Classe pharmacothérapeutique: Médicaments ophtalmologiques, médicaments contre la néovascularisation, Code ATC: S01LA06

Mécanisme d’action

Le brolucizumab est un fragment d’anticorps monoclonal humanisé à simple chaine Fv (scFv) avec un

poids moléculaire d’environ 26 kDa.

Une surexpression de la voie du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire humain de type A (VEGF-A) est associée à une angiogenèse oculaire et à un œdème rétinien pathologiques. Le brolucizumab se lie avec une haute affinité aux isoformes du VEGF-A (p.ex. VEGF110, VEGF121 et VEGF165), empêchant dès lors la liaison du VEGF-A à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. En inhibant la liaison du VEGF-A à ses récepteurs, le brolucizumab supprime la prolifération des cellules endothéliales et, par conséquent, réduit la néovascularisation ainsi que la perméabilité vasculaire.

Effets pharmacodynamiques

DMLA néovasculaire

Dans les études HAWK et HARRIER, les critères anatomiques liés aux fuites de sang et de liquide caractérisant la néovascularisation choroïdienne (NVC) font partie de l’évaluation de l’activité de la maladie guidant les décisions de traitement. La réduction de l’épaisseur centrale de la rétine (ECR) et

la diminution de la présence de fluide intra-rétinien/sous-rétinien (FIR/FSR) ou de fluide sous l’épithélium pigmentaire rétinien (sous-EP) ont été observés chez les patients traités par Beovu dès 4 semaines après l’initiation du traitement et jusqu’à la semaine 48 et la semaine 96.

A la semaine 16, la réduction de l’ECR était statistiquement significative avec Beovu par rapport à aflibercept dans les deux études (HAWK : -161 vs. -134 microns; HARRIER : -174 vs. -134 microns). Cette diminution de l’ECR par rapport aux valeurs à l’inclusion était également statistiquement significative à la semaine 48 (HAWK : -173 vs. -144 microns; HARRIER : -194 vs. -144 microns), et maintenue jusqu’à la fin de chaque étude à la semaine 96 (HAWK : -175 vs. -149 microns;

HARRIER : -198 vs. -155 microns).

A la semaine 16, la différence entre les pourcentages de patients présentant du fluide FIR et/ou FSR était statistiquement significative avec Beovu par rapport à aflibercept dans les deux études (HAWK : 34% vs. 52% ; HARRIER : 29% vs. 45%). Cette différence était également statistiquement significative à la semaine 48 (HAWK : 31% vs. 45% ; HARRIER : 26% vs. 44%), et maintenue jusqu’à la fin de chaque étude à la semaine 96 (HAWK : 24% vs. 37% ; HARRIER : 24% vs. 39%).

A la semaine 16, la différence entre les pourcentages de patients présentant du fluide sous-EP était statistiquement significative avec Beovu par rapport à aflibercept dans les deux études (HAWK : 19% vs. 27% ; HARRIER : 16% vs. 24%). Cette différence était également statistiquement significative à la semaine 48 (HAWK : 14% vs. 22% ; HARRIER : 13% vs. 22%), et maintenue jusqu’à la fin de chaque étude à la semaine 96 (HAWK : 11% vs. 15% ; HARRIER : 17% vs. 22%).

Dans ces études, pour les patients traités par Beovu, des réductions de la taille des lésions liées à une NVC ont été observées dès 12 semaines, puis aux semaines 48 et 96 après l’initiation du traitement.

OMD

Dans les études KESTREL et KITE, les critères anatomiques faisaient partie de l’évaluation de l’activité de la maladie guidant les décisions de traitement. La réduction de l’ECR et la diminution de la présence de fluides FIR/FSR ont été observées chez les patients traités par Beovu dès 4 semaines après l’initiation du traitement et jusqu’à la semaine 52. Ces réductions ont été maintenues jusqu’à la semaine 100.

Efficacité et sécurité cliniques

DMLA néovasculaire

L’efficacité et la sécurité de Beovu ont été évaluées dans deux études randomisées de Phase III, multicentriques, en double insu, contrôlées (HAWK et HARRIER), chez des patients atteints de DMLA néovasculaire (humide). Un total de 1 817 patients ont été traités dans ces études d’une durée de 2 ans (1 088 traités par Beovu et 729 traités par le comparateur aflibercept). Les patients étaient âgés de 50 à 97 ans, avec un âge moyen de 76 ans.

Dans les deux études, après les trois premières doses mensuelles (semaines 0, 4 et 8), les patients sous brolucizumab ont été traités toutes les 12 semaines, avec la possibilité d’ajuster l’intervalle de traitement toutes les 8 semaines selon l’activité de la maladie. L’activité de la maladie était évaluée par le médecin durant le premier intervalle de traitement de 12 semaines (aux semaines 16 et 20), puis à chaque visite de traitement, programmée toutes les 12 semaines. Les patients ayant présenté une activité de la maladie (par exemple une baisse d’acuité visuelle, une augmentation de l’ECR et/ou la présence de FIR/FSR ou de fluide sous-EP) à l’une de ces visites ont été ajustés à un intervalle de traitement de 8 semaines. Le comparateur aflibercept a été administré toutes les 8 semaines après les 3 premières doses mensuelles.

Résultats

Le critère principal d’efficacité des études était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à 48 semaines par rapport à l’inclusion, mesurée par le score ETDRS (early treatment diabetic retinopathy study), avec pour objectif principal de démontrer la non-infériorité de Beovu par rapport à aflibercept. Dans les deux études, Beovu (administré toutes les 12 semaines ou toutes les

8 semaines) a démontré une non-infériorité en termes d’efficacité par rapport à l’aflibercept 2 mg (administré toutes les 8 semaines). Les gains d’acuité visuelle observés la première année se sont maintenus durant la deuxième année.

Les résultats détaillés des deux études sont décrits dans le Tableau 2 et dans la Figure 1 ci-dessous.

10

Variation de l'acuité visuelle par rapport à l'inclusion

(lettres)

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Semaines

Beovu 6 mg (n=360) aflibercept 2 mg (n=360)

10

9

8

Variation de l'acuité visuelle par rapport à l'inclusion

(lettres)

7

6

5

4

3

2

1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96

Semaines

Beovu 6 mg (n=370) aflibercept 2 mg (n=369)

Dans les études HAWK et HARRIER, les gains d’acuité visuelle à la semaine 48 ont été atteints avec respectivement 56% et 51% des patients du bras Beovu traités toutes les 12 semaines. De même, les gains d’acuité visuelle à la semaine 96 ont été atteints avec respectivement 45% et 39% des patients du bras Beovu 6 mg traités toutes les 12 semaines. Parmi les patients pouvant être maintenus dans un régime d’administration toutes les 12 semaines à l’issue du premier cycle de traitement, respectivement 85% et 82% ont été maintenus dans un régime d’administration toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 48. Parmi ces patients traités toutes les 12 semaines à la semaine 48, respectivement 82% et 75% d’entre eux ont été maintenus dans un régime d’administration toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 96.

Les effets du traitement dans les sous-groupes évalués (tels que l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’acuité visuelle initiale, l’épaisseur centrale de la rétine initiale, le type de lésion, la taille initiale de la lésion, la présence initiale des différents fluides) dans chaque étude étaient généralement cohérents avec les résultats obtenus sur l’ensemble des patients de l’étude.

L’activité de la maladie était évaluée selon la variation de l’acuité visuelle et/ou les critères anatomiques, incluant l’ECR et/ou la présence de fluide FIR/FSR ou de fluide sous-EP. L’activité de la maladie était évaluée tout au long des études. Aux semaines 48 et 96, les critères anatomiques évalués dans l’activité de la maladie étaient améliorés avec Beovu par rapport à aflibercept (voir

« Effets pharmacodynamiques »).

La différence entre les pourcentages de patients présentant une activité de la maladie à la semaine 16 était statistiquement significative avec Beovu par rapport à aflibercept (24% vs. 35% dans l’étude HAWK, p=0,0013 ; 23% vs. 32% dans l’étude HARRIER).

Dans les deux études, des améliorations cliniquement significatives par rapport aux valeurs à l’inclusion ont été observées avec Beovu sur le critère d’évaluation secondaire d’efficacité mesuré par le questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25). L’amplitude de ces améliorations était similaire à celle observée dans les études publiées, correspondant à un gain de

15 lettres de la MAVC. Les bénéfices rapportés par les patients se sont maintenus la deuxième année.

Aucune différence cliniquement significative n’a été trouvée à la semaine 48 entre Beovu et aflibercept sur les changements du score total du VFQ 25 du NEI par rapport aux valeurs à l’inclusion, ni sur les sous-groupes (vision générale, douleur oculaire, activités sollicitant la vision de près et la vision de loin, altération de la vie sociale, santé mentale, limitations dans leur quotidien, dépendance, conduite automobile, vision des couleurs et vision périphérique).

Les résultats observés dans les bras Beovu des études HAWK et HARRIER, dans lesquelles Beovu a été administré toutes les 4 semaines (mensuellement) pour les 3 premières doses (d’initiation) suivies par une dose d’entretien toutes les 12 ou 8 semaines, proviennent de l’étude de la simulation d’un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population dans laquelle Beovu a été administré toutes les 6 semaines pour les 2 ou 3 premières doses (d’initiation) suivies par une dose d’entretien toutes les 12 ou 8 semaines.

Un schéma posologique « treat-and-extend » pour la phase d'entretien a été étudié dans l'étude TALON, qui était de 64 semaines, à deux bras, randomisée, double-aveugle, multicentrique, étude de Phase IIIb évaluant l'efficacité et la sécurité de Beovu en comparaison à aflibercept 2 mg chez les patients atteints de DMLA néovasculaire.

737 patients ont été randomisés selon un ratio1:1, afin de recevoir une injection de 6 mg de brolucizumab ou 2 mg d'aflibercept. Les patients des deux bras de traitement ont reçu une dose toutes les 4 semaines pour les 3 premières injections, puis une injection après 8 semaines. Par la suite, les intervalles de traitement étaient de : 8, 12, ou 16 semaines jusqu'à la semaine 60 ou 62.

Le changement moyen de la MAVC par rapport à la valeur de base à la semaine 64 était de +4,7 lettres ETDRS contre +4,9 lettres ETDRS pour Beovu et aflibercept 2 mg, respectivement.

Les résultats des intervalles de traitement à la semaine 64 sont présentés dans le Tableau 3.

255 patients ayant terminé l'étude TALON ont été inclus dans l’étude d'extension TALON de

56 semaines en ouvert, à un bras et ont été traités avec un schéma posologique « treat-and-extend » de brolucizumab sans phase d’induction et avec un intervalle de traitement maximal de 20 semaines.

À la semaine 56, plus de 50 % des 237 patients ayant reçu au moins 2 injections avaient un intervalle de traitement de 16 semaines (24,9 %) ou de 20 semaines (28,7 %) et ne présentaient aucune activité de la maladie, tandis que l'acuité visuelle s'est maintenue tout au long de l'étude.

OMD

L’efficacité et la sécurité de Beovu ont été évaluées dans deux études randomisées de Phase III, multicentriques, en double insu, contrôlées (KESTREL et KITE), chez des patients atteints de baisse visuelle due à l’œdème maculaire diabétique. Un total de 926 patients ont été traités dans ces études durant deux ans (558 traités par Beovu et 368 traités par aflibercept 2 mg). Les patients étaient âgés de 23 à 87 ans, avec un âge moyen de 63 ans.

Dans les deux études, après les cinq premières doses (semaines 0, 6, 12, 18 et 24), les patients sous brolucizumab ont été traités toutes les 12 semaines, avec la possibilité d’ajuster l’intervalle de traitement toutes les 8 semaines selon l’activité de la maladie. L’activité de la maladie était évaluée par le médecin durant le premier intervalle de traitement de 12 semaines (aux semaines 32 et 36), puis à chaque visite de traitement programmée. Les patients ayant présenté une activité de la maladie (par exemple une baisse d’acuité visuelle, une augmentation de l’ECR) à l’une de ces visites ont été ajustés à un intervalle de traitement de 8 semaines. Au cours de la deuxième année de l’étude KITE, l’intervalle de traitement chez les patients ne présentant pas d’activité de la maladie pouvait être étendu à 16 semaines. Le comparateur aflibercept a été administré toutes les 8 semaines après les

5 premières doses mensuelles.

Résultats

Le critère principal d’efficacité des études était la variation de la MAVC à 52 semaines par rapport à l’inclusion, mesurée par le score ETDRS, avec pour objectif principal de démontrer la non-infériorité de Beovu par rapport à aflibercept 2 mg. Dans les deux études, Beovu (administré toutes les

12 semaines ou toutes les 8 semaines) a démontré une non-infériorité en termes d’efficacité par

rapport à aflibercept 2 mg (administré toutes les 8 semaines).

Les résultats de KESTREL et KITE ont également démontré la non-infériorité de Beovu par rapport à aflibercept 2 mg sur le principal critère secondaire (variation moyenne de la MAVC par rapport à l’inclusion au cours de la période de la semaine 40 à la semaine 52).

Les gains d’acuité visuelle observés la première année ont été maintenus la deuxième année.

Les résultats détaillés des deux études sont décrits dans le Tableau 4 et dans la Figure 2 ci-dessous.

Variation de l'acuité visuelle par rapport à

l'inclusion (lettres)

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100

Temps (semaines)

Beovu 6mg (N=189) Aflibercept 2mg (N=187)

12

Variation de l'acuité visuelle par rapport à

l'inclusion (lettres)

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100

Temps (semaines)

Beovu 6mg (N=179) Aflibercept 2mg (N=181)

Dans les études KESTREL et KITE, les gains d’acuité visuelle ont été atteints avec respectivement 55% et 50% des patients traités par Beovu toutes les 12 semaines à la semaine 52, et avec respectivement 44% et 37% des patients traités par Beovu toutes les 12 semaines ou toutes les 12 à 16 semaines à la semaine 100. Lors du premier intervalle de 12 semaines, parmi les patients pouvant être maintenus dans un régime d’administration toutes les 12 semaines, approximativement 70% ont été maintenus au moins à cet intervalle de 12 semaines à la semaine 100 dans les deux études. Dans l’étude KITE, 25% des patients étaient traités par Beovu toutes les 16 semaines à la semaine 100.

Les effets du traitement dans les sous-groupes évalués (tels que l’âge, le sexe, l’HbA1c initiale, l’acuité visuelle initiale, l’épaisseur centrale de la rétine initiale, le type de lésion d’OMD, la durée de l’OMD depuis le diagnostic, la présence de fluide rétinien) dans chaque étude étaient généralement cohérents avec les résultats obtenus sur l’ensemble des populations.

Dans les études KESTREL et KITE, l’activité de la maladie était évaluée tout au long des études selon la variation de l’acuité visuelle et/ou les critères anatomiques, incluant l’ECR et/ou la présence de fluides FIR/FSR. La réduction de l’ECR par rapport aux valeurs à l’inclusion a été maintenue jusqu’à la semaine 100. A la semaine 100, la proportion de patients avec la présence de fluides FIR/FSR était inférieure chez les patients traités par Beovu (42% KESTREL et 41% KITE) par rapport aux patients traités par aflibercept 2 mg (54% KESTREL et 57% KITE).

Le score de sévérité de la rétinopathie diabétique (DRSS) a été évalué dans les études KESTREL et KITE. A l’inclusion, 98,1% des patients KESTREL et KITE avaient des scores DRSS quantifiables. Sur la base de l’analyse groupée, Beovu a montré une non-infériorité par rapport à aflibercept 2 mg sur la proportion de sujets présentant une amélioration d’au moins 2 stades du score DRSS à la

semaine 52 par rapport à l’inclusion, avec une marge de non-infériorité de 10%. Les proportions estimées étaient de 28,9% et 24,9% pour Beovu et aflibercept 2 mg respectivement, avec une différence entre les traitements de 4,0% (IC 95%: [-0,6 ; 8,6]). A la semaine 100, la proportion de patients présentant une amélioration ≥2 stades du score DRSS par rapport à l’inclusion était de 32,8% avec Beovu et 29,3% avec aflibercept 2 mg dans l’étude KESTREL et de 35,8% avec Beovu et 31,1% avec aflibercept 2 mg dans l’étude KITE.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Beovu dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la

DMLA néovasculaire et l’OMD (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage

pédiatrique).

Beovu est administré directement dans le vitré pour exercer son action locale dans l’œil. Absorption et distribution

Après une administration intravitréenne de 6 mg de brolucizumab par œil à des patients atteints de DMLA néovasculaire, la moyenne géométrique de la Cmax de brolucizumab libre dans le plasma était de 49,0 ng/ml (intervalle : 8,97 à 548 ng/ml) et était atteinte en 1 jour.

Biotransformation et élimination

Brolucizumab est un fragment d’anticorps monoclonal et aucune étude sur le métabolisme n’a été conduite. De par sa nature de fragment d'anticorps à simple chaîne, le brolucizumab libre devrait être éliminé tant en se liant au VEGF endogène libre, que par élimination rénale passive et par catabolisme protéolytique.

Après les injections intravitréennes, le brolucizumab était éliminé avec une demi-vie systémique apparente de 4,3 ± 1,9 jours. Les concentrations étaient généralement proches ou inférieures à la limite de détection (< 0,5 ng/ml) environ 4 semaines après l'administration chez la plupart des patients

(< 0,5 ng/ml). Brolucizumab ne s'est pas accumulé dans le sérum lors de l'administration intravitréenne toutes les 4 semaines.

Populations particulières

Personnes âgées

Dans une étude menée sur 22 patients âgés de 65 à 74 ans, 18 patients âgés de 75 à 84 ans et 3 patients âgés de plus de 85 ans, après injection intravitréenne, aucune différence significative de pharmacocinétique systémique n’a été observée.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique systémique du brolucizumab a été évaluée chez les patients atteints de DMLA néovasculaire présentant une fonction rénale normale (≥ 90 ml/min [n=21]), et présentant une insuffisance rénale légère (60 à < 90 ml/min [n=22]) ou modérée (30 à < 60 ml/min [n=7]). Bien que la clairance systémique moyenne chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était généralement numériquement inférieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, aucun impact significatif issu de l’insuffisance rénale légère à modérée n’a été observé sur l’exposition systémique générale de brolucizumab. Aucun patient présentant une insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min) n’a été étudié.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été conduite pour évaluer le brolucizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il n’est pas attendu qu’une insuffisance hépatique légère à sévère ait un impact sur l’exposition systémique générale au brolucizumab, car le métabolisme a lieu par protéolyse et ne dépend pas de la fonction hépatique.

Citrate de sodium Sucrose Polysorbate 80

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Seringue préremplie : 2 ans Flacon : 2 ans

Seringue préremplie

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans son emballage fermé dans la boîte d’origine à l'abri de la

lumière.

Avant l’utilisation, l’emballage scellé pourra être conservé à température ambiante (en dessous de

25°C) pendant une durée maximale de 24 heures. Flacon

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Avant l’utilisation, le flacon non ouvert pourra être conservé à température ambiante (en dessous de

25°C) pendant une durée maximale de 24 heures.

Seringue préremplie

0,165 ml de solution stérile dans une seringue préremplie (verre de type I) munie d’un bouchon-piston en caoutchouc bromobutyl et d’un capuchon de la seringue consistant en un capuchon blanc, rigide, scellé, inviolable avec une extrémité en caoutchouc bromobutyl grise incluant un adaptateur Luer Lock. La seringue préremplie comprend la tige du piston et la collerette et est conditionnée dans un emballage scellé.

Boîte de 1 seringue préremplie.

Flacon

0,23 ml de solution stérile dans un flacon en verre de 2 ml muni d’un bouchon en caoutchouc scellé

avec un capuchon en aluminium muni d’un disque amovible en plastique violet. Boîte de 1 flacon et 1 aiguille-filtre émoussée (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Seringue préremplie

La seringue préremplie contient une dose de produit supérieure à la dose recommandée de 6 mg. La totalité du volume extractible de la seringue préremplie (0,165 ml) ne doit pas être utilisée. Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection. L’injection du volume total de la seringue préremplie peut entraîner un surdosage. Pour éliminer les bulles d’air en même temps que l’excédent de médicament, pousser lentement le piston jusqu’à aligner le plateau situé en dessous de la partie bombée de la butée en caoutchouc avec le trait de dose noir de la seringue (équivalent à 0,05 ml, soit 6 mg de brolucizumab).

La solution doit être inspectée visuellement au moment de sa sortie du réfrigérateur et avant administration. Si des particules ou un trouble sont visibles, la seringue préremplie ne doit pas être utilisée et une procédure appropriée de remplacement doit être suivie.

La seringue préremplie est stérile et à usage unique seulement. Ne pas utiliser si l’emballage ou la seringue préremplie sont endommagés ou si la date de péremption est dépassée. Des instructions d’utilisation détaillées sont fournies dans la notice d’utilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Flacon

Le flacon contient une dose de produit supérieure à la dose recommandée de 6 mg. La totalité du volume extractible du flacon (0,23 ml) ne doit pas être utilisée. Le volume excédentaire doit être éliminé avant l’injection. L’injection du volume total du flacon peut entraîner un surdosage. La dose à injecter doit être ajustée au repère 0,05 ml, soit 6 mg de brolucizumab.

La solution doit être inspectée visuellement au moment de sa sortie du réfrigérateur et avant administration. Si des particules ou un trouble sont visibles, le flacon ne doit pas être utilisé, et une procédure appropriée de remplacement doit être suivie.

Le contenu du flacon et l’aiguille-filtre sont stériles et à usage unique seulement. Ne pas utiliser si l’emballage, le flacon et/ou l’aiguille-filtre sont endommagés ou si la date de péremption est dépassée. Des instructions d’utilisation détaillées sont fournies dans la notice d’utilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.