de 5 g en perfusion intraveineuse sont présentées. Le pic médian d’exposition au dabigatran chez ces volontaires sains était du même ordre de grandeur que celui observé après l’administration deux fois par jour de 150 mg de dabigatran étexilate chez des patients.

Effet de l’idarucizumab sur l’exposition et l’activité anticoagulante du dabigatran

Les concentrations plasmatiques de dabigatran non lié ont diminué de plus de 99 % immédiatement après l’administration d’idarucizumab, aboutissant à des taux dépourvus d’activité anticoagulante.

La majorité des patients a présenté une réversion des concentrations plasmatiques de dabigatran persistant jusqu’à 12 heures (≥ 90 %). Chez un sous-groupe de patients, une réapparition de taux plasmatiques de dabigatran libre et l’élévation concomitante des temps de coagulation ont été constatées, possiblement dues à une redistribution du dabigatran depuis le compartiment périphérique. Cela est survenu entre 1 et 24 heures après l’administration d’idarucizumab, principalement après la 12^e heure.

Figure 1 – Taux plasmatiques de dabigatran non lié dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d’idarucizumab ou de placebo à t = 0 h)

Le dabigatran prolonge le temps de coagulation des marqueurs de la coagulation tels que le TTd, le TT, le TCA et l’ECT qui indiquent de façon approximative l’intensité de l’anticoagulation. Une valeur se situant dans l’intervalle normal après administration d’idarucizumab indique qu’un patient n’est plus anticoagulé. Une valeur supérieure aux valeurs normales peut être le témoin de la présence résiduelle de dabigatran actif ou d’autres situations cliniques (la présence d’autres substances actives ou d’une coagulopathie transfusionnelle, par exemple). Ces tests ont été utilisés pour évaluer l’effet anticoagulant du dabigatran. Une réversion complète et durable de l’allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran a été observée immédiatement après la perfusion d’idarucizumab, et s’est maintenue sur la période d’observation d’au moins 24 heures.

Figure 2 – Réversion de l’allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par le TTd dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d’idarucizumab ou de placebo à t = 0 h)

Figure 3 – Réversion de l’allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par l’ECT dans le groupe représentatif de volontaires sains (administration d’idarucizumab ou de placebo à t = 0 h)

Paramètres de génération de la thrombine

Le dabigatran exerce des effets prononcés sur les paramètres du test de génération de thrombine (TGT). Le traitement par idarucizumab a normalisé à la fois le temps de latence de génération de thrombine et le temps d’atteinte du pic, qui sont revenus aux valeurs initiales 0,5 à 12 heures après la fin de la perfusion d’idarucizumab. L’idarucizumab seul n’a pas montré d’effet procoagulant mesuré par le test de génération de thrombine. Cela suggère que l’idarucizumab n’a pas d’effet prothrombotique.

Réadministration de dabigatran étexilate

La réadministration de dabigatran étexilate, 24 heures après la perfusion d’idarucizumab, a conduit à l’activité anticoagulante attendue.

Données pharmacodynamiques précliniques

Un modèle traumatique chez le cochon a été réalisé après administration de dabigatran, utilisant un traumatisme hépatique pénétrant afin d’obtenir des concentrations suprathérapeutiques équivalentes à environ 10 fois les taux plasmatiques humains. L’idarucizumab a reversé efficacement et rapidement le saignement menaçant le pronostic vital dans les 15 minutes suivant l’injection. Tous les cochons ont survécu à des doses d’idarucizumab d’approximativement 2,5 et 5 g. Le taux de mortalité dans le groupe anticoagulé sans idarucizumab était de 100 %.

Efficacité et sécurité cliniques

Trois études de phase I randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo ayant inclus

283 sujets (dont 224 traités par idarucizumab) ont été réalisées pour évaluer la sécurité, l’efficacité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’idarucizumab, administré seul ou après l’administration de dabigatran étexilate. La population des études était constituée de sujets sains et de sujets présentant des caractéristiques spécifiques de population couvrant l’âge, le poids corporel,

l’origine ethnique, le sexe et l’insuffisance rénale. Les doses d’idarucizumab utilisées dans ces études étaient comprises entre 20 mg et 8 g et les durées de perfusion allaient de 5 minutes à 1 heure.

Des valeurs représentatives des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été déterminées à partir de volontaires sains âgés de 45 à 64 ans ayant reçu 5 g d’idarucizumab (voir les rubriques 5.1 et 5.2).

Une étude prospective en ouvert, non randomisée et non contrôlée (RE-VERSE AD) a été réalisée pour étudier le traitement de patients adultes qui présentaient des saignements non contrôlés ou mettant en jeu leur pronostic vital liés au dabigatran (groupe A) ou qui nécessitaient une intervention chirurgicale en urgence ou des procédures urgentes (groupe B). Le critère d’évaluation principal était le pourcentage maximum de réversion de l’effet anticoagulant du dabigatran dans les 4 heures suivant l’administration d’idarucizumab, évalué par la détermination par le laboratoire central du TTd ou de l’ECT. L’un des principaux critères d’évaluation secondaire était la restauration de l’hémostase.

RE-VERSE AD a inclus les données de 503 patients : 301 avec des saignements graves (groupe A) et 202 patients nécessitant une procédure/intervention chirurgicale d’urgence (groupe B).

Approximativement la moitié des patients de chaque groupe étaient des hommes. L’âge médian était de 78 ans et la valeur médiane de la clairance de la créatinine (ClCr) était de 52,6 mL/min. 61,5 % des patients du groupe A et 62,4 % des patients du groupe B avaient été traités par dabigatran à la dose

de 110 mg, deux fois par jour.

La réversion était uniquement évaluable chez les patients qui présentaient un allongement du temps de coagulation avant le traitement par idarucizumab. La plupart des patients des deux groupes A et B, ont obtenu une réversion complète de l’effet anticoagulant du dabigatran (TTd : 98,7 %, ECT : 82,2 %, TCA : 92,5 % des patients évaluables, respectivement) dans les 4 premières heures suivant l’administration de 5 g d’idarucizumab. Les effets de la réversion étaient manifestes immédiatement après l’administration.

Valeur Entre les 10-30 min 1 h initiale flacons

2 h

4 h

12 h 24 h

Délai écoulé après l’administration d’idarucizumab

Limite supérieure de la normale

TTd [s]

Figure 4 – Réversion de l’allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par le TTd chez les patients de l’étude RE-VERSE AD (N = 487)

ECT [s]

Figure 5 – Réversion de l’allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par l’ECT chez les patients de l’étude RE-VERSE AD (N = 487)

1 h 2 h 4 h 12 h 24 h

10e/90e centiles

Limite supérieure de la normale

5e/95e centiles

Délai écoulé après l’administration d’idarucizumab

TCA [s]

Figure 6 – Réversion de l’allongement du temps de coagulation induit par le dabigatran, déterminée par le TCA chez les patients de l’étude RE-VERSE AD (N = 486)

La restauration de l’hémostase a été obtenue chez 80,3 % des patients évaluables qui présentaient des saignements graves, et une hémostase normale a été observée chez 93,4 % des patients nécessitant une procédure urgente.

Sur un total de 503 patients, 101 patients sont décédés ; chacun de ces décès a pu être attribué à une complication de l’événement initial ou associé à des comorbidités. Des événements thrombotiques ont été décrits chez 34 patients (23 de ces 34 patients ne recevaient pas de traitement antithrombotique au moment de l’événement) et, dans chacun de ces cas, l’événement thrombotique a pu être attribué à la pathologie médicale sous-jacente du patient. Des symptômes légers d’hypersensibilité potentielle (fièvre, bronchospasme, hyperventilation, éruption ou prurit) ont été signalés. Il n’a pas été possible d’établir un lien de causalité avec l’idarucizumab.

Population pédiatrique

Un patient pédiatrique a participé à un essai de sécurité en ouvert à dose unique ayant évalué l’administration d’idarucizumab par voie intraveineuse. Cet essai a inclus des patients pédiatriques issus d’essais cliniques menés sur le dabigatran étexilate en traitement et en prévention secondaire d’une thromboembolie veineuse (TEV). Pour pouvoir être inclus, les patients devaient nécessiter d’une réversion rapide des effets anticoagulants du dabigatran. Le patient (âgé de plus de 16 et moins de

18 ans) était traité par dabigatran étexilate en prévention secondaire d’une TEV en raison de la

présence d’un facteur de risque clinique. Ce patient a présenté un événement hémorragique qui a nécessité une intervention chirurgicale et une hémostase adéquate. L’administration de 5 g d’idarucizumab a entraîné une réversion rapide et complète des effets anticoagulants du dabigatran. La pharmacocinétique de l’idarucizumab et ses effets sur la pharmacodynamie ont été conformes aux données obtenues chez l’adulte.

Immunogénicité

Un test de dépistage des anticorps anti-idarucizumab avant et après le traitement a été effectué sur des échantillons sériques de 283 sujets participant à des études de phase I (224 volontaires traités par idarucizumab) et de 501 patients. Des anticorps préexistants avec une réactivité croisée à l’idarucizumab ont été détectés chez approximativement 12 % (33/283) des sujets des essais de phase I et chez 3,8 % (19/501) des patients. Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques ou sur l’effet de réversion de l’idarucizumab ni aucune réaction d’hypersensibilité n’ont été observés.

Des anticorps anti-idarucizumab, éventuellement persistants, apparus sous traitement à de faibles taux ont été observés chez 4 % (10/224) des sujets de phase I et chez 1,6 % (8/501) des patients, suggérant un faible potentiel immunogène de l’idarucizumab. Dans un sous-groupe de 6 sujets de phase I, l’idarucizumab était administré une seconde fois, deux mois après la première administration. Aucun anticorps anti-idarucizumab n’a été détecté chez ces sujets avant la seconde administration. Chez un sujet, des anticorps anti-idarucizumab apparus sous traitement ont été détectés après la seconde administration. Neuf patients ont reçu une nouvelle administration d’idarucizumab, tous au cours des 6 jours suivant la première dose d’idarucizumab. Chez aucun de ces patients le test de dépistage des anticorps anti-idarucizumab ne s’est révélé positif.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’idarucizumab ont été étudiés chez 224 volontaires au cours des études de phase I. Les données d’un sous-groupe représentatif de 6 volontaires sains âgés de 45 à 64 ans ayant reçu une dose de 5 g en perfusion intraveineuse sont présentées.

Distribution

L’idarucizumab a présenté une cinétique multiphasique et une distribution extravasculaire limitée. Après la perfusion intraveineuse d’une dose de 5 g, la moyenne géométrique du volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) était de 8,9 L (coefficient de variation géométrique [CVg] : 24,8 %).

Biotransformation

Plusieurs voies pouvant contribuer au métabolisme des anticorps ont été décrites. Toutes ces voies impliquent la biodégradation de l’anticorps en molécules plus petites, c’est-à-dire en petits peptides ou acides aminés qui sont ensuite réabsorbés et incorporés dans la synthèse générale des protéines.

Élimination

L’idarucizumab était rapidement éliminé avec une clairance totale de 47,0 mL/min (CVg : 18,4 %), une demi-vie (t1/2) initiale de 47 minutes (CVg : 11,4 %) et une t1/2 terminale de 10,3 heures

(CVg : 18,9 %). Après administration intraveineuse de 5 g d’idarucizumab, 32,1 % (CVg : 60,0 %) de la dose ont été récupérés dans l’urine sur une durée de recueil de 6 heures et moins de 1 % au cours des 18 heures suivantes. Le reste est supposé avoir été éliminé par catabolisme protéique, principalement dans les reins.

Une protéinurie a été observée après le traitement par idarucizumab. La protéinurie transitoire est une réaction physiologique à la surcharge rénale en protéines après un bolus ou une administration rapide par voie intraveineuse de 5 g d’idarucizumab. Le pic de protéinurie transitoire est généralement survenu environ 4 h après l’administration d’idarucizumab et la protéinurie s’est normalisée dans les

12 à 24 heures suivantes. Dans quelques cas isolés, la protéinurie transitoire a persisté pendant plus de 24 heures.

Patients insuffisants rénaux

Praxbind a été étudié dans des études de phase I chez des patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 44 et 213 mL/min. Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à

44 mL/min n’ont pas été étudiés au cours de la phase I. En fonction du degré d’insuffisance rénale, la clairance totale était réduite par rapport aux volontaires sains, entraînant une augmentation de l’exposition à l’idarucizumab.

D’après les données pharmacocinétiques de 347 patients ayant différents degrés de fonction rénale (valeur médiane de la ClCr : 21-99 mL/min), on estime que l’exposition moyenne à l’idarucizumab (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps [ASC0-24 h]) augmente de 38 % chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (ClCr : 50 à < 80 mL/min), de 90 % en cas d’insuffisance rénale modérée (30 à < 50 mL/min) et de 146 % en cas d’insuffisance rénale sévère

(0 à < 30 mL/min). Dans la mesure où le dabigatran est principalement excrété par les reins, des augmentations de l’exposition au dabigatran sont également observées en cas d’altération de la fonction rénale.

Compte tenu de ces données et du degré de réversion de l’effet anticoagulant du dabigatran chez les patients, l’insuffisance rénale n’a pas de conséquences sur l’effet de réversion de l’idarucizumab.

Patients insuffisants hépatiques

Aucun impact de l’insuffisance hépatique, c.-à-d. de l’atteinte hépatique déterminée par des résultats élevés des tests de la fonction hépatique, n’a été observé sur la pharmacocinétique de l’idarucizumab.

L’idarucizumab a été étudié chez 58 patients insuffisants hépatiques à divers degrés. Comparé à 272 patients non insuffisants hépatiques, l’ASC médiane variait de -6 %, 37 % et 10 % chez les patients présentant respectivement une augmentation des ASAT/ALAT de 1 à < 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (N = 34), 2 à < 3 fois la LSN (N = 3) et > 3 fois la LSN (N = 21). Selon les données pharmacocinétiques provenant de 12 patients atteints d’une pathologie hépatique,

l’ASC de l’idarucizumab était augmentée de 10 % par rapport aux patients sans pathologie hépatique. Patients âgés/sexe/origine ethnique

Selon les analyses pharmacocinétiques de populations, l’âge, le sexe et l’origine ethnique n’ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’idarucizumab.

acétate de sodium trihydraté (E262)

acide acétique (E260 ; pour ajustement du pH) sorbitol (E420)

polysorbate 20 (E432)

eau pour préparations injectables

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

4 ans.

Après ouverture du flacon, la stabilité physico-chimique de l’idarucizumab a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante (jusqu’à 30 °C).

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la technique d’ouverture exclut le risque de contamination microbienne. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Avant utilisation, le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 30 °C) pendant un maximum de 48 heures, s’il est conservé dans son emballage d’origine à l’abri de la lumière. La solution ne doit pas être exposée à la lumière pendant plus de 6 heures (dans un flacon non ouvert ou en cours d’utilisation).

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir la rubrique 6.3.

50 mL en flacon (verre de type I) avec bouchon en caoutchouc butylique, capsule en aluminium et étiquette avec crochet de suspension intégrée.

Les boîtes contiennent 2 flacons.

et manipulation

Les médicaments pour administration parentérale tels que Praxbind doivent être inspectés visuellement afin de détecter des particules en suspension ou un changement de couleur avant l’administration.

Praxbind ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Une tubulure de perfusion intraveineuse préexistante peut être utilisée pour l’administration de Praxbind. La tubulure doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection avant et à la fin de la perfusion.

Aucune autre perfusion ne doit être administrée parallèlement par la même voie d’accès intraveineuse.

Praxbind est réservé à un usage unique exclusivement et ne contient pas de conservateur (voir rubrique 6.3).

Aucune incompatibilité entre Praxbind et des dispositifs de perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène ou polyuréthane ou des seringues en polypropylène n’a été observée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.