SKYCLARYS 50 mg, gélule

Skyclarys est indiqué dans le traitement de l’ataxie de Friedreich chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus.

L’omavéloxolone doit être initié et surveillé par des médecins ayant l'expérience du traitement des patients atteints d'ataxie de Friedreich.

Posologie

La dose recommandée est de 150 mg d’omavéloxolone (3 gélules de 50 mg) une fois par jour.

En cas de vomissements après la prise du médicament, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire.

En cas d’oubli d’une dose, la dose suivante doit être prise au moment habituel le lendemain. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser une dose oubliée.

Modifications posologiques en cas de traitement concomitant

Les posologies recommandées en cas d’utilisation concomitante d’omavéloxolone et d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 (CYP) 3A4 sont présentées dans le tableau 1 (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Tableau 1 : Modifications recommandées de la posologie de l’omavéloxolone en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4

• Réduire la dose de Skyclarys à 50 mg une fois par jour et surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables.

• En cas d’apparition d’effets indésirables, l’administration concomitante avec des

• Réduire la dose de Skyclarys à 100 mg une fois par jour et surveiller étroitement l’apparition d’effets indésirables.

• En cas d’apparition d’effets indésirables,

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie en fonction de l’âge n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose doit être réduite à 100 mg une fois par jour avec une surveillance étroite de l’apparition d’effets indésirables. Une réduction de la dose à 50 mg une fois par jour doit être envisagée en cas d’apparition d’effets indésirables.

L’utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) doit être évitée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

L’effet de l’insuffisance rénale modérée et sévère sur la pharmacocinétique de l’omavéloxolone n’a pas été étudié (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Skyclarys chez les enfants et adolescents âgés de moins de 16 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Ce médicament doit être administré par voie orale.

L’omavéloxolone doit être prise à jeun, au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Les gélules de Skyclarys doivent être avalées entières.

Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules entières, il est possible d’ouvrir les gélules et de saupoudrer la totalité du contenu sur deux cuillères à soupe de compote de pommes. Les patients doivent ingérer immédiatement la totalité du mélange, à jeun au moins une heure avant, ou deux heures après un repas. Le mélange ne doit pas être conservé pour être pris plus tard (voir rubrique 5.2).

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Augmentation des transaminases

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints d’ataxie de Friedreich, le traitement par l’omavéloxolone a entraîné des augmentations de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) (voir rubrique 4.8). Des augmentations des transaminases à des taux ≥ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) ont été rapportées pendant le traitement chez 29,4 % des patients, les valeurs maximales étant observées chez la majorité des patients au cours des 12 premières semaines de traitement. Les augmentations initiales ont été suivies d’une tendance à la normalisation.

Les taux des ALAT, des ASAT et de bilirubine totale doivent être contrôlés avant l’instauration du traitement par l’omavéloxolone, une fois par mois pendant les trois premiers mois de traitement et à intervalles réguliers ensuite en fonction du tableau clinique. En cas d’augmentation des ALAT ou des ASAT à un taux > 5 × LSN, le traitement par l’omavéloxolone doit être arrêté immédiatement et un bilan hépatique de contrôle doit être réalisé le plus tôt possible. En cas de stabilisation ou de résolution des anomalies des paramètres biologiques, le traitement par l’omavéloxolone peut être repris. En cas d’augmentation des ALAT ou des ASAT à un taux > 3 × LSN et de la bilirubine à un taux > 2 × LSN, le traitement par l’omavéloxolone doit être arrêté immédiatement et un bilan hépatique de contrôle doit être réalisé. Les contrôles doivent être poursuivis comme approprié. Après la stabilisation ou la résolution des anomalies des paramètres biologiques, le traitement par Skyclarys peut être repris, avec des contrôles de la fonction hépatique à la fréquence appropriée.

Interactions avec d’autres médicaments

L’omavéloxolone est métabolisée principalement par le CYP3A4 (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut entraîner une augmentation significative de l’exposition systémique à l’omavéloxolone (voir rubrique 4.5). Si l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés ne peut être évitée, une réduction de la dose d’omavéloxolone et une surveillance doivent être envisagées (voir rubrique 4.2).

L’administration concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut entraîner une diminution significative de l’exposition à l’omavéloxolone (voir rubrique 4.5), ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de l’omavéloxolone. Les patients traités par l’omavéloxolone doivent être avertis qu’ils doivent éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 pendant le traitement par l’omavéloxolone. Si possible, l’utilisation d’autres médicaments doit être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Anomalies lipidiques

Le traitement par l’omavéloxolone peut entraîner des augmentations du taux de cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL) et des diminutions du taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL). Les paramètres lipidiques doivent être dosés avant l’instauration du traitement par l’omavéloxolone et contrôlés à intervalles réguliers pendant le traitement. Les anomalies lipidiques doivent être traitées conformément aux recommandations cliniques standard.

Augmentation du peptide natriurétique de type B (BNP)

Le traitement par l’omavéloxolone peut entraîner des augmentations du taux de BNP, mais sans augmentation concomitante de la pression artérielle ni événements associés de surcharge hydrique ou d’insuffisance cardiaque congestive. Dans l’étude 1, 13,7 % au total des patients traités par Skyclarys ont présenté une augmentation du taux de BNP par rapport à la valeur initiale et un taux supérieur à la LSN (100 pg/mL), contre 3,8 % des patients recevant le placebo. L’incidence de l’augmentation du taux de BNP au-dessus de 200 pg/mL était de 3,9 % chez les patients traités par Skyclarys. On ne sait pas si les augmentations du BNP observées dans l’étude 1 sont liées à Skyclarys ou à la cardiopathie associée à l’ataxie de Friedreich.

Dans une étude menée avec une substance apparentée chez des patients diabétiques présentant une maladie rénale chronique (MRC), une incidence plus élevée d’événements d’insuffisance cardiaque due à la surcharge hydrique a été observée chez les patients atteints de MRC de stade 4. Un taux initial de BNP > 200 pg/mL et des antécédents d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive ont été identifiés comme des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque chez les patients qui présentaient une MRC de stade 4, mais pas chez les patients atteints de MRC de stade 3b.

La cardiomyopathie et le diabète sont fréquents chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich. Le taux de BNP doit être contrôlé avant le traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive associée à une surcharge hydrique, tels que prise de poids subite (≥ 1,4 kg en une journée ou ≥ 2,3 kg en une semaine), œdème périphérique et essoufflement. En cas d’apparition de signes et symptômes de surcharge hydrique, le taux de BNP (ou de NT-proBNP) doit être contrôlé et la surcharge hydrique doit être traitée conformément aux recommandations de bonne pratique. Le traitement par Skyclarys doit être interrompu pendant le traitement de la surcharge hydrique. Si la surcharge hydrique ne peut pas être traitée de façon appropriée, le traitement par Skyclarys doit être arrêté. Des contrôles plus fréquents, en fonction du jugement clinique, sont fortement recommandés chez les patients ayant des antécédents récents d’hospitalisation pour une surcharge hydrique due à la cardiomyopathie

sous-jacente, chez les patients diabétiques présentant une MRC de stade 4 ou chez les patients présentant d’autres étiologies.

Perte de poids

Le traitement par Skyclarys peut entraîner de légères pertes de poids. Il doit être recommandé aux patients de contrôler leur poids régulièrement. Des investigations supplémentaires doivent être réalisées en cas de perte de poids inexpliquée ou cliniquement significative.

Réactions d’hypersensibilité

Skyclarys est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité, incluant urticaire et rash (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 51 patients traités par Skyclarys à la dose de 150 mg/jour pendant 48 semaines, les événements d’hypersensibilité ont été très fréquents (≥ 1/10). Tous les événements étaient non graves, et tous les événements rapportés chez les patients recevant l’omavéloxolone étaient de sévérité légère. Le délai d’apparition moyen dans le groupe traité par l’omavéloxolone était de 135 jours (minimum : 3 jours, maximum : 360 jours, médiane : 95 jours). Des réactions d’hypersensibilité incluant urticaire et rash ont également été rapportées après la commercialisation et dans d’autres études cliniques. Un cas grave d’hypersensibilité médicamenteuse a été notifié après la commercialisation, et tous les événements rapportés dans les autres études cliniques étaient de sévérité légère à modérée. En cas d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité, des mesures appropriées doivent être mises en place si nécessaire.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes d’hypersensibilité.

Skyclarys contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

L’omavéloxolone est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 modifie la pharmacocinétique de l’omavéloxolone.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’omavéloxolone

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4

Dans une étude clinique, l’administration concomitante de Skyclarys et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC0-inf) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 4 fois et 3 fois, respectivement. Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de vérapamil (120 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de l’ASC et de la Cmax de l’omavéloxolone de 1,24 fois et 1,28 fois, respectivement. Le vérapamil est un inhibiteur modéré connu du CYP3A4 et un inhibiteur du transporteur de la P-gp. Si l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés ne peut être évitée, une réduction de la dose de Skyclarys et une surveillance doivent être envisagées (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 sont par exemple la clarithromycine, l’itraconazole, le kétoconazole, la ciprofloxacine, la ciclosporine, le fluconazole et la fluvoxamine.

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse étant des inhibiteurs du CYP3A4, les patients doivent être avertis qu’ils doivent éviter d’en consommer pendant le traitement par Skyclarys (voir rubrique 4.4).

Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4

Dans une étude clinique, l’administration concomitante d’omavéloxolone et d’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A4, a entraîné une diminution de l’aire sous la courbe (ASC0-inf) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) d’environ 49 % et 38 % respectivement. Du fait de la perte d’efficacité éventuelle, les patients traités par Skyclarys doivent être avertis qu’ils doivent éviter d’utiliser des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 pendant le traitement par Skyclarys et doivent envisager des alternatives, si possible. Les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 sont par exemple la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine, le millepertuis et l’éfavirenz.

Effet de l’omavéloxolone sur d’autres médicaments

Les interactions ci-dessous ont été évaluées dans des études cliniques menées chez des volontaires sains avec l’omavéloxolone administrée à la dose de 150 mg.

Substrats du CYP3A4

L’ASC du midazolam, un substrat du CYP3A4, était diminuée d’environ 45 % en cas d’administration concomitante avec l’omavéloxolone, ce qui indique que l’omavéloxolone est un inducteur faible du CYP3A4 et qu’elle peut réduire l’exposition aux substrats du CYP3A4. L’administration concomitante de Skyclarys peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Il doit être recommandé aux patientes d’éviter l’utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux combinés (par exemple pilule, patch, anneau), de contraceptifs implantables et de pilules à base de progestatif seul (voir

rubrique 4.6).

Substrats du CYP2C8

L’ASC du répaglinide, un substrat du CYP2C8, était diminuée d’environ 35 % en cas d’administration concomitante avec l’omavéloxolone, ce qui indique que l’omavéloxolone est un inducteur faible du CYP2C8 et qu’elle peut réduire l’exposition aux substrats du CYP2C8.

Substrats de la BCRP

L’ASC de la rosuvastatine, un substrat de la BCRP et d’OATP1B1, était diminuée d’environ 30 % en cas d’administration concomitante avec l’omavéloxolone, ce qui indique que l’omavéloxolone est un inducteur faible de la BCRP et qu’elle peut réduire l’exposition aux substrats de la BCRP.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’omavéloxolone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Skyclarys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les patientes doivent utiliser une contraception efficace avant le début du traitement par Skyclarys, pendant le traitement et pendant 28 jours après l’arrêt du traitement.

Skyclarys peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Les patientes doivent être informées qu’elles doivent éviter l’utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux combinés (par exemple contraceptifs oraux, dispositifs transdermiques, anneau). Il doit être recommandé aux patientes qui utilisent des contraceptifs hormonaux d’avoir recours à une autre méthode de contraception (par exemple dispositif intra-utérin non hormonal) ou à une méthode non hormonale supplémentaire (par exemple préservatifs) pendant le traitement par Skyclarys et pendant 28 jours après l’arrêt du traitement.

Allaitement

Une étude clinique chez des femmes allaitantes a montré que l’omavéloxolone était excrétée dans le lait maternel. Une dose relative reçue par l’enfant (RID, relative infant dose) moyenne minimale de 0,37 % (< 2 %) a été mesurée après administration d’une dose orale unique de 150 mg (voir

rubrique 5.2). La concentration plasmatique de l’omavéloxolone chez les nourrissons allaités n’est pas connue.

Aucune expérience clinique n’est disponible chez les nourissons allaités, et un risque de l’omavéloxolone pour le nourrisson allaité ne peut être exclu.

Les bénéfices de l’allaitement maternel pour le développement et la santé de l’enfant doivent être considérés au regard du besoin clinique d’omavéloxolone de la mère ainsi qu’aux possibles effets indésirables de l’omavéloxolone ou de l’affection maternelle sous-jacente pour le nourrisson allaité.

Chez la rate allaitante, l’omavéloxolone est excrétée dans le lait et des effets liés au médicament ont été observés chez les petits (voir rubrique 5.3).

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant les effets de Skyclarys sur la fertilité humaine. Les données chez l’animal n’indiquent pas d’altération de la fertilité mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

L’omavéloxolone peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue peut survenir après la prise d’omavéloxolone (voir rubrique 4.8).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients traités par Skyclarys sont : augmentation des ALAT et céphalées (37,3 % chacun), perte de poids (34,0 %), nausées (33,3 %), augmentation des ASAT et fatigue (21,6 % chacun), diarrhée (19,6 %), douleur oropharyngée (17,6 %), vomissements (15,7 %), dorsalgie, contractures musculaires et grippe (13,7 % chacun) et diminution de l’appétit (11,8%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans l’étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 51 patients traités par Skyclarys à la dose de 150 mg/jour pendant 48 semaines (exposition médiane : 0,92 patient année) sont présentés dans le tableau 2 par classe de systèmes d’organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Certains effets indésirables sont décrits plus en détail après le tableau 2.

Tableau 2. Effets indésirables

a Des cas ont été rapportés depuis la commercialisation avec une fréquence indéterminée.

b Selon les analyses biologiques montrant des valeurs > 200 pg/mL.

c Selon les données de mesure du poids chez le médecin montrant une perte de poids ≥ 5 % pendant le traitement. ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; BNP = peptide natriurétique de type B ; GGT = gamma-glutamyltransférase.

Description de certains effets indésirables

Affections gastro-intestinales

Chez les patients traités par Skyclarys dans l’étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, des nausées sont survenues chez 33,3 % des patients, une diarrhée chez 19,6 % des patients, des vomissements chez 15,7 % des patients, une douleur abdominale haute chez 9,8 % des patients et une douleur abdominale chez 7,8 % des patients. Tous les événements ont été évalués comme étant de sévérité légère à modérée et 75,8 % des événements sont survenus au cours des 12 premières semaines de traitement.

Augmentations des transaminases

Chez les patients traités par Skyclarys dans l’étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, les effets indésirables de type augmentations des transaminases comprenaient : augmentation des ALAT chez 37,3 % des patients, augmentation des ASAT chez 21,6 % et augmentation de la gamma-glutamyltransférase chez 5,9 %. Des interruptions du traitement en raison d’augmentations des transaminases ont été rapportées chez 11,8 % de l’ensemble des patients traités par Skyclarys.

Conformément au protocole, le traitement a été arrêté chez un patient (2 %) en raison d’une augmentation des transaminases.

Chez les patients traités par Skyclarys, l’incidence des augmentations des ALAT ou des ASAT

≥ 3 × LSN pendant le traitement était de 29,4 %, avec des augmentations ≥ 5 × LSN chez 15,7 % des patients. En général, les augmentations ≥ 3 × LSN ont été transitoires et réversibles, les valeurs maximales étant observées au cours des 12 premières semaines de traitement chez 80 % de ces patients. Aucun patient n’a présenté un taux des ALAT ou des ASAT ≥ 3 × LSN lors de la visite de fin du traitement. En général, les valeurs moyennes ont diminué vers les valeurs initiales avec la poursuite du traitement ou après l’interruption du traitement. Aucun patient n’a présenté d’augmentation concomitante de la bilirubine totale > 1,5 × LSN.

Augmentation du BNP

Dans l’étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, des augmentations du taux de BNP ont été observées chez les patients traités par Skyclarys. Le taux moyen de BNP était élevé à la semaine 4 et l’est resté jusqu’à la semaine 48, l’augmentation maximale moyenne étant observée à la semaine 24. Le taux moyen de BNP est resté inférieur à la LSN (inférieur à 100 pg/mL). Au total, une augmentation du taux de BNP par rapport à la valeur initiale et un taux supérieur à la LSN

(100 pg/mL) ont été observés chez 13,7 % des patients traités par Skyclarys, contre 3,8 % des patients recevant le placebo ; 3,9 % des patients avaient un taux de BNP supérieur à 200 pg/mL pendant le traitement. Aucun arrêt du traitement en raison d’une augmentation du BNP n’a été rapporté.

Anomalies lipidiques

Chez les patients traités par Skyclarys dans l’étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, une hypertriglycéridémie a été rapportée chez 3,9 % des patients, une augmentation des lipoprotéines de très basse densité chez 3,9 % des patients et une hypercholestérolémie chez 2,0 % des patients. À la semaine 48 dans le groupe de traitement par Skyclarys, le taux moyen du cholesterol-LDL avait augmenté d’environ 25 mg/dL et le taux moyen du cholesterol-HDL avait diminué d’environ 5 mg/dL. Les taux moyens de cholesterol-LDL et de HDL sont revenus aux valeurs initiales après l’arrêt du traitement par Skyclarys.

Perte de poids

Dans l’étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, une perte de poids a été rapportée chez 2,0 % des patients traités par Skyclarys et 1,9 % des patients recevant le placebo. Aucun effet indésirable grave ni d’arrêt du traitement en raison d’une diminution de l’appétit ou d’une perte de poids n’a été rapporté dans les deux groupes.

La perte de poids a été observée après la semaine 24. Après 48 semaines de traitement, la perte de poids moyenne par rapport à la valeur initiale était de 1,35 kg (écart-type [ET] : 3,585 kg) dans le groupe Skyclarys et la prise de poids moyenne par rapport à la valeur initiale était de 1,17 kg (ET : 4,108 kg) dans le groupe placebo. Parmi l’ensemble des patients des deux groupes de traitement ayant un IMC < 25 kg/m² à l’inclusion (Skyclarys, n = 37 ; placebo, n = 37), une perte de poids d’au moins 5 % par rapport à la valeur initiale a été observée chez 32,4 % des patients traités par Skyclarys contre 2,7 % des patients recevant le placebo.

Population pédiatrique

Selon les données issues des études randomisées contrôlées contre placebo, le profil de sécurité de Skyclarys chez les adolescents âgés de 16 ans à moins de 18 ans (n = 24) concorde avec celui observé chez les patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Il n’existe pas d’antidote spécifique à Skyclarys. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.