PRIALT 100 microgrammes/ml, solution pour perfusion
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RCP - PRIALT 100 microgrammes/ml
Prialt est indiqué pour le traitement des douleurs intenses, chroniques chez les adultes nécessitant une analgésie intrarachidienne.
Le traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l’expérience de l’administration de médicaments par voie intrarachidienne.
Les patients doivent subir une évaluation neuropsychiatrique avant, après le début du traitement et pendant le traitement par ziconotide intrathécal et immédiatement en cas d’apparition de signes ou de symptômes dépressifs. (Voir rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).
Posologie
Instauration du traitement
L’administration de ziconotide doit être initiée à un maximum de 2,4 µg/jour et ajustée individuellement en fonction de la réponse analgésique et des effets indésirables du patient.
Titration de la dose
Pour chaque titration de dose, évaluer la dose nécessaire et ajuster en fonction le débit de perfusion de
la pompe pour atteindre la nouvelle posologie.
Les patients peuvent recevoir des doses croissantes par paliers de dose de ≤ 2,4 μg/jour, jusqu’à une dose maximale de 21,6 μg/jour. L’intervalle minimal entre les augmentations de dose est de
24 heures ; l’intervalle recommandé, pour des raisons de sécurité, est de 48 heures ou plus. La dose quotidienne maximale est de 21,6 µg/jour (0,9 µg/h).
La dose médiane au moment de la réponse est d’environ 6,0 μg/jour et environ 75 % des patients ayant répondu au traitement ont eu besoin de ≤ 9,6 μg/jour dans les essais cliniques contrôlés par placebo.
Cependant, pour limiter la survenue d’effets indésirables graves, les rapports issus de la pratique clinique indiquent que les patients répondeurs peuvent nécessiter une dose quotidienne plus faible d’environ 3,0 à 4,5 µg/j ou moins.
Ajuster la dose de ziconotide intrathécal en fonction de l'intensité de la douleur, de la réponse du patient au traitement et de la survenue d’effets indésirables.
Prise en charge générale des effets secondaires
Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation de dose (avec possibilité éventuelle d’arrêter la perfusion) pour contrôler les effets indésirables.
Règle d’arrêt
Le traitement doit être interrompu en cas d’absence ou d’insuffisance d’efficacité, définie comme une réduction de la douleur inférieure à 20 % à la dose maximale tolérée. Le rapport bénéfice/risque doit toujours être évalué par le médecin sur une base individuelle.
Insuffisance rénale
Aucune étude n’a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n’a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
Patients âgés de ≥ 65 ans
Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les personnes âgées. Cependant, il convient de tenir
compte du fait que l’insuffisance rénale et/ou hépatique est plus fréquente chez les patients de
≥ 65 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du ziconotide chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie intrathécale.
Le ziconotide doit être administré en perfusion continue par l’intermédiaire d’un cathéter intrarachidien, avec une pompe à perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant délivrer un volume de perfusion précis. Etant donné que le risque de méningite secondaire est plus élevé lors de l’utilisation prolongée d’un cathéter sous-arachnoïdien avec système de perfusion externe, les systèmes implantés sont préconisés pour l’administration de ziconotide pendant des périodes prolongées (voir rubrique 4.4). Un système de cathéter externe ne sera utilisé que lorsqu’un système interne ne peut pas être implanté.
Lorsque de faibles doses de ziconotide sont nécessaires, par exemple lors de l’adaptation posologique initiale, le ziconotide doit être dilué avant son utilisation dans une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/mL (0,9 %), sans agent de conservation.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Association avec une chimiothérapie intrarachidienne (voir rubrique 4.5).
Antécédents de psychose avec le ziconotide.
Antécédents de tentative de suicide ou d’idées suicidaires avec le ziconotide (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Infection au niveau du site d’injection du cathéter, diathèse hémorragique non contrôlée et obstruction du canal rachidien qui entrave la circulation du liquide céphalo-rachidien (LCR).
Les patients doivent subir une évaluation neuropsychiatrique avant, après le début et pendant le traitement par le ziconotide intrathécal et immédiatement en cas d’apparition de signes ou de symptômes dépressifs (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.8).
Les aidants doivent contacter immédiatement un médecin si le patient présente des symptômes d’un événement indésirable pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Utilisation prolongée
Bien que l’efficacité et la sécurité d’emploi à long terme du ziconotide aient été étudiées au cours d’essais cliniques en ouvert, aucun essai contrôlé d’une durée supérieure à trois semaines n’a été réalisé (voir rubrique 5.1). La possibilité d’effets toxiques locaux à long terme au niveau de la moelle épinière n’est pas exclue et les données précliniques disponibles sont limitées (voir rubrique 5.3). La prudence s’impose donc lors d’un traitement au long cours.
Risque d’infection
L’administration de médicaments par voie intrarachidienne présente un risque d’infection grave, comme la survenue d’une méningite, qui peut menacer le pronostic vital. La survenue d’une méningite due à l’entrée de micro-organismes le long du trajet du cathéter ou à la contamination par inadvertance du système de perfusion est une complication connue de l’administration de médicaments par voie intrarachidienne, notamment avec les systèmes externes.
Les patients et les médecins doivent être vigilants en ce qui concerne l’apparition de symptômes et signes typiques de méningite.
Le positionnement intrathécal optimal du cathéter n’a pas été établi. Le positionnement du cathéter à un niveau plus bas, p. ex. au niveau lombaire, pourrait peut-être diminuer les réactions neurologiques indésirables liées au ziconotide. Le positionnement du cathéter doit donc être évalué soigneusement pour permettre un accès adéquat aux segments nociceptifs rachidiens tout en diminuant les concentrations de médicament au niveau cérébral.
Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie intrarachidienne étant faible, la prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (voir rubrique 4.5).
Élévations de la créatine phosphokinase
Des élévations de la créatine phosphokinase (CPK), généralement asymptomatiques, sont fréquentes chez les patients traités par ziconotide par voie intrarachidienne. Une élévation progressive de la créatine phosphokinase est, en revanche, peu fréquente. Une surveillance des taux de créatine phosphokinase est toutefois recommandée. En cas d’élévation progressive ou d’élévation cliniquement significative accompagnée de manifestations cliniques de myopathie ou de rhabdomyolyse, l’arrêt du ziconotide doit être envisagé.
Réactions d’hypersensibilité
Aucune réaction d’hypersensibilité (y compris anaphylactique) n’a été observée pendant les études cliniques et l’immunogénicité du ziconotide administré par voie intrarachidienne semble faible. Il n’est cependant pas possible d’exclure la survenue éventuelle de réactions allergiques sévères et des notifications spontanées de réactions anaphylactiques ont été reçues.
Réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques
Des réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques, en particulier une confusion, ont été fréquemment décrites chez les patients sous ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent typiquement après plusieurs semaines de traitement. Des épisodes de troubles psychiatriques aigus, tels qu’hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité, agressivité, délire, psychose et réactions maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le ziconotide. La posologie du ziconotide doit être réduite ou le traitement doit être arrêté en cas d’apparition de signes ou symptômes de troubles cognitifs ou de réactions indésirables neuropsychiatriques mais d’autres facteurs contributifs doivent également être envisagés. Les effets cognitifs du ziconotide sont généralement réversibles en 1 à
4 semaines après l’arrêt du traitement mais peuvent persister dans certains cas. Il est recommandé de réaliser un examen neuropsychiatrique avant et après l’instauration du ziconotide par voie intrarachidienne.
Chez les patients présentant des douleurs chroniques intenses, la fréquence des suicides et des tentatives de suicide est plus élevée que dans la population générale. Le ziconotide peut provoquer ou aggraver une dépression, avec un risque de suicide chez certains patients. Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire avant le début du traitement présentent un risque plus élevé de survenue de pensées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une étroite surveillance durant le traitement. Il convient de conseiller aux patients (et à leurs aidants) de consulter un médecin en cas d’apparition de signes d’idées ou de comportements de type suicidaire. Les patients ayant un antécédent de tentative de suicide avec le ziconotide ne doivent pas recevoir à nouveau ce médicament. Le ziconotide est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de tentative ou d’idées suicidaires avec le ziconotide (rubrique 4.3).
Dépression du système nerveux central (SNC)
Des patients ont présenté des troubles de la conscience sous ziconotide. Le patient reste généralement conscient et il n’y a pas de dépression respiratoire. L’événement peut disparaître spontanément mais le ziconotide doit être arrêté tant que le problème n’est pas résolu. La réintroduction du ziconotide est déconseillée chez ces patients. L’arrêt de traitements concomitants provoquant une dépression du SNC doit également être envisagé puisque ces produits peuvent participer à la diminution du niveau d’éveil.
Aucune étude clinique spécifique sur les interactions médicamenteuses n’a été effectuée avec le ziconotide. Toutefois, en raison des faibles concentrations plasmatiques du ziconotide, de son métabolisme assuré par des peptidases ubiquitaires et de sa fixation relativement faible aux protéines plasmatiques (voir rubrique 5.2), les interactions médicamenteuses liées au métabolisme ou au déplacement des sites de fixation protéique sont peu probables entre le ziconotide et d’autres médicaments.
Il n’existe aucune donnée clinique disponible sur l’interaction entre la chimiothérapie intrarachidienne et le ziconotide intrarachidien. Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrarachidienne (voir rubrique 4.3).
Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie intrarachidienne étant faible, la prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (voir rubrique 4.4).
Les médicaments interférant avec des peptidases/protéases spécifiques ne devraient pas agir sur les concentrations plasmatiques du ziconotide. D’après les résultats d’essais cliniques conduits en nombre limité, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (par exemple benazépril, lisinopril et moexipril) et les inhibiteurs des protéases du VIH (par exemple ritonavir, saquinavir, indinavir) n’ont pas d’effet apparent sur les concentrations plasmatiques de ziconotide.
Le ziconotide n’interagit pas avec les récepteurs opiacés. Si l’instauration du traitement par ziconotide s’accompagne d’un arrêt des opiacés, le sevrage doit être progressif. Pour arrêter l’administration intrarachidienne d’opiacés, il faut diminuer progressivement la dose perfusée, sur une période de quelques semaines, et remplacer le traitement intrarachidien par des doses pharmacologiquement équivalentes d’opiacés par voie orale. L’ajout de ziconotide par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de morphine par voie intrarachidienne (voir rubrique 5.1) est possible mais nécessite une attention particulière étant donné qu’un nombre élevé d’effets indésirables (confusion et pensées anormales, réactions paranoïdes et hallucinations, démarche anormale) dont certains étaient graves, ont été observés au cours de l’étude 202 en dépit d’une dose faible de ziconotide. Des cas de vomissements et d’anorexie, ainsi que d’œdème périphérique ont également été observés lors de l’ajout de ziconotide à des patients recevant de la morphine par voie intrarachidienne. L’ajout de morphine par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de ziconotide par voie intrarachidienne est mieux toléré (des cas de prurit ont été rapportés) (voir rubrique 5.1).
Une augmentation de l’incidence de la somnolence a été observée lors de l’administration concomitante de ziconotide et d’un traitement systémique par baclofène, clonidine, bupivacaïne ou propofol. Par conséquent, leur utilisation concomitante doit être évitée à l’heure actuelle.
Il n’existe aucune donnée disponible concernant l’utilisation concomitante d’agonistes opioïdes partiels (par exemple, buprénorphine) et de ziconotide.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du ziconotide chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3.).
Le ziconotide n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le ziconotide et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Prialt en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’a pas été mené d’études spécifiques chez l’être humain pour évaluer les effets du ziconotide sur la fertilité. Dans une étude de la fertilité mâle et femelle chez le rat, aucun effet n’a été constaté chez les mâles, tandis qu’une diminution des corps jaunes, des sites d’implantations et du nombre d’embryons vivants a été observée chez les femelles (voir rubrique 5.3).
Prialt a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Le ziconotide pouvant provoquer une confusion, une somnolence et d’autres réactions indésirables neurologiques, les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser des machines s’ils présentent ces effets.
Synthèse du profil de tolérance
La sécurité d’emploi du ziconotide administré en perfusion intrarachidienne continue a été évaluée chez plus de 1 400 patients participant à des études cliniques évaluant la douleur aiguë et chronique. La durée du traitement est allée d’une heure de perfusion en bolus à une utilisation continue de plus de 6 ans. Le temps d’exposition médian a été de 43 jours et la posologie était comprise entre
0,03 et 9,12 µg/jour, avec une dose médiane finale de 7,2 µg/jour.
Dans les études cliniques, 88 % des patients ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques à long terme ont été les suivants : sensations vertigineuses (42 %), nausées (30 %), nystagmus (23 %), état confusionnel (25 %), troubles de la démarche (16 %), troubles mnésiques (13 %), flou visuel (14 %), céphalées (12 %), asthénie (13 %), vomissements (11 %) et somnolence (10%). La plupart de ces effets étaient d’intensité légère à modérée et ont disparu avec le temps.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Sauf indication contraire, le tableau ci-dessous présente les taux d’incidence des effets indésirables rapportés dans les études cliniques au cours desquelles le ziconotide a été administré par voie intrarachidienne (administration à court et long termes). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
| Classe de systèmes d’organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indéterminée |
| Infections et infestations | Septicémie, méningite | |||
| Affections dusystème immunitaire | Réaction anaphylactiquea | |||
| Troubles du métabolisme et de lanutrition | Perte d’appétit,anorexie | |||
| Affectionspsychiatriques | État confusionnel | Anxiété,hallucinations auditives, insomnie, | Délire, troubles psychotiques, idéessuicidaires, tentative |
| Classe de systèmes d’organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indéterminée |
| agitation, désorientation, hallucination, hallucinations visuelles, dépression, paranoïa, irritabilité, aggravation de la dépression, nervosité, labilité émotionnelle, modifications de l’état mental, aggravation de l’anxiété,aggravation de la confusion | de suicide, blocage de la pensée, rêves anormaux, agressivité | |||
| Affections dusystème nerveux | Sensations vertigineuses, nystagmus, troubles mnésiques, céphalées, somnolence | Dysarthrie, amnésie, dysgueusie, tremblements, troubles de l’équilibre, ataxie, aphasie, sensations de brûlures, sédation, paresthésie, hypoesthésie, troubles de l’attention, troubles de l’élocution, aréflexie, anomalies de la coordination, troubles posturaux, troubles cognitifs, hyperesthésie, hyporéflexie, agueusie, troubles de la conscience, dysesthésie, parosmie, troublemental | Incohérence, perte de conscience, coma, stupeur, convulsions, accident vasculaire cérébral, encéphalopathie | |
| Affections oculaires | Flou visuel | Diplopie, troubles de la vision, photophobie | ||
| Affections del’oreille et du labyrinthe | Vertige,acouphènes | |||
| Affections cardiaques | Fibrillation auriculaire |
| Classe de systèmes d’organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indéterminée |
| Affections vasculaires | Hypotension orthostatique, hypotension | |||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Dyspnée | Détresse respiratoire | ||
| Affections gastro-intestinales | Nausées,vomissements | Diarrhée, sécheresse buccale, constipation, aggravation des nausées, douleursabdominales hautes | Dyspepsie | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Prurit,hypersudation | Éruption cutanée | ||
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Douleurs dans les membres, myalgies, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire,arthralgies, œdèmes périphériques | Rhabdomyolyse, myosite, dorsalgies, clonies, cervicalgies | ||
| Affections du rein et des voies urinaires | Rétention urinaire, retard mictionnel, dysurie, incontinence urinaire | Insuffisance rénaleaigue | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Anomalies de la démarche, asthénie | Fatigue, pyrexie, léthargie, œdèmes périphériques, frissons, chutes, douleurs thoraciques, sensation de froid, sensation d’énervement, exacerbation de la douleur | Difficulté à marcher | |
| Investigations | Augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase, diminution du poids | Électrocardiogramme anormal, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase, augmentation du taux de créatine phosphokinase MMsanguine, |
| Classe de systèmes d’organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indéterminée |
| augmentation de la température corporelle |
a. Notifications spontanées.
Description d’effets indésirables particuliers
Méningite
L’administration de médicaments par voie intrathécale présente un risque d’infections graves, telles qu’une méningite, susceptible d’engager le pronostic vital. Les patients et les médecins doivent être vigilants en ce qui concerne l’apparition des signes et symptômes typiques de la méningite (voir rubrique 4.4).
Élévations de la créatine phosphokinase
Les élévations de la créatine phosphokinase ont été généralement asymptomatiques. La surveillance du taux de CPK est recommandée. L’arrêt du ziconotide doit être envisagé en cas d’élévation progressive ou significative de la créatine phosphokinase accompagnée de signes cliniques de myopathie ou de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables sur le SNC
Les effets indésirables cognitifs et neuropsychiatriques sont fréquents chez les patients traités par le ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent généralement après plusieurs semaines de traitement. Des épisodes de troubles psychiatriques aigus tels qu’hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité, agressivité, délire, psychose et réactions maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le ziconotide. Il convient de diminuer la dose de ziconotide ou d’arrêter le traitement en cas d’apparition de signes ou symptômes de trouble cognitif ou d’effets indésirables neuropsychiatriques, mais d’autres causes contributives doivent également être envisagées. Les effets cognitifs du ziconotide sont généralement réversibles en 1 à 4 semaines après l’arrêt du médicament, mais ils peuvent persister dans certains cas.
Les données disponibles ne permettent pas d’exclure la possibilité d’une augmentation du risque de suicide lors de l’utilisation du ziconotide. Prialt est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de tentative de suicide ou d’idées suicidaires avec le ziconotide (rubrique 4.3). Il est recommandé de réaliser une évaluation neuropsychiatrique des patients avant et après l’initiation du ziconotide par voie intrathécale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Dans les études de perfusion intraveineuse, des volontaires sains de sexe masculin ont reçu le ziconotide à des doses atteignant 70 000 µg/jour ou 3 200 fois la dose journalière maximale recommandée par voie intrarachidienne. Une hypotension orthostatique a été observée chez presque tous les sujets ayant reçu de fortes doses intraveineuses de ziconotide.
La posologie maximale recommandée par voie intrarachidienne est de 21,6 µg/jour. Dans les études cliniques, la dose maximale prévue de ziconotide administré par voie intrarachidienne était de
912 µg/jour après une augmentation posologique sur 7 jours.
Symptômes
Dans une étude clinique, un homme atteint d’un cancer a reçu accidentellement une surdose de 744 µg de ziconotide par voie intrarachidienne, pendant une période de 24 heures (31 µg/heure) et a repris le traitement à la dose prévue après avoir présenté une diminution du score d’intensité de la douleur sur l’échelle visuelle analogue (EVA), de 82 à 2,5 mm. Chez certains patients ayant reçu des doses intrarachidiennes supérieures à la dose maximale recommandée, des effets pharmacologiques exagérés ont été observés comme ataxie, nystagmus, sensations vertigineuses, stupeur, troubles de la conscience, spasmes musculaires, état confusionnel, sédation, hypotension, aphasie, troubles de l’élocution, nausées et vomissements. Il n’y avait aucun signe indiquant la présence d’une dépression respiratoire. La plupart des patients sous observation ont récupéré dans les 24 heures suivant l’arrêt du médicament.
Conduite à tenir
Des mesures générales de soutien médical doivent être instaurées chez les patients ayant reçu un surdosage jusqu’à la disparition des effets pharmacologiques surajoutés du médicament.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - PRIALT 100 microgrammes/ml
Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, autres analgésiques et antipyrétiques. Code ATC :
N02BG08
Mécanisme d’action
Le ziconotide est un analogue synthétique d’un ω-conopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d’un escargot marin, le Conus magus. Il s’agit d’un antagoniste des canaux calciques de type N (ACCN). Les CCN régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien. En se liant à ces canaux calciques, le ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives primaires des couches superficielles de la corne postérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la libération des neurotransmetteurs à ce niveau (y compris la substance P) et donc la signalisation rachidienne de la douleur.
Effets pharmacodynamiques
Malgré l’existence de relations statistiquement significatives et d’une corrélation raisonnable entre les concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (SSC, Cmax) et la réponse clinique, après 1 heure d’administration intrarachidienne, aucune relation dose-concentration-réponse bien définie n’a pu être établie jusqu’à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent une analgésie quasi-maximale dans les heures suivant l’administration d’une dose appropriée.
Toutefois, l’effet maximal peut être différé chez certains patients. Compte tenu de l’apparition d’une analgésie et d’effets indésirables à des doses similaires, l’intervalle minimal recommandé entre les augmentations de dose est de 24 heures ; l’intervalle recommandé, pour des raisons de sécurité, est de 48 heures ou plus. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation de dose (avec possibilité éventuelle d’arrêter la perfusion) pour contrôler les effets indésirables.
Les effets indésirables neurologiques, notamment les sensations vertigineuses, les nausées et les troubles de la démarche semblent corrélées avec les concentrations céphalo-rachidiennes mais aucune relation définitive n’a été établie.
Après perfusion intrarachidienne, les concentrations plasmatiques du médicament sont basses, en raison des faibles posologies recommandées et de la clairance plasmatique relativement rapide (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les effets pharmacologiques liés à l’exposition systémique au médicament devraient être minimes.
La dose médiane pour obtenir une réponse est d’environ 6,0 µg/jour, cette dose étant ≤ 9,6 μg/jour pour environ 75 % des patients répondant au traitement dans les études cliniques contrôlées par
placébo. Cependant, pour limiter la survenue d’effets indésirables graves, les rapports issus de la pratique clinique indiquent que les patients répondeurs peuvent nécessiter une dose quotidienne plus faible d’environ 3,0 à 4,5 µg/j ou moins.
Pour limiter la survenue d’effets indésirables graves, il est recommandé d’utiliser une dose initiale faible et un intervalle de titration lent, en tenant toujours compte de la fenêtre thérapeutique étroite. Une dose maximale de 21,6 µg/jour est recommandée.
Cependant, dans les études cliniques, on a observé que les patients qui tolèrent des doses de
21,6 µg/jour après une augmentation progressive des doses pendant une période de 3 à 4 semaines,
tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant atteindre 48,0 µg/jour.
Aucune donnée clinique ne montre l’apparition d’une accoutumance pharmacologique au ziconotide. Toutefois, compte tenu des données limitées disponibles, l’apparition d’une accoutumance ne peut être exclue. La perméabilité du cathéter intrarachidien doit être examinée en cas de nécessité d’une augmentation continue des doses de ziconotide n’apportant pas d’effet bénéfique ou s’accompagnant d’une majoration des effets indésirables.
Dans un petit nombre d’études publiées, d’autres schémas posologiques ont été explorés, notamment l’instauration du ziconotide à des doses plus faibles et l’administration en bolus.
Les études avec administration en bolus laissent présager un intérêt éventuel de ce type d’administration pour identifier les patients susceptibles de bénéficier d’un traitement par ziconotide au long cours ; les effets indésirables de l’administration en bolus pourraient toutefois être plus fréquents qu’avec une perfusion continue.
D’après ces études, d’autres modes d’administration du ziconotide pourraient être utilisés ; cependant, en raison du petit nombre de patients, les résultats sont peu concluants et, il n’existe pas à l’heure actuelle de données suffisantes pour établir des recommandations formelles concernant ces autres schémas posologiques.
Efficacité et sécurité cliniques
Trois études cliniques du ziconotide intrarachidien contrôlées contre placebo ont été réalisées.
Deux études à court terme, 95-001 (douleur d’origine cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse), impliquant 366 patients, ont démontré l’efficacité de l’administration intrarachidienne de ziconotide dans les douleurs chroniques intenses mesurée par le pourcentage de changement de l’intensité de la douleur mesurée par l’EVA (critère principal de jugement). Ces études étaient de courte durée, 5 et
6 jours respectivement, et portaient sur une augmentation plus rapide de la posologie et sur des doses plus fortes que celles qui sont recommandées à la rubrique 4.2.
Résultats d’efficacité de l’étude 95-001 (douleur maligne et douleur non maligne, Staats et coll. 2004)
| Traitement initial | |||
| Paramètre | Ziconotide (n = 71) | Placebo (n = 40) | Valeur p |
| Score EVA moyen à l’inclusion, en mm (ET) | 74,1 (± 13,82) | 77,9 (± 13,60) | |
| Score EVA moyen à la fin dutitrage de doses initial, enmm (ET) | 35,7 (± 33,27) | 61,0 (± 22,91) | _ |
| % d’amélioration du score EVA à la fin du titrage initial de doses, en mm (ET) | 51,4 (± 43,63) | 18,1 (± 28,28) | < 0,001 |
| Répondeursa n (%) | 34 (47,9 %) | 7 (17,5 %) | 0,001 |
| Dose initiale de ziconotide | 9,6 µg/j (0,4 µg/h) | ||
| Fréquence de titration | toutes les 12 h | ||
| Dose initiale modifiéeb | 2,4 µg/j (0,1 µg/h) oumoins | ||
| Fréquence de titration modifiéeb | toutes les 24 heuresjusqu’à la dose maximale ou l’analgésie | ||
| Dose en fin de titrage dedoses (μg/h)Moyenne Médiane Gamme | 0,910,600,074 - 9,36 | ||
a Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution ≥ 30 % du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n’ayant pas dû changer de type de médicament opiacé par rapport au traitement avant la perfusion.
b Pour une meilleure tolérance, des modifications du protocole ont été nécessaires après l’apparition d’un nombre élevé d’effets indésirables neurologiques accompagnés d’un taux élevé d’interruption du traitement. Les effets indésirables étaient réversibles et leur incidence diminuait avec la diminution de la dose initiale et la réduction de la fréquence de titration.
Durée de l’étude : cinq jours
ET – Écart-type.
Résultats d’efficacité de l’étude 96-002 (douleur non maligne, Wallace et coll. 2006)
| Traitement initial | |||
| Paramètre | Ziconotide (n = 169)b | Placebo (n = 86) | Valeur p |
| Score EVA moyen à l’inclusion, en mm (ET) | 80,1 (± 15,10) | 76,9 (± 14,58) | |
| Score EVA moyen à la fin dutitrage de doses initial, enmm (ET) | 54,4 (± 29,30) | 71,9 (± 30,93) | _ |
| % d’amélioration du score EVA à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET) | 31,2 (± 38,69) | 6,0 (± 42,84) | < 0,001 |
| Répondeursa n (%) | 57 (33,7 %) | 11 (12,8 %) | < 0,001 |
| Dose initiale de ziconotide | 9,6 µg/j (0,4 µg/h) | ||
| Fréquence de titration | toutes les 24 h jusqu’àl’analgésie, la dose max ou l’apparition d’EI | ||
| Heures de titration (h) et dose (µg/h) | 0-24 0,424-48 0,948-72 1,872-96 3,496-120 5,3120-144 7,0 | ||
| Dose initiale révisée | 2,4 µg/j (0,1 µg/h) | ||
| Fréquence de titration révisée | Toutes les 24 h jusqu’à la dose max ou l’analgésie | ||
| Heures de titration réviséesc(h) et dose (µg/h) | 0-24 0,124-48 0,248-72 0,372-96 0,696-120 1,2120-144 2,4 | ||
| Dose en fin de titrage dedoses (μg/h)Moyenne MédianeGamme | 1,020,500,019 - 9,60 | ||
a Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution ≥ 30 % du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n’ayant pas dû changer de type de médicament opiacé par rapport au traitement avant la perfusion.
b 164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l’adaptation posologique.
c Pour une meilleure tolérance, des modifications du protocole ont été nécessaires en raison de l’apparition d’effets indésirables à des doses élevées.
Durée de l’étude : six jours, plus 5 jours supplémentaires en ambulatoire chez les patients ayant répondu au ziconotide.
ET – Écart-type.
EVA = Intensité de la douleur sur une échelle visuelle analogique.
L’étiologie de la douleur dans les études 95-001 (douleur cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse) variait, incluant des douleurs osseuses (n = 380), due principalement à des métastases osseuses (n = 34), une myélopathie (n = 38), dont la moitié présentait un traumatisme médullaire avec paralysie (n = 19), neuropathie (n = 79), radiculopathie (n = 24), douleur médullaire (n = 91) due principalement à l’échec d’une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 82) et autres étiologies
(n = 82). Certains patients présentaient plusieurs causes de douleur. L’efficacité de l’administration intrarachidienne de ziconotide était retrouvée dans tous les groupes.
L’étude 301 (n = 220) était plus longue (21 jours), portait sur une augmentation des doses moins rapide avec administration de doses plus faibles de ziconotide par voie intrarachidienne et concernait la population de patients la plus réfractaire recrutée dans les trois études. Aucun des patients de l’étude 301 n’avait répondu au traitement intrarachidien par différents analgésiques et leurs médecins estimaient que 97 % des patients étaient rebelles aux traitements actuellement disponibles. La majorité présentait une douleur médullaire (n = 134), due principalement à l’échec d’une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 110) ; un plus petit pourcentage était atteint de neuropathie (n = 36). Cinq patients seulement présentaient une douleur cancéreuse. Le critère de jugement principal était le pourcentage de changement sur l’EVA. L’efficacité de l’administration intrarachidienne de ziconotide dans l’étude 301 était plus faible que dans les deux études précédentes à court terme. La fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient également plus faibles, principalement en raison de la dose initiale plus faible de 2,4 µg/j (0,1 µg/h). La titration a été autorisée après un minimum de 24 heures et les augmentations de dose ont été limitées à 1,2-2,4 µg/jour.
Résultats d’efficacité de l’étude 301 (douleur réfractaire ; Rauck et coll. 2006)
| Traitement initial | |||
| Paramètre | Ziconotide (n = 112) | Placebo (n = 108) | Valeur p |
| Score EVA moyen à l’inclusion, en mm (ET) | 80,7 (± 14,98) | 80,7 (± 14,91) | - |
| Score EVA moyen à la fin dutitrage de doses initial, en mm(ET) | 67,9 (± 22,89) | 74,1 (± 21,28) | _ |
| % d’amélioration du score EVA à la fin du titrage de doses initial (ET) | 14,7 (± 27,71) | 7,2 (± 24,98) | 0,0360 |
| Répondeursa n (%) | 18 (16,1 %) | 13 (12,0 %) | 0,390 |
| Dose initiale de ziconotide | 2,4 µg/j (0,1 µg/h) | ||
| Fréquence de titration | minimum de 24 h | ||
| Dose de titration | limitée à 1,2-2,4 µg/j(0,05-0,10 µg/h) | ||
| Dose en fin de titrage de doses(μg/h)Moyenne Médiane Gamme | 0,290,250,0 - 0,80 | ||
aLes répondeurs ont été définis comme les patients présentant une diminution ≥ 30 % du score VASPI
par rapport aux valeurs initiales. Durée de l’étude : 21 jours
ET = Écart-type
Expérience post-commercialisation
Depuis l’autorisation de mise sur le marché, des données du monde réel ont été publiées pour le traitement de la douleur à long terme avec le ziconotide en monothérapie chez moins de 100 patients. Chez les patients ayant répondu dans l’étude initiale (environ 50 % des patients), l’utilisation sûre et efficace du ziconotide avec une faible dose initiale, une faible dose de titration et des intervalles de titration moins fréquents a permis de soulager la douleur avec un profil de sécurité amélioré, par rapport à une dose initiale élevée et une titration rapide.
Études d’association avec la morphine par voie intrarachidienne
Les études cliniques 201 et 202 indiquent que l’administration concomitante de ziconotide et de morphine par voie intrarachidienne peut efficacement réduire la douleur et diminuer l’utilisation
d’opiacés par voie systémique pendant une période prolongée chez des patients chez qui l’administration par voie intrarachidienne de la dose maximale tolérée de ziconotide (médiane
8,7 μg/jour, moyenne 25,7 μg/jour – étude 201) ou de morphine seule (étude 202) ne parvenait pas à contrôler la douleur de manière adéquate. L’apparition d’effets indésirables psychotiques tels qu’hallucinations et réactions paranoïdes ou l’arrêt du traitement suite à une augmentation des effets indésirables peuvent survenir lors de l’ajout de ziconotide à des doses stables de morphine par voie intrarachidienne, comme c’est le cas lors de l’instauration d’un traitement par ziconotide par voie intrarachidienne en monothérapie (voir rubrique 4.5).
La pharmacocinétique du ziconotide dans le LCR a été étudiée après administration de doses de ziconotide comprises entre 1 et 10 µg par perfusion intrarachidienne d’une heure chez des patients présentant des douleurs chroniques. Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques ont également été étudiés après administration intraveineuse (0,3 – 10 μg/kg/24 h). Les données pharmacocinétiques obtenues après administration intrarachidienne et intraveineuse sont résumées ci-dessous.
| Voie d’administration | Matrice liquide | Nb de patients | CL (mL/min) | Vd (mL) | t½ (h) |
| Intrarachidienne | LCR | 23 | 0,38 ± 0,56(0,26) | 155 ± 263(99) | 4,6 ± 0,9(4,5) |
| Intraveineuse | Plasma | 21 | 270 ± 44(260) | 30.460 ± 6.366(29.320) | 1,3 ± 0,3(1,3) |
Paramètres pharmacocinétiques du ziconotide dans le plasma et le LCR [moyenne ± ET (médiane)]
CL = clairance ; Vd = volume de distribution ; t½ = demi-vie Absorption
Après administration intrarachidienne pendant une heure (1 – 10 µg), les concentrations cumulées (SSC ; extrêmes : 83,6 – 608 ng/h/mL) et les concentrations maximales (Cmax ; extrêmes :
16,4 – 132 ng/mL) étaient variables et dose-dépendantes mais ne semblaient qu'approximativement proportionnelles à la dose. Les concentrations plasmatiques après perfusion intrarachidienne continue (> 48 h ; < 21,6 μg/jour) semblent relativement faibles et généralement indétectables, c’est-à-dire qu’environ 80 % des échantillons plasmatiques recueillis chez les patients présentant des douleurs contenaient des quantités de médicament inférieures à la limite de quantification (< 0,04 ng/mL).
Aucune accumulation plasmatique du ziconotide après administration intrarachidienne à long terme
(jusqu’à 9 mois) n’a été observée.
Distribution
Le volume de distribution médian du ziconotide dans le LCR (Vd : 99 mL) est compris entre le volume de LCR au niveau de la moelle épinière (environ 75 mL) et le volume de LCR total (environ 130 mL). Le ziconotide semble se distribuer surtout dans le LCR jusqu’à son passage dans la circulation systémique. Lorsqu’il atteint la circulation systémique, le ziconotide semble se distribuer de façon plus large, d’après le volume de distribution plasmatique, qui est d’environ 30 l, et il ne se lie qu’à 53 % (de façon non spécifique) aux protéines plasmatiques humaines.
Biotransformation
Le ziconotide est un peptide constitué de 25 acides aminés naturels en configuration L et il ne semble pas être métabolisé de façon quantifiable dans le LCR. Après passage dans la circulation systémique, on s’attend à ce que le ziconotide soit principalement soumis à une lyse par diverses peptidases/protéases ubiquitaires présentes dans la plupart des organes (par exemple les reins, le foie, les poumons, les muscles, etc.) et soit donc dégradé en fragments peptidiques et acides aminés libres. Les acides aminés libres générés sont probablement captés par des systèmes de transport cellulaires et soumis ultérieurement au métabolisme intermédiaire habituel ou utilisés comme substrats pour des processus de biosynthèse constitutive. Comme ces peptidases sont très largement distribuées, la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas interférer sur la clairance systémique du ziconotide. L’activité biologique des divers produits de dégradation protéolytiques attendus n’a pas
été évaluée. Il est peu probable que les produits de dégradation du ziconotide aient une activité biologique significative, puisqu’il a été montré que les peptides constitués de structure individuelle en boucle ont une affinité de liaison pour les canaux calciques voltage-dépendants de type N beaucoup plus faible que celle du produit parent (ziconotide).
Élimination
La CL moyenne du ziconotide (0,38 mL/min) est proche du débit de renouvellement du LCR chez l’homme adulte (0,3 - 0,4 mL/min). Par conséquent, le ziconotide semble surtout éliminé du LCR (t½ moyen = 4,6 h) par le flux de LCR sortant du SNC à travers les villosités arachnoïdiennes, avec transfert ultérieur dans la circulation systémique. Les concentrations plasmatiques de ziconotide observées après administration intrarachidienne peuvent être très faibles, en raison des faibles débits de perfusion intrarachidienne recommandés et de la clairance plasmatique relativement rapide. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne (t½) est de 1,3 h. Le ziconotide est un peptide dont le poids moléculaire est relativement faible (PM = 2 639). Il subit une filtration par le glomérule rénal
mais seules des quantités minimes de ziconotide (< 1 %) sont récupérées dans l’urine après perfusion intraveineuse chez l’homme car presque toute la substance active filtrée est rapidement réabsorbée par endocytose et finalement renvoyée dans la circulation systémique.
Insuffisance rénale et hépatique
Il n’a pas été réalisé d’études formelles pour évaluer l’effet d’une insuffisance rénale ou hépatique ; cependant, les peptidases étant présentes dans différents organes, la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas avoir d’effet significatif sur les concentrations systémiques de ziconotide.
Autres populations particulières
Bien que les données disponibles soient en nombre limité, aucun effet en fonction de la race, de la taille, du poids, du sexe ou de l’âge n’a été mis en évidence sur les concentrations céphalo-rachidiennes de ziconotide après administration intrarachidienne.
Données pharmaceutiques - PRIALT 100 microgrammes/ml
Méthionine
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
Acide chlorhydrique (ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
5 ans
Durée de conservation après ouverture du flacon (produit dilué)
La stabilité physico-chimique du produit après première ouverture a été démontrée pendant 60 jours à 37 °C.
Du point de vue microbiologique, si le produit est dilué, il doit être transféré immédiatement dans la pompe de perfusion. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation après ouverture du flacon sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution, voir la rubrique 6.3.
Flacons en verre de type I avec bouchon en caoutchouc butylique recouvert de polymère fluoré. Chaque flacon contient 1, 2 ou 5 mL de solution pour perfusion.
Un flacon par emballage extérieur.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées
et manipulation
Si une dilution est nécessaire, elle doit être effectuée de façon aseptique avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables sans conservateurs, avant utilisation. La concentration de la solution utilisée dans la pompe à perfusion ne doit pas être inférieure à 5 µg/mL de ziconotide dans une pompe externe et à 25 μg/mL dans une pompe interne.
Des conditions aseptiques strictes doivent être respectées pendant la préparation et la manipulation de la solution pour perfusion et le remplissage de la pompe. Le patient et le personnel soignant doivent être familiarisés avec la manipulation du système de pompe externe ou interne et être conscients de la nécessité absolue d’éviter toute infection.
Les instructions spécifiques relatives à l’utilisation des pompes doivent être demandées auprès du fabricant.
Aux concentrations indiquées ci-dessus, Prialt est compatible chimiquement et physiquement avec la pompe implantable Synchromed et la pompe externe micro-CADD. Le produit est chimiquement et physiquement stable pendant 14 jours à 37 °C dans la pompe Synchromed lorsque la pompe n’a pas déjà été exposée au produit. Le produit doit donc être remplacé au bout de 14 jours après remplissage initial de la pompe.
Prialt s’est avéré stable pendant 60 jours à 37 °C dans une pompe Synchromed déjà exposée au médicament. Dans la pompe CADD-Micro, le produit reste stable pendant 21 jours à température ambiante.
Les données techniques ne sont fournies qu’à titre d’information et ne doivent pas restreindre le choix des professionnels de santé. Prialt doit être administré à l’aide de pompes équivalentes aux pompes Synchromed et CADD-Micro et comportant un marquage CE.
Les pompes utilisées auparavant pour administrer d’autres produits doivent être lavées trois fois avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables (sans conservateur) avant d’être remplies avec Prialt. L’introduction d’air dans le réservoir de la pompe ou dans la cartouche doit être la plus faible possible car l’oxygène dégrade le ziconotide.
Avant l’instauration du traitement, la pompe interne doit être rincée trois fois avec 2 mL de Prialt à 25 µg/mL. La concentration de Prialt dans une pompe n’ayant jamais été précédemment exposée au produit peut être plus faible, en raison de l’adsorption sur les surfaces du dispositif et/ou de l’effet de dilution de l’espace résiduel du dispositif. Par conséquent, après une première utilisation de Prialt, le réservoir doit être vidé et rempli à nouveau au bout de 14 jours. Par la suite, la pompe peut être remplie et vidée tous les 60 jours.
Avant son administration, la solution de Prialt doit faire l’objet d’une inspection visuelle pour vérifier l’absence de particules ou de coloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est colorée ou trouble ou en cas de présence de particules.
À usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.