LUTATHERA 370 MBq/ml, solution pour perfusion
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RCP - LUTATHERA 370 MBq/ml
Lutathera est indiqué pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques
(TNE-GEP) inopérables ou métastatiques, progressives, bien différenciées (G1 et G2) et exprimant des récepteurs de la somatostatine chez les adultes.
Instructions de sécurité importantes
Lutathera ne doit être administré que par des personnes autorisées à manipuler des produits radiopharmaceutiques dans un environnement clinique agréé (voir la rubrique 6.6) et après une évaluation du patient par un médecin qualifié.
Identification du patient
Avant de débuter le traitement par Lutathera, une imagerie des récepteurs de la somatostatine (scintigraphie ou tomographie par émission de positons [TEP]) doit confirmer la surexpression de ces récepteurs dans les tissus tumoraux avec une fixation tumorale au moins aussi élevée que la fixation hépatique normale.
Posologie
Adultes
La posologie de Lutathera recommandée chez l’adulte est de 4 perfusions de 7 400 MBq chacune.
L’intervalle de temps recommandé entre chaque administration est de 8 semaines (± 1 semaine).
Des informations sur les modifications de posologie pour prendre en charge les effets indésirables sévères ou intolérables au médicament sont fournies dans la section correspondante ci-dessous.
Solution d’acides aminés
Afin de protéger la fonction rénale, une solution d’acides aminés contenant de la L-lysine et de la
L-arginine doit être administrée par voie intraveineuse pendant 4 heures (voir la composition dans les tableaux 1 et 2). La perfusion de la solution d’acides aminés doit être initiée 30 minutes avant de commencer la perfusion de Lutathera. La perfusion de la solution d’acides aminés et de Lutathera par un accès veineux séparé dans chacun des bras du patient est la méthode préférée. Cependant, si deux lignes d’accès intraveineux ne sont pas possibles à cause du faible capital veineux ou d’une préférence clinique/institutionnelle, la solution d’acides aminés et Lutathera peuvent être perfusés par la même ligne en utilisant un perfuseur à robinet 3 voies, en tenant compte du débit et du maintien de l’accès veineux. La dose de la solution d’acides aminés ne doit pas être diminuée même si une dose réduite de Lutathera est administrée.
Une solution d’acides aminés contenant uniquement de la L-lysine et de la L-arginine dans les quantités spécifiées dans le tableau 1 est considérée comme le produit de choix du fait du volume plus faible à perfuser et de sa plus faible osmolalité.
La solution d’acides aminés peut être préparée selon la composition spécifiée dans le tableau 1 en
conformité avec les bonnes pratiques de préparation des produits stériles à l’hôpital.
Tableau 1 Composition de la solution d’acides aminés préparée
| Composition | Quantité |
| L-lysine HCl | 25 g* |
| L-arginine HCl | 25 g** |
| Chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection, ou eau pour préparations injectables | 1 L |
| * équivalent à 20,0 g de L-lysine** équivalent à 20,7 g de L-arginine | |
Alternativement, des solutions commerciales d’acides aminés peuvent être utilisées si elles respectent
les spécifications indiquées dans le tableau 2.
Tableau 2 Spécification des solutions commerciales d’acides aminés
| Propriété | Spécification |
| L-lysine HCl | Entre 18 et 25 g* |
| L-arginine HCl | Entre 18 et 25 g** |
| Volume | 1 à 2 L |
| Osmolalité | < 1 200 mOsmol/kg |
| * équivalent à 14,4-20 g de L-lysine** équivalent à 14,9-20,7 g de L-arginine | |
Suivi du traitement
Avant chaque administration et pendant le traitement avec Lutathera, des analyses de laboratoire sont requises pour évaluer l’état du patient et adapter le protocole thérapeutique si nécessaire (activité, intervalle entre les perfusions, nombre de perfusions) (voir tableau 3).
Les analyses de laboratoire minimales à réaliser avant chaque perfusion sont :
-
hématologie (hémoglobine [Hb], numération différentielle des globules blancs, numération plaquettaire)
-
fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft-Gault)
-
fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], albumine sérique, international normalised ratio [INR] et bilirubine)
Ces analyses de laboratoire doivent être effectuées au moins une fois 2 à 4 semaines avant l’administration, et une fois juste avant administration. Il est aussi recommandé d’effectuer ces analyses toutes les 4 semaines pendant au moins 3 mois après la dernière perfusion de Lutathera et tous les 6 mois par la suite afin de pouvoir détecter des effets indésirables tardifs potentiels (voir rubrique 4.8). La posologie peut être modifiée si nécessaire selon les résultats de l’analyse (voir tableau 3).
Modification de la dose
La prise en charge des effets indésirables sévères ou intolérables au médicament peut nécessiter une interruption temporaire de la dose (un allongement de l’intervalle entre les doses de 8 semaines à
16 semaines), une réduction de la dose ou l’arrêt définitif du traitement par Lutathera (voir le tableau 3 et la figure 1).
Tableau 3 Modifications posologiques recommandées de Lutathera pour les effets indésirables du médicament
Effet indésirable du médicament Sévérité de l’effet indésirabledu médicament Modification de dose Thrombocytopénie Premier événement de : Grade 2 (plaquettes < 75-50 x 109/L)Grade 3 (plaquettes < 50-25 x 109/L)Grade 4 (plaquettes < 25 x 109/L) Suspendre la dose jusqu'à résolution complète ou partielle (Grade 0 à 1).Reprendre Lutathera à 3 700 MBq (100 mCi) chez les patients avec une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de thrombocytopénie de Grade 2, 3 ou 4,administrer Lutathera à 7 400 MBq (200 mCi) pour la dose suivante.Arrêter définitivement Lutathera en cas de thrombocytopénie de Grade 2 ou supérieur nécessitant un intervalle d’administrationsupérieur à 16 semaines. Récidive de Grade 2, 3 ou 4 Arrêter définitivement Lutathera. Anémie et neutropénie Premier événement d’anémie : Grade 3 (Hb < 8,0 g/dL); transfusion indiquéeGrade 4 (conséquences potentiellement mortelles)Premier événement de neutropénie :Grade 3 (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 1,0-0,5 x 109/L)Grade 4 (NAN < 0,5 x 109/L) Suspendre la dose jusqu'à résolution complète ou partielle (Grade 0, 1 ou 2).Reprendre Lutathera à 3 700 MBq (100 mCi) chez les patients avec une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas une anémie ou une neutropénie de Grade 3ou 4, administrer Lutathera à 7 400 MBq (200 mCi) pour la dose suivante.Arrêter définitivement Lutathera pour une anémie ou une neutropénie de Grade 3 ou supérieur nécessitant un intervalled’administration supérieur à 16 semaines. Récidive de Grade 3 ou 4 Arrêtez définitivement Lutathera. Toxicité rénale Premier événement de :sur la base du poids corporel réel. Suspendre la dose jusqu'à résolution ou un retour à la valeur initiale.Reprendre Lutathera à 3 700 MBq (100 mCi) chez les patients avec une résolution ou un retour à la valeur initiale. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité rénale, administrer Lutathera à 7 400 MBq (200 mCi) pour la dose suivante.Arrêter définitivement Lutathera pour une toxicité rénale nécessitant un intervalle d’administration supérieur à 16 semaines. Récidive de toxicité rénale Arrêter définitivement Lutathera. -
Clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min; calculée à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault sur la base du poids corporel réel, ou
-
augmentation de 40 % de la valeur initiale de la créatinine sérique, ou
-
diminution de 40 % de la valeur initiale de la clairance de la créatinine; calculée à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault
Hépatotoxicité Premier événement de : Suspendre la dose jusqu'à résolution ou un retour à la valeur initiale.Reprendre Lutathera à 3 700 MBq (100 mCi) chez les patients avec une résolution ou un retour à la valeur initiale. Si une dose réduite de Lutathera n'entraîne pas d'hépatotoxicité, administrer Lutathera à 7 400 MBq (200 mCi) pour la dose suivante.Arrêter définitivement Lutathera pour hépatotoxicité nécessitant un intervalle d’administration supérieur à 16 semaines. Récidive d’hépatotoxicité Arrêter définitivement Lutathera. Toute autre CTCAE* de Grade 3 ouGrade 4 effet indésirable médicamenteux¹ Premier événement de Grade 3 ou 4 Suspendre la dose jusqu'à résolution complète ou partielle (Grade 0 à 2).Reprendre Lutathera à 3 700 MBq (100 mCi) chez les patients avec une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité de Grade 3 ou 4, administrer Lutathera à 7 400 MBq (200 mCi) pour la dose suivante.Arrêter définitivement Lutathera pour un effet indésirable médicamenteux de Grade 3 ou supérieur nécessitant un intervalled’administration supérieur à 16 semaines. Récidive de Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement Lutathera. ¹ Aucune modification de dose n’est requise pour les toxicités hématologiques de Grade 3 ou de Grade 4 uniquement dues à une lymphopénie.* CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute -
Bilirubinémie supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (Grade 3 ou 4), ou
-
Albuminémie inférieure à 30 g/L avec INR > 1,5
Figure 1 Aperçu des instructions pour les modifications de doses
TMD : Toxicité modifiant la dose
D’autres raisons d’envisager une interruption temporaire de Lutathera comprennent la survenue d’une maladie intercurrente (p.ex. une infection des voies urinaires) que le médecin considère comme pouvant augmenter les risques associés à l’administration de Lutathera et qui doit être résolue ou stabilisée pour la reprise du traitement ; ou une chirurgie majeure, auquel cas le traitement doit être suspendu pendant 12 semaines après la date de la chirurgie.
Populations spécifiques Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus car l’expérience clinique n’a pas mis en évidence de différences dans les réponses entre les patients plus jeunes et plus âgés. Cependant, comme une augmentation du risque d’hématotoxicité a été décrite chez les personnes âgées (≥ 70 ans), un suivi rapproché permettant une adaptation rapide de la dose (TMD) est recommandé dans cette population.
Insuffisance rénale
Une attention particulière concernant l’activité à administrer aux patients présentant une insuffisance rénale est requise, car une exposition accrue aux radiations est possible chez ces patients. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale initiale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault) ou une insuffisance rénale terminale n’ont pas été étudiés. Le traitement par Lutathera est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 30 mL/min (voir la rubrique 4.3). Le traitement par Lutathera chez les patients avec une clairance de la créatinine initiale < 40 mL/min (utilisant la formule de Cockcroft-Gault) n’est pas recommandé. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients insuffisants rénaux
avec une clairance de la créatinine initiale ≥ 40 mL/min. Cependant, comme ce médicament est connu pour être principalement excrété par les reins, la fonction rénale doit être contrôlée plus fréquemment pendant le traitement car ces patients peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité.
Pour des informations complémentaires sur le traitement des patients présentant une toxicité rénale, voir les rubriques 4.2 (tableau 3) et 4.4.
Insuffisance hépatique
Une attention particulière concernant l’activité à administrer aux patients présentant une insuffisance hépatique est requise car une exposition accrue aux radiations est possible chez ces patients. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère initiale (bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale, indépendamment du taux d’ASAT) n’ont pas été étudiés. Les patients présentant une insuffisance hépatique initiale avec soit une bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale, soit une albuminémie < 30 g/L et un INR > 1,5 ne doivent être traités par Lutathera qu’après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique initiale légère ou modérée.
Pour des informations complémentaires sur le traitement des patients présentant une hépatotoxicité, voir les rubriques 4.2 (tableau 3) et 4.4.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Lutathera chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1, 5.2 et 11 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Lutathera est destiné à être administré par voie intraveineuse. C’est un produit radiopharmaceutique prêt à l’emploi, à usage unique seulement.
Instructions d’administration
La méthode par gravité, la méthode par pompe à perfusion ou la méthode par pousse-seringue peuvent être utilisées pour l’administration de la dose recommandée. Les professionnels de santé traitants peuvent utiliser d’autres méthodes jugées appropriées et sûres, en particulier lorsqu’une réduction de dose est nécessaire.
En utilisant la méthode par gravité ou celle par pompe à perfusion, Lutathera doit être perfusé
directement à partir de son contenant d’origine. Les méthodes par pompe à perfusion et par
pousse-seringue doivent être utilisées pour l’administration d’une dose réduite de Lutathera à la suite d’une modification de dose due à un effet indésirable (voir le tableau 3 dans la rubrique 4.2).
L’utilisation de la méthode par gravité pour administrer une dose réduite de Lutathera peut entraîner l’administration d’un volume incorrect de Lutathera si la dose n’est pas ajustée avant l’administration. Les précautions en matière de radioprotection doivent être prises en compte quelle que soit la méthode d’administration utilisée (voir rubrique 6.6).
Le tableau ci-dessous résume l’ensemble de la procédure d’administration de Lutathera :
Tableau 4 Procédure d’administration de la solution d’antiémétique, d’acides aminés et de
Lutathera
Agents administrés Heure de départ (min) Débit de perfusion (mL/h) Durée Antiémétique Au moins30 minutes avant la solution d’acides aminés Selon les informations de prescription Selon les informations de prescription Solution d’acides aminés, soit préparée extemporanément (1 L) soit achetée dans le commerce (1 à 2 L). 0 250 – 500 selon le volume 4 heures Lutathera avec chlorure de sodium9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection 30 Jusqu’à 400 30 ±10 minutes Pour les instructions sur la méthode de préparation et les méthodes d’administration par voie
intraveineuse, voir la rubrique 12.
Pour les recommandations en cas d’extravasation, voir la rubrique 4.4.
-
-
Hypersensibilité à la subtance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
-
Grossesse établie ou suspectée, ou lorsque la grossesse n’a pas été exclue (voir la rubrique 4.6).
-
Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 30 mL/min.
Bénéfice individuel-justification des risques
Pour chaque patient, l’exposition aux rayonnements doit être justifiée par le bénéfice attendu. L’activité administrée doit correspondre à la plus faible dose de rayonnements possible nécessaire pour l’obtention d’un effet thérapeutique.
Etant donné le mécanisme d’action et le profil de tolérance de Lutathera, il n’est pas recommandé d’initier un traitement par Lutathera chez des patients négatifs pour les récepteurs de la somatostatine ou chez des patients avec des lésions viscérales mixtes selon les résultats de l’imagerie des récepteurs de la somatostatine.
Myélosuppression
En raison du risque d’effets indésirables hématologiques, la numération sanguine doit être surveillée à l’initiation et avant chaque dose de Lutathera pendant le traitement et, en cas de toxicité, jusqu’à résolution (voir rubrique 4.2). Les patients ayant une fonction médullaire altérée et les patients ayant reçu antérieurement une chimiothérapie ou une radiothérapie externe (impliquant plus de 25 % de la moelle osseuse) peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité hématologique pendant le
traitement par Lutathera. Le traitement des patients ayant une fonction hématologique sévèrement altérée avant le début du traitement et pendant le traitement (p.ex. Hb < 4,9 mmol/L ou 8 g/dL, plaquettes < 75 x 109/L, ou leucocytes < 2 x 109/L) n’est pas recommandé sauf si cette altération est uniquement due à une lymphopénie.
Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë
Des syndromes myélodysplasique (SMD) de survenue tardive et des leucémies aiguës (LA) ont été observés après un traitement par Lutathera (voir rubrique 4.8), apparaissant en moyenne 29 mois (9 – 45) pour le SMD et 55 mois (32 - 125) pour la LA après la première perfusion de Lutathera.
L’étiologie de ces néoplasies myéloïdes secondaires liées à la thérapie (t-MNs) n’est pas claire. Des facteurs tels qu’un âge > 70 ans, une altération de la fonction rénale, des cytopénies préexistantes, le nombre de traitements antérieurs, une exposition antérieure à des agents de chimiothérapie (en particulier les agents alkylants) et une radiothérapie antérieure constitueraient des risques potentiels et/ou des facteurs prédictifs du SMD/LA.
Toxicité rénale
Comme le lutécium (177Lu) oxodotréotide est presque exclusivement éliminé par le système rénal, il est obligatoire d’administrer simultanément une solution d’acides aminés contenant de la L-lysine et de la L-arginine. Cette solution d’acides aminés contribuera à diminuer la réabsorption du lutécium (177Lu) oxodotréotide à travers les tubules proximaux, ce qui aura pour conséquence une diminution significative des doses absorbées au niveau du rein (voir rubrique 4.2). Si la perfusion de la solution d’acides aminés concomitante recommandée est délivrée pendant une durée de 4 heures, une réduction moyenne d’environ 47 % de l’exposition du rein aux rayonnements est observée.
Les patients doivent être encouragés à rester hydratés et à uriner fréquemment avant, le jour de
l’administration et le jour suivant l’administration de Lutathera (p. ex. 1 verre d’eau toutes les heures).
La fonction rénale, mesurée par la créatinine sérique et la clairance de la créatinine calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault, doit être évaluée avant le début du traitement, pendant le traitement et au moins pendant la première année suivant l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.2).
Les patients ayant une altération de la fonction rénale à l’initiation ou ayant des anomalies des voies rénales ou urinaires peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité due à l’augmentation de l’exposition aux rayonnements (voir rubrique 4.2).
Pour les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 mL/min, le risque d’hyperkaliémie transitoire due à la solution d’acides aminés est augmenté et doit être pris en considération (voir Mises en garde et précautions concernant la solution d’acides aminés co-administrée pour la protection rénale).
Hépatotoxicité
Comme de nombreux patients chez qui le traitement par Lutathera est indiqué présentent des métastases hépatiques, il est fréquent d’observer une fonction hépatique initiale altérée. Les patients ayant des métastases hépatiques ou une insuffisance hépatique avancée préexistante peuvent être exposés à un risque accru d’hépatotoxicité en raison de l’exposition aux radiations. C’est pourquoi il est recommandé de surveiller les transaminases hépatiques (ALAT, ASAT), la bilirubine, l’albumine sérique et l’INR pendant le traitement (voir rubrique 4.2).
Hypersensibilité
Des cas de réactions d’hypersensibilité (incluant des événements d’angioedème isolés) ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients traités par Lutathera (voir rubrique 4.8). En cas de réactions d’hypersensibilité grave, la perfusion de Lutathera en cours doit être immédiatement
interrompue. Des médicaments et un équipement approprié pour prendre en charge ces réactions doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.
Nausées et vomissements
Pour prévenir les nausées et vomissements liés au traitement, un bolus intraveineux d’un médicament antiémétique doit être administré au moins 30 minutes avant le début de la perfusion d’acides aminés pour atteindre la pleine efficacité antiémétique (voir rubrique 4.2).
Utilisation concomitante d’analogues de la somatostatine
La somatostatine et ses analogues se lient compétitivement aux récepteurs de la somatostatine et
peuvent interférer avec l’efficacité de Lutathera (voir rubrique 4.5). Crises hormonales neuroendocrines
Des crises liées à la libération excessive d’hormones ou de substances bioactives peuvent survenir suite au traitement par Lutathera. C’est pourquoi, dans certains cas (p.ex. patients dont les symptômes sont peu contrôlés pharmacologiquement), une hospitalisation de nuit doit être envisagée pour garder les patients en observation. En cas de survenue de crises hormonales, les traitements recommandés sont : analogues de la somatostatine à haute dose par voie intraveineuse, hydratation par voie intraveineuse, corticoïdes et correction des désordres électrolytiques chez les patients présentant une diarrhée et/ou des vomissements.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté à la suite d’un traitement par des médicaments contenant du lutécium-177. Les patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale et une masse tumorale importante peuvent présenter un risque accru et doivent être traités avec prudence. La fonction rénale et l’équilibre électrolytique doivent être évalués avant et pendant le traitement.
Règles de radioprotection
Les patients sous traitement par Lutathera doivent être maintenus à l’écart de leur entourage pendant l’administration et ce, jusqu’à ce que les limites d’émission de rayonnement stipulées dans la législation en vigueur soient atteintes, ce qui demande habituellement 4 - 5 heures après l’administration du médicament. Le professionnel de santé déterminera le moment où le patient peut quitter la zone contrôlée ou l’hôpital, c.-à-d. quand l’exposition de tiers aux rayonnements n’excède pas les seuils réglementaires.
Les patients doivent être encouragés à rester hydratés et à uriner fréquemment avant, le jour de l’administration et le jour suivant l’administration de Lutathera (p.ex. 1 verre d’eau chaque heure) pour faciliter l’élimination. Ils doivent également être encouragés à déféquer chaque jour en utilisant un laxatif si nécessaire. Les urines et les selles doivent être éliminées conformément aux réglementations nationales.
Tant que la peau du patient n’est pas contaminée, comme en cas de fuite du système de perfusion ou en raison d’une incontinence urinaire, la peau et les vomissures ne devraient pas être contaminées par la radioactivité. Cependant, lors des soins standard ou de la conduite d’examens avec des dispositifs médicaux ou autres instruments qui entrent en contact avec la peau (p.ex. électrocardiogramme [ECG]), il est recommandé d’observer des mesures de protection telles que le port de gants, l’installation du matériel/de l’électrode avant le début de la perfusion du produit radiopharmaceutique, le changement du matériel/de l’électrode après la mesure et, finalement, la surveillance de la radioactivité de l’équipement après utilisation.
Avant sa sortie, le patient doit être informé des règles de radioprotection nécessaires pour interagir avec les autres membres du même foyer et la population générale, ainsi que les précautions générales
que le patient devra respecter pendant les activités quotidiennes après le traitement (voir le paragraphe
suivant et la notice d’information du patient) afin de minimiser l’exposition des autres aux radiations.
Après chaque administration, les recommandations générales suivantes peuvent être envisagées en plus des procédures et réglementations nationales, locales et institutionnelles :
-
Le contact rapproché (moins de 1 mètre) avec d’autres personnes doit être limité pendant
7 jours.
-
Pour les enfants et/ou les femmes enceintes, le contact rapproché (moins de 1 mètre) doit être limité à moins de 15 minutes par jour pendant 7 jours.
-
Les patients doivent dormir dans une chambre séparée pendant 7 jours.
-
Les patients doivent dormir dans une chambre séparée des enfants et/ou des femmes enceintes, pendant 15 jours.
Mesures recommandées en cas d’extravasation
Porter des gants étanches jetables. La perfusion du médicament doit être immédiatement interrompue et le dispositif d’administration (cathéter, etc.) doit être enlevé. Le médecin spécialiste en médecine nucléaire et le radio-pharmacien doivent être informés.
Conserver tous les matériaux du dispositif d’administration afin de pouvoir mesurer la radioactivité résiduelle et l’activité effectivement administrée, et la dose absorbée doit être déterminée. La zone d’extravasion doit être délimitée à l’aide d’un stylo indélébile et une photo doit être prise, si possible. Il est également recommandé d’enregistrer le temps de l’extravasation ainsi qu’une estimation du volume extravasé.
Pour continuer la perfusion de Lutathera, il est obligatoire d’utiliser un nouveau cathéter et de le placer
si possible dans un accès veineux controlatéral.
Aucun médicament supplémentaire ne peut être administré du même côté que celui où l’extravasation
est survenue.
Afin d’accélérer la dispersion du produit et pour prévenir sa stagnation dans les tissus, il est recommandé d’augmenter le débit sanguin en élevant le bras affecté. Selon le cas, une aspiration du liquide extravasé, une injection de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou l’application de compresses chaudes ou de coussins chauffants sur le site de perfusion pour accélérer la vasodilatation peuvent être envisagées.
Les symptômes, particulièrement l’inflammation et/ou la douleur, doivent être traités. Selon la situation, le médecin spécialiste en médecine nucléaire doit informer le patient des risques liés aux lésions par extravasation et donner des conseils sur les traitements potentiels et les exigences de suivi nécessaires. La zone d’extravasation doit être surveillée jusqu’à la sortie du patient de l’hôpital. En fonction de sa sévérité, cet événement doit être déclaré comme un effet indésirable.
Patients incontinents urinaires
Pendant les 2 premiers jours qui suivent l’administration de ce médicament, il convient de prendre des précautions particulières chez les patients incontinents urinaires pour éviter la propagation de contamination radioactive. Ceci comprend en particulier la manipulation de tout matériel potentiellement contaminé par l’urine.
Patients présentant des métastases cérébrales
Aucune donnée relative à l’efficacité chez les patients présentant des métastases cérébrales n’est disponible. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque doit être réalisé de manière individuelle pour ces patients.
Néoplasmes malins secondaires
L’exposition aux rayonnements ionisants peut entraîner le développement de cancers et d’anomalies héréditaires. La dose de rayonnement engendrée par l’exposition thérapeutique peut conduire à une incidence plus élevée de cancers et de mutations. Dans tous les cas, il est nécessaire de s’assurer que les risques liés aux rayonnements sont moindres par rapport à ceux résultant de la maladie elle-même.
Autres patients ayant des facteurs de risque
Les patients ayant l’une des affections ci-dessous sont plus susceptibles de développer des effets indésirables. Par conséquent, il est recommandé de surveiller ces patients plus fréquemment pendant le traitement. Veuillez consulter le tableau 3 de modification de dose en cas de toxicité.
-
Métastase osseuse ;
-
Radiothérapies métaboliques oncologiques antérieures avec des composés 131I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non blindées ;
-
Antécédent d’autres tumeurs malignes sauf si le patient est considéré comme ayant été en
rémission depuis au moins 5 ans.
Contraception chez les hommes et les femmes
Il doit être conseillé aux patientes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose de Lutathera (voir rubrique 4.6).
Il doit être conseillé aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose de Lutathera (voir rubrique 4.6).
Mises en garde particulières et précautions concernant la solution d’acides aminés co-administrée pour la protection rénale.
Hyperkaliémie
Une augmentation transitoire des taux de potassium sérique peut se produire chez les patients recevant de l’arginine et de la lysine, ces taux reviennent généralement à la normale dans les 24 heures suivant le début de la perfusion de la solution d’acides aminés. Les patients dont la clairance de la créatinine est réduite peuvent présenter un risque accru d’hyperkaliémie transitoire (voir « Toxicité rénale » dans la rubrique 4.4).
Les taux de potassium sérique doivent être mesurés avant chaque administration de solution d’acides aminés. En cas d’hyperkaliémie, les antécédents d’hyperkaliémie du patient ainsi que les traitements concomitants doivent être vérifiés. L’hyperkaliémie doit être corrigée en conséquence avant de commencer la perfusion.
En cas d’hyperkaliémie préexistante cliniquement significative, un deuxième contrôle avant la perfusion de la solution d’acides aminés doit confirmer que l’hyperkaliémie a été corrigée avec succès. Le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter les signes et les symptômes d’hyperkaliémie, p.ex. dyspnée, faiblesse, engourdissement, douleur thoracique et manifestations cardiaques (anomalies de la conduction et arythmies cardiaques). Un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué avant la sortie du patient.
Les signes vitaux doivent être surveillés pendant la perfusion quel que soit le taux de potassium sérique initial. Les patients doivent être encouragés à rester hydratés et à uriner fréquemment avant, le jour de l’administration et le jour suivant l’administration de Lutathera (p.ex. 1 verre d’eau toutes les heures) pour faciliter l’élimination de l’excès de potassium sérique.
Dans le cas où des symptômes d’hyperkaliémie se développent pendant la perfusion de la solution d’acides aminés, des mesures correctives appropriées doivent être prises. En cas d’hyperkaliémie
symptomatique sévère, l’arrêt de la perfusion de la solution d’acides aminés doit être envisagé, en tenant compte du rapport bénéfice/risque de la protection rénale par rapport à l’hyperkaliémie aiguë.
Insuffisance cardiaque
En raison des complications cliniques potentielles liées à la surcharge volumique chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque grave de classe III ou classe IV selon la classification NYHA (New York Heart Association), des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de l’arginine et de la lysine. Les patients ayant une insuffisance cardiaque grave de classe III ou IV selon la classification NYHA doivent uniquement être traités après une évaluation rigoureuse des bénéfices/risques, en tenant compte du volume et de l’osmolalité de la solution d’acides aminés.
Acidose métabolique
Des acidoses métaboliques ont été observées avec des solutions complexes d’acides aminés administrées dans le cadre de protocoles de nutrition parentérale totale (NPT). Les variations de l’équilibre acido-basique modifient l’équilibre du potassium extracellulaire et intracellulaire et le développement de l’acidose peut être associé à des augmentations rapides du potassium plasmatique.
Mises en garde particulières
Teneur en sodium
Ce médicament contient jusqu’à 3,5 mmol (81,1 mg) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 4 % de
l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Les précautions liées aux risques environnementaux se trouvent dans la rubrique 6.6.
Analogues de la somatostatine
La somatostatine et ses analogues se lient de façon compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent interférer avec l’efficacité de Lutathera. C’est pourquoi l’administration d’analogues de la somatostatine à longue durée d’action doit être évitée pendant les 30 jours qui précèdent l’administration de ce médicament. Si nécessaire, les patients peuvent être traités avec des analogues de la somatostatine à courte durée d’action jusqu’à 24 heures avant l’administration de Lutathera.
Glucocorticoïdes
Il existe des preuves que les glucocorticoïdes peuvent induire une régulation négative de l’expression du récepteur de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2). Par conséquent, il convient d’éviter, à titre préventif, l’administration de doses élevées de glucocorticoïdes pendant le traitement par Lutathera. L’expression suffisante du récepteur de la somatostatine chez les patients présentant des antécédents d’utilisation chronique de glucocorticoïdes doit être contrôlée précisément. On ignore si l’utilisation intermittente de glucocorticoïdes pour la prévention des nausées et vomissements pendant l’administration de Lutathera pourrait induire une régulation négative de l’expression des SSTR2. Par mesure de précaution, il convient d’éviter également l’utilisation des glucocorticoïdes en tant que traitement antiémétique préventif. Dans le cas où le traitement administré en prévention des nausées et vomissements avant la perfusion de la solution d’acides aminés s’avère insuffisant, une seule dose de glucocorticoïde peut être utilisée, à condition qu’elle ne soit pas administrée avant l’initiation ou dans l’heure qui suit la fin de la perfusion de Lutathera.
Femmes en âge de procréer
Lorsqu’il est nécessaire d’administrer des produits radiopharmaceutiques chez la femme en âge de procréer, il est important de déterminer si la femme est enceinte ou non. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu’à preuve du contraire. En cas d’incertitude quant à une éventuelle grossesse (absence de règles, règles irrégulières, etc.), d’autres techniques n’utilisant pas les rayonnements ionisants (si elles existent) doivent être envisagées. Il convient d’exclure toute grossesse avant d’utiliser Lutathera en utilisant une méthode de test valide/adéquate.
Contraception chez les sujets masculins et féminins
Lutathera peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.
Il doit être conseillé aux patientes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose de Lutathera.
Il doit être conseillé aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose de Lutathera.
Grossesse
Aucune étude sur la reproduction chez l’animal n’a été menée avec le lutécium (177Lu) oxodotréotide. Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également une exposition
du fœtus aux rayonnements. L’utilisation de Lutathera est contre-indiquée pendant une grossesse
connue ou suspectée ou si une grossesse n’a pas pu être exclue, en raison du risque associé aux rayonnements ionisants (voir rubrique 4.3). Les femmes enceintes doivent être informées du risque pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le lutécium (177Lu) oxodotréotide est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité associé à des rayonnements ionisants ne peut être exclu. L’allaitement doit être évité durant le traitement par ce médicament. Si le traitement avec Lutathera est nécessaire pendant l’allaitement, l’enfant doit être sevré.
Fertilité
Aucune étude chez l’animal n’a été menée pour déterminer les effets du lutécium (177Lu) oxodotréotide sur la fertilité masculine et féminine. Les rayonnements ionisants du lutécium (177Lu) oxodotréotide peuvent avoir un effet toxique potentiel sur les gonades femelles et mâles. Une consultation génétique est recommandée si le patient souhaite avoir des enfants après le traitement. La cryopréservation de sperme ou des ovules avant le traitement peut être envisagée en tant qu’option pour les patients.
Lutathera n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, l’état général du patient et la possibilité de réactions indésirables au traitement doivent être pris en compte avant d’entamer ces actions.
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité général de Lutathera se base sur des données groupées de patients ayant participé à des études cliniques (NETTER-1 phase III et Erasmus phase I/II patients néerlandais), ainsi que sur des données issues de l’étude de phase II NETTER-P et de programmes d’usage compassionnel.
Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant le traitement par Lutathera étaient les nausées et les vomissements qui se produisaient au début de la perfusion respectivement chez
58,9 % et 45,5 % des patients. La relation de causalité entre les nausées/vomissements et Lutathera est difficile à déterminer en raison de l’effet émétisant de la solution d’acides aminés administrée de façon concomitante pour protéger les reins.
Compte tenu de la toxicité de Lutathera sur la moelle osseuse, les effets indésirables les plus probables étaient liés à la toxicité hématologique : thrombopénie (25 %), lymphopénie (22,3 %), anémie
(13,4 %), pancytopénie (10,2 %).
D’autres effets indésirables très fréquents rapportés incluent fatigue (27,7 %) et perte d’appétit
(13,4 %).
Lors de l’analyse finale de NETTER-1, après une durée médiane de suivi de 76 mois dans chaque bras
de l’étude, le profil de sécurité est resté cohérent avec ce qui avait été rapporté précédemment.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés dans le tableau 5 selon leur fréquence et par classement des systèmes organiques de MedDRA. Les fréquences sont classées comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 5 Fréquence des effets indésirables signalés dans les études cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation
| Classificationsystème-organe MedDRA | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indéterminée |
| Infections et infestations | Conjonctivite Infection des voies respiratoires Cystite PneumonieZona herpétique Zona herpétique ophtalmique GrippeInfections à staphylocoques Bactériémies à streptocoques | |||
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluantkystes et polypes) | Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (syndromemyélodysplasique) | Leucémie myéloïde aiguë Leucémie aiguëLeucémie myélomonocytaire chronique | ||
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Thrombocytopénie2 Lymphopénie3 Anémie4 Pancytopénie | Leucopénie5 Neutropénie6 | Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée Anémie néphrogénique Insuffisance médullairePurpura thrombocytopénique | |
| Affections du système immunitaire | Hypersensibilité | Angioedème |
| Affections endocriniennes | Hypothyroïdisme secondaire | Hypothyroïdie Diabète sucré Crise carcinoïdeHyperparathyroïdie | ||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Diminution del’appétit | Hyperglycémie Déshydratation Hypomagnésémie Hyponatrémie | Hypoglycémie Hypernatrémie Hypophosphatémie Syndrome de lyse tumorale Hypercalcémie Hypocalcémie HypoalbuminémieAcidose métabolique | |
| Affections psychiatriques | Troubles du sommeil | Anxiété HallucinationsDésorientation | ||
| Affections du système nerveux | Étourdissements Dysgueusie Céphalée10 Léthargie Syncope | Fourmillements Encéphalopathie hépatique ParesthésieParosmie SomnolenceCompression médullaire | ||
| Affections oculaires | Troubles oculaires | |||
| Affections de l’oreille etdu labyrinthe | Vertiges | |||
| Affections cardiaques | Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme | Fibrillation auriculaire PalpitationsInfarctus du myocarde Angine de poitrineChoc cardiogénique | ||
| Affections vasculaires | Hypertension7 Rougissement Bouffées de chaleur Hypotension | Vasodilatation Extrémités froides PâleurHypotension orthostatique Phlébite | ||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Dyspnée | Douleur oro-pharyngée Épanchement pleural Augmentation des expectorationsSensation d’asphyxie | ||
| Affectionsgastro-intestinales | Nausées Vomissements | Distension abdominale DiarrhéeDouleur abdominale Constipation Douleur abdominale hauteDyspepsie Gastrite | Bouche sèche Flatulences AsciteDouleur gastrointestinale StomatiteHématochézie Inconfort abdominal Obstruction intestinale ColitePancréatite aiguë Rectorragie MélénaDouleur abdominale basse HématémèseAscite hémorragique Iléus | |
| Affections hépatobiliaires | Hyperbilirubinémie9 | Baisse des enzymes pancréatiquesAtteinte hépatocellulaire CholestaseCongestion hépatique Insuffisance hépatique | ||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Alopécie | Éruption cutanée Sécheresse cutanée Gonflement du visage HyperhidrosePrurit généralisé | ||
| Affectionsmusculosquelettiques et du tissu conjonctif | Douleurmusculosquelettique8 Spasmes musculaires |
| Affections du rein et des voies urinaires | Insuffisance rénale aiguëHématurie Insuffisance rénale Protéinurie | Leucocyturie Incontinence urinaire Diminution de la filtration glomérulaireTrouble rénalInsuffisance rénale aiguë de cause pré-rénaleAtteinte rénale | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fatigue1 | Réactions au sited’injection11Œdème périphérique Douleur au site d’administration FrissonsSymptômes grippaux | Masse au site d’injection Inconfort dans la poitrine Douleur dans la poitrine FièvreMalaise Douleur DécèsSensation anormale | |
| Investigations | Augmentation de la créatinine sanguine Augmentation de GGT*Augmentation de ALAT** Augmentation de ASAT*** Augmentation de ALP**** sanguine | Baisse du potassium sérique Augmentation de l’urée sanguineAugmentation de l’hémoglobine glycosylée Baisse de l’hématocrite ProtéinuriePerte de poids Augmentation des concentrations sériques de créatine-phosphokinase Augmentation des concentrations sériques de lacticodéshydrogénase Augmentation des catécholamines dans le sangAugmentation de la protéine C-réactive | ||
| Lésions, intoxications et complicationsd’interventions | Fracture de la clavicule | |||
| Actes médicaux et chirurgicaux | Transfusion | Drainage de la cavité abdominaleDialysePose d’une sonde gastriquePose de stentDrainage d’abcès Prélèvement de moelle osseusePolypectomie | ||
| Caractéristiquessocio-environnementales | Handicap physique |
1 Inclut asthénie et fatigue
2 Inclut thrombocytopénie et diminution de la numération plaquettaire
3 Inclut lymphopénie et diminution de la numération lymphocytaire
4 Inclut anémie et diminution de l’hémoglobine
5 Inclut leucopénie et diminution du nombre de globules blancs
6 Inclut neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles
7 Inclut hypertension et crises hypertensives
8 Inclut arthralgie, douleur au niveau des extrémités, douleur dorsale, douleurs osseuses, douleur du flanc, douleur thoracique musculosquelettique et douleur de la nuque
9 Inclut augmentation de la bilirubine sérique et hyperbilirubinémie
10 Inclut maux de tête et migraine
11 Inclut réaction au site d’injection, hypersensibilité au site d’injection, induration au site d’injection, gonflement au site d’injection
*Gamma-glutamyltransférase
**Alanine aminotransférase
***Aspartate aminotransférase
****Phosphatase alcaline
Description de certains effets indésirables
Myélosuppression
D’une façon générale, une toxicité médullaire légère/modérée (myélo-/hématotoxicité) s’est manifestée par des diminutions réversibles/transitoires de la numération des cellules sanguines affectant toutes les lignées (cytopénies de toutes combinaisons, c.-à-d. pancytopénies, bicytopénies, monocytopénies isolées – anémies, neutropénies, lymphocytopénies et thrombocytopénies). Bien qu’une diminution significative des cellules B sélectives ait été observée, aucune augmentation du taux de complications infectieuses n’est survenue après une radiothérapie interne vectorisée (RIV). Des cas de pathologies hématologiques irréversibles, telles que des tumeurs sanguines précancéreuses et malignes (c.-à-d. syndromes myélodysplasiques et leucémies aiguës myéloïdes, respectivement) ont été signalées après le traitement par Lutathera.
Dans l’étude NETTER-1, le nadir plaquettaire s’est produit à une médiane de 5,1 mois suivant la première dose. Sur les 59 patients ayant développé une thrombocytopénie, 68 % ont eu un retour de leurs plaquettes à leur valeur initiale ou à des taux normaux. Le délai médian de récupération plaquettaire était de 2 mois. Quinze sur dix-neuf patients chez qui la récupération plaquettaire n’a pas été documentée avaient une numération plaquettaire post-nadir.
Toxicité rénale
Le lutécium (177Lu) oxodotréotide est excrété par le rein.
La détérioration progressive de la fonction de filtration glomérulaire démontrée dans les études cliniques confirme que la néphropathie liée à Lutathera est une maladie rénale chronique qui se développe progressivement au cours des mois ou des années suivant l’exposition. Une évaluation individuelle bénéfice/risque est recommandée avant un traitement par Lutathera chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Pour plus d’informations, consultez les rubriques 4.2 (tableau 3 et la sous-rubrique « Insuffisance rénale ») et 4.4. L’utilisation de Lutathera est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 mL/min (voir rubrique 4.3).
Crises hormonales neuroendocrines
Des crises hormonales liées à la libération de substances bioactives (probablement dues à la lyse des cellules tumorales neuroendocriniennes) ont été rarement observées et étaient résolues après un traitement médical adéquat (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Aucun nouveau signal de sécurité n’a été rapporté sur la base de la littérature publiée et des données cliniques issues des 11 adolescents atteints de TNE-GEP ou de phéochromocytome ou de paragangliome (PPGL) positif aux récepteurs de la somatostatine inclus dans NETTER-P.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Le surdosage est improbable avec Lutathera car ce médicament est fourni sous forme de produit à dose unique et prêt à l’emploi, contenant une quantité déterminée de radioactivité et est administré par des personnes autorisées à manipuler des produits radiopharmaceutiques après l’évaluation du patient par un médecin qualifié. En cas de surdosage, on peut s’attendre à une augmentation de fréquence des effets indésirables liés à la radiotoxicité.
En cas de surexposition aux rayonnements lors de l’administration de Lutathera, la dose absorbée par le patient doit être réduite en favorisant autant que possible la décroissance du radionucléide de l’organisme par des mictions fréquentes ou par une diurèse forcée et par une hydratation renforcée pendant les 48 premières heures qui suivent la perfusion. Il peut être utile d’estimer la dose efficace qui a été appliquée.
Les tests de laboratoire suivants doivent être effectués toutes les semaines, pendant les 10 semaines qui suivent le surdosage :
-
surveillance hématologique : numération différentielle des globules blancs, plaquettes et hémoglobine
-
surveillance biochimique : créatinine sérique et glycémie.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - LUTATHERA 370 MBq/ml
Classe pharmacothérapeutique : Produits radiopharmaceutiques thérapeutiques, Autres produits radiopharmaceutiques thérapeutiques, code ATC : V10XX04
Mécanisme d’action
Le lutécium (177Lu) oxodotréotide a une haute affinité pour les récepteurs de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2). Il se lie aux cellules malignes qui surexpriment SSTR2.
Le lutécium-177 est un radionucléide émetteur β- avec pénétration maximum dans les tissus de 2,2 mm (moyenne de pénétration de 0,67 mm), entraînant la mort des cellules tumorales ciblées tout en ayant un effet limité sur les cellules voisines saines.
Effets pharmacodynamiques
À la concentration utilisée (environ 10 μg/mL au total, à la fois pour les formes libre et radiomarquée),
le peptide oxodotréotide n’exerce pas d’effet pharmacologique significatif.
Efficacité et sécurité cliniques
NETTER-1
L’étude de phase III NETTER-1 était une étude stratifiée, multicentrique, ouverte, randomisée, avec groupe parallèle comparateur, comparant le traitement avec Lutathera (4 doses de 7 400 MBq, une dose toutes les 8 semaines [±1 semaine]) en administration concomitante avec une solution d’acides aminés et meilleurs soins de support (octréotide à libération prolongée [LAR] 30 mg après chaque dose de Lutathera et toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera pour le contrôle des symptômes, remplacé par de l’octréotide à courte durée d’action dans l’intervalle de 4 semaines avant l’administration de Lutathera) à une dose élevée d’octréotide LAR (60 mg toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des tumeurs carcinoïdes de l’intestin moyen, inopérables, progressives, positives en imagerie des récepteurs de la somatostatine. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par les critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST v1.1), basée sur une évaluation en aveugle par un comité de relecture indépendant (CRI). Les critères d’efficacité secondaires incluaient le taux de réponse objectif (TRO), la survie globale (SG), le temps avant progression tumorale (TTP), la sécurité et la tolérance du médicament et la qualité de vie liée à la santé (QVLS).
Lors de l’analyse primaire, 229 patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera (n = 116) soit une dose élevée d’octréotide LAR (n = 113). Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les bras de traitement avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1 % de caucasiens par rapport à la population totale.
Lors de l’analyse primaire de la SSP (date limite le 24 juillet 2015), le nombre de progressions confirmées de la maladie ou de décès était de 21 dans le bras Lutathera et de 70 dans le bras octréotide LAR à dose élevée (tableau 6). La SSP différait de manière significative (p < 0,0001) entre les bras de traitement. La SSP médiane pour le bras Lutathera n’était pas encore atteinte à la date limite, tandis que la SSP médiane pour le bras octréotide LAR à dose élevée était de 8,5 mois. Le « hazard ratio » (HR) pour le bras Lutathera par rapport au bras octréotide LAR à dose élevée était de 0,18 (IC 95 % : 0,11 ; 0,29), ce qui représente une réduction de 82 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras Lutathera.
Tableau 6 SSP observée dans le cadre de l’étude de phase III NETTER-1 chez les patients
avec tumeurs carcinoïdes progressives de l’intestin moyen – date limite le 24 juillet 2015 (jeu d’analyse complet [JAC], N=229)
Traitement
| Lutathera et octréotideLAR | Octréotide LAR à doseélevée | |
| N | 116 | 113 |
| Patients présentant des | 21 | 70 |
| événements | ||
| Patients exclus | 95 | 43 |
| Médiane en mois (IC 95 %) | Non atteint | 8,5 (5,8 ; 9,1) |
Valeur p du Log-rank test < 0,0001 Hazard ratio (IC 95 %) 0,177 (0,108 ; 0,289)
N : nombre de patients, IC : indice de confiance.
Le graphique de Kaplan-Meier de SSP pour le jeu d’analyse complet (JAC) à la date limite du
24 juillet 2015 est présenté à la Figure 2.
Figure 2 Courbes de Kaplan-Meier de la SSP pour les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l’intestin moyen – date limite le 24 juillet 2015 (étude de phase III NETTER-1 ; JAC, N=229)
À la date limite de l’analyse statistique post-hoc (date limite le 30 juin 2016) comprenant deux patients randomisés supplémentaires (N=231), le nombre de progressions confirmées de la maladie ou de décès était de 30 dans le bras Lutathera et de 78 dans le bras octréotide LAR à dose élevée (tableau 7). La SSP différait de manière significative (p < 0,0001) entre les bras de traitement. La SSP médiane pour le bras Lutathera était de 28,4 mois, tandis que la SSP médiane pour le bras octréotide LAR à dose élevée était de 8,5 mois. Le « hazard ratio » pour le bras Lutathera par rapport au bras octréotide LAR
à dose élevée était de 0,21 (IC 95 % : 0,14 ; 0,33), ce qui représente une réduction de 79 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras Lutathera.
Tableau 7 SSP observée dans le cadre de l’étude de phase III NETTER-1 chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l’intestin moyen – date limite du 30 juin 2016 (JAC, N=231)
Traitement
| Lutathera et octréotideLAR | Octréotide LAR à doseélevée | |
| N | 117 | 114 |
| Patients présentant des | 30 | 78 |
| événements | ||
| Patients exclus | 87 | 36 |
| Médiane en mois (IC 95 %) | 28,4 (28,4 ; NE) | 8,5 (5,8 ; 11,0) |
Valeur p du Log-rank test < 0,0001 Hazard ratio (IC 95 %) 0,214 (0,139 ; 0,330)
N : nombre de patients, IC : indice de confiance.
Le graphique de Kaplan-Meier de la SSP pour le JAC à la date limite du 30 juin 2016 est présenté à la Figure 3.
Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de la SSP pour les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l’intestin moyen – date limite du 30 juin 2016 (étude de phase III NETTER-1 ; JAC, N=231)
Lors de l’analyse intermédiaire de la SG (date limite le 24 juillet 2015), il y avait 17 décès dans le bras Lutathera et 31 décès dans le bras octréotide LAR à dose élevée, donnant un HR de 0,459
(IC 99,9915 % : 0,140 ; 1,506) en faveur du bras Lutathera. La SG médiane n’était pas encore atteinte dans le bras Lutathera à la date limite, alors qu’elle était de 27,4 mois dans le bras octréotide LAR à dose élevée. Les résultats intermédiaires de SG n’ont pas atteint de signification statistique. Une mise à jour réalisée environ un an plus tard (date limite le 30 juin 2016) comprenant deux patients randomisés supplémentaires (N=231) a montré une tendance similaire, avec 28 décès dans le bras Lutathera et 43 décès dans le bras octréotide LAR à dose élevée, donnant un HR de 0,536 en faveur du bras Lutathera. La SG médiane n’était toujours pas atteinte dans le bras Lutathera à la date limite, alors qu’elle était de 27,4 mois dans le bras octréotide LAR à dose élevée.
Lors de l’analyse finale de la SG, qui s’est produit 5 ans après que le dernier patient ait été randomisé (N=231, date limite le 18 janvier 2021), la durée de suivi médiane était de 76 mois dans chaque bras d’étude. Il y avait 73 décès dans le bras Lutathera (62,4 %) et 69 décès dans le bras octréotide LAR à dose élevée (60,5 %), donnant un HR de 0,84 (IC 95 % : 0,60 ; 1,17 ; test de Log-rank non stratifié p=0,3039, bilatérale) en faveur du bras Lutathera. La SG médiane était prolongée d’une durée cliniquement pertinente de 11,7 mois chez les patients randomisés dans le bras Lutathera par rapport aux patients randomisés dans le bras octréotide LAR à dose élevée, avec une SG médiane de 48,0 mois (IC 95 % : 37,4 ; 55,2) et 36,3 mois (IC 95 % : 25,9 ; 51,7), respectivement. Les résultats finaux de SG n’ont pas atteint de signification statistique. Dans le bras octréotide LAR à dose élevée, 22,8 % des patients ont reçu une radiothérapie ultérieure (incluant le lutécium (177Lu) oxodotréotide) dans les
24 mois suivant la randomisation, et 36 % des patients avaient reçu une radiothérapie ultérieure avant la date limite de l’analyse finale de la SG ; ce qui, avec d’autres facteurs, peut avoir influencé la SG dans ce sous-ensemble de patients.
Le graphique de Kaplan-Meier de la SG pour le JAC à la date limite du 18 janvier 2021 est présenté à la Figure 4.
Nombre de sujets à risque (a)
(b)
Temps depuis randomisation (mois)
+○ Temps de censure
++(a) Lutathera et octréotide LAR
○○(b) Octréotide LAR à dose élevée
Probabilité sans événement (%)
Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier de la SG pour les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l’intestin moyen – date limite du 18 janvier 2021 (étude de phase III NETTER-1 ; JAC, N=231)
En présence de risques non proportionnels, une analyse de sensibilité supplémentaire (Temps de survie moyen restreint) a été réalisée lors de l’analyse finale de la SG pour estimer davantage l’effet du traitement (tableau 8). A 60 mois après randomisation, le bénéfice moyen de SG était plus long de
5,1 mois (IC 95 % : -0,5 ; 10,7) dans le bras Lutathera par rapport au bras octréotide LAR à dose élevée.
Tableau 8 SG par temps de survie moyen restreint (TSMR) observé dans l’étude de phase III NETTER-1 chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l’intestin moyen (JAC, N=231)
| Lutathera et octréotide LAR N=117 | Octréotide LAR à dose élevée N=114 | ||
| 24 mois | Décès, n (%) | 26 (22,2) | 39 (34,2) |
| TSMR (IC 95 %) | 21,2 (20,2 ; 22,3) | 19,3 (18,0 ; 20,7) | |
| Différence (IC 95 %) | 1,9 (0,1 ; 3,6) | ||
| 36 mois | Décès, n (%) | 41 (35,0) | 51 (44,7) |
| TSMR (IC 95 %) | 29,7 (27,7 ; 31,6) | 26,0 (23,7 ; 28,3) | |
| Différence (IC 95%) | 3,7 (0,7 ; 6,7) | ||
| 48 mois | Décès, n (%) | 53 (45,3) | 58 (50,9) |
| TSMR (IC 95 %) | 36,2 (33,4 ; 39,0) | 31,5 (28,3 ; 34,8) | |
| Différence (IC 95%) | 4,6 (0,3 ; 8,9) | ||
| 60 mois | Décès, n (%) | 65 (55,6) | 63 (55,3) |
| TSMR (IC 95 %) | 41,2 (37,6 ; 44,9) | 36,1 (31,9 ; 40,4) | |
| Différence (IC 95 %) | 5,1 (-0,5 ; 10,7) | ||
La qualité de vie liée à la santé (QVLS) a été évaluée à l’aide du questionnaire de la qualité de vie de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) (instrument générique) et de son module tumeur neuroendocrine (EORTC QLQ-GI.NET-21).
Les résultats indiquent une amélioration de la qualité de vie globale liée à la santé dans le monde jusqu’à la semaine 84, pour les patients dans le bras de traitement par Lutathera par rapport aux patients dans le bras octréotide LAR à dose élevée.
ERASMUS
L’étude Erasmus de phase I/II était une étude ouverte monocentrique à bras unique pour évaluer l’efficacité de Lutathera (4 doses de 7 400 MBq chacune, une dose toutes les 8 semaines) en administration concomitante avec une solution d’acides aminés chez des patients présentant des tumeurs positives en imagerie des récepteurs de la somatostatine. L’âge médian des patients recrutés dans l’étude était 59 ans. La majorité des patients étaient néerlandais (811), les autres (403) résidents de différents pays européens et non européens. La principale analyse portait sur 811 patients néerlandais avec différents types de tumeurs neuroendocrines (TNE) positives en imagerie des récepteurs de la somatostatine. Le taux de réponse objective TRO (comprenant les réponses complètes [RC] et les réponses partielles [RP] selon les critères RECIST) et la durée de réponse (DR) pour le jeu d’analyse complet JAC de la population néerlandaise avec TNE gastroentéropancréatiques (GEP) et TNE bronchiques (360 patients) ainsi que par type de tumeur sont présentés au tableau 9.
Tableau 9 Meilleure réponse, TRO et DR observés dans l’étude Erasmus de phase I/II chez des patients néerlandais souffrant de TNE-GEP et bronchiques, (JAC, N=360)
| N | RCn % | n | RP% | MSN % | TRO | DdR (mois) | ||||||||
| Type de tumeurs | n | % | IC 95 % | Médiane | IC 95 % | |||||||||
| Toutes TNE* | 360 | 11 | 3 % | 151 | 42 % | 183 | 51 % | 162 | 45 % | 40 % | 50 % | 16,3 | 12,2 | 17,8 |
| Bronchique | 19 | 0 | 0 % | 7 | 37 % | 11 | 58 % | 7 | 37 % | 16 % | 62 % | 23,9 | 1,7 | 30,0 |
| Pancréatique | 133 | 7 | 5 % | 74 | 56 % | 47 | 35 % | 81 | 61 % | 52 % | 69 % | 16,3 | 12,1 | 21,8 |
| Intestin | ||||||||||||||
| antérieur** | 12 | 1 | 8 % | 6 | 50 % | 4 | 33 % | 7 | 58 % | 28 % | 85 % | 22,3 | 0,0 | 38,0 |
| Intestin | ||||||||||||||
| moyen | 183 | 3 | 2 % | 58 | 32 % | 115 | 63 % | 61 | 33 % | 27 % | 41 % | 15,3 | 10,5 | 17,7 |
| Intestin | ||||||||||||||
| postérieur | 13 | 0 | 0 % | 6 | 46 % | 6 | 46 % | 6 | 46 % | 19 % | 75 % | 17,8 | 6,2 | 29,9 |
RC = réponse complète ; RP = réponse partielle ; MS = maladie stable ; TRO = Taux de réponse objectif (RC+RP) ; DdR = Durée de réponse
* Inclut les parties antérieure, moyenne et postérieure du tube digestif ; **TNE du tube digestif antérieur autres que bronchiques et pancréatiques
La SSP et la SG pour le JAC de la population néerlandaise souffrant de TNE-GEP et bronchiques ainsi que par type de tumeur sont présentées au tableau 10.
Tableau 10 SSP et SG observées dans l’étude Erasmus de phase I/II chez des patients néerlandais souffrant de TNE-GEP et bronchiques, (JAC, N=360)
| SSPTemps (mois) | SGTemps (mois) | ||||||
| Médian e | IC 95 % | Médian e | IC 95 % | ||||
| Toutes TNE* | 360 | 28,5 | 24,8 | 31,4 | 61,2 | 54,8 | 67,4 |
| Bronchique | 19 | 18,4 | 10,4 | 25,5 | 50,6 | 31,3 | 85,4 |
| Pancréatique | 133 | 30,3 | 24,3 | 36,3 | 66,4 | 57,2 | 80,9 |
| Intestin antérieur** | 12 | 43,9 | 10,9 | ND | NA | 21,3 | ND |
| Intestin moyen | 183 | 28,5 | 23,9 | 33,3 | 54,9 | 47,5 | 63,2 |
| Intestin postérieur | 13 | 29,4 | 18,9 | 35,0 | NA | ND | ND |
SSP = survie sans progression ; SG = survie globale ; ND = non détectée ; NA = non atteinte
* Inclut les parties antérieure, moyenne et postérieure du tube digestif ; **TNE du tube digestif antérieur autres que bronchiques et pancréatiques
Dans l’étude Erasmus de phase I/II, 188 patients (52 %) ont reçu et 172 (48 %) n’ont pas reçu l’administration concomitante d’octréotide LAR pendant leur traitement par Lutathera. Aucune différence significative en termes de SSP n’a été observée entre le sous-groupe de patients qui n’a pas reçu l’octréotide LAR (25,4 mois [IC 95 %, 22,8 ; 30,6]) et le sous-groupe de patients qui a reçu le traitement concomitant par l’octréotide LAR (30,9 mois [IC 95 %, 25,6 ; 34,8]) (p=0,747).
Population pédiatrique
NETTER-P
L’étude de phase II NETTER-P était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras pour évaluer la sécurité et la dosimétrie de Lutathera chez les adolescents âgés de 12 à < 18 ans atteints de
TNE-GEP ou de PPGL positif aux récepteurs de la somatostatine. Le traitement consistait en 4 doses de Lutathera de 7 400 MBq (200 mCi), une dose toutes les 8 semaines (± 1 semaine), co-administré avec une solution d’acides aminés à 2,5 % d’arginine et 2,5 % de lysine.
Les critères d’évaluation principaux incluaient la mesure des doses de rayonnement absorbées par organe cible (voir rubrique 11) et l’incidence des événements indésirables et des toxicités biologiques après la première administration de Lutathera dans le groupe de patients atteints de TNE-GEP et de PPGL. Tous les critères d’efficacité étaient exploratoires.
Lors de l’analyse primaire (date limite le 12 mars 2024), 11 patients atteints de tumeurs positives aux récepteurs de la somatostatine avaient été inclus, dont 4 atteints de TNE-GEP et 7 atteints de PPGL. Les patients avaient un âge médian de 15 ans (compris entre 13 et 17 ans), 6 étaient de sexe féminin. Le nombre moyen de doses administrées de Lutathera était 3,6 (± 0,9), avec 9 patients (4 TNE-GEP, 5 PPGL) recevant 4 doses, 1 patient PPGL recevant 3 doses et 1 patient PPGL recevant 1 dose de Lutathera. Sur la base des critères de modification de la dose du protocole de l’étude NETTER-P, une réduction de 50 % de la dose a été effectuée chez 2 patients PPGL après la première administration en raison d’une estimation de la dose absorbée cumulée par organe dépassant 29 Gy pour les reins.
Parmi les 4 patients TNE-GEP, deux avaient des tumeurs G1 et deux des tumeurs G2. Tous les patients TNE-GEP avaient une maladie métastatique. L’ensemble de 4 patients atteints de TNE-GEP avaient subi une interventon chirurgicale et avaient reçu ≥ 1 ligne de traitement antinéoplasique antérieure. Tous les patients PPGL, dont 5 patients atteints de paragangliome extra-surrénalien et
2 patients atteints de phéochromocytome surrénalien, avaient une maladie métastatique. Deux de ces patients avaient précédemment subi une néphrectomie unilatérale. Six des patients PPGL avaient reçu un traitement antinéoplasique antérieur.
Lors de l’analyse primaire (date limite le 12 mars 2024), 9 patients (3 atteints de TNE-GEP et
6 atteints de PPGL) disposaient de données de survie globale disponibles, et présentaient une maladie stable comme meilleure réponse globale (BOR). Un des trois patients TNE-GEP avait une maladie progressive 3 mois après l’administration de la dernière dose et est sorti de l’étude. Le quatrième patient atteint de TNE-GEP avait une tumeur non évaluable par scanner/IRM. Un des patients atteints de PPGL avait arrêté le traitement sur décision du médecin après la première administration et était resté dans l’étude pour un suivi à long terme. Dix des onze patients étaient restés dans l’étude et étaient en vie sans progression tumorale.
Le profil de sécurité global de Lutathera chez les patients adolescents atteints de TNE-GEP ou de PPGL dans l’étude NETTER-P était conforme avec celui rapporté dans la population adulte atteinte de TNE-GEP. Toutefois, les données de sécurité à long terme chez les patients adolescents de l’étude NETTER-P ne sont actuellement pas disponibles.
La sécurité et l’efficacité de Lutathera n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Lutathera dans la population pédiatrique de la naissance jusqu’à un âge inférieur à 12 ans dans le traitement de TNE-GEP (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Absorption
Ce médicament est administré par voie intraveineuse et est immédiatement et totalement biodisponible.
Distribution
Afin de déterminer l’étendue de la fixation aux protéines plasmatiques du composé non radioactif (lutécium (175Lu) oxodotréotide), une analyse a été effectuée sur du plasma humain et a mis en évidence qu’environ 50 % du composé est lié aux protéines plasmatiques.
La transchélation du lutécium-177 à partir du lutécium (175Lu) oxodotréotide dans les protéines
sériques n’a pas été observée.
Fixation aux organes
Quatre heures après l’administration, la distribution du lutécium (177Lu) oxodotréotide montre une fixation rapide dans les reins, les lésions tumorales, le foie et la rate ; et, chez certains patients, dans la glande pituitaire et la thyroïde. L’administration concomitante d’une solution d’acides aminés diminue la fixation rénale, ce qui augmente l’élimination de la radioactivité (voir rubrique 4.4). Les études de biodistribution montrent que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est rapidement éliminé du sang.
Biotransformation
D’après l’analyse d’échantillons d’urine de 20 patients de la sous-étude de dosimétrie, pharmacocinétique et ECG de l’étude de phase III NETTER-1, il est démontré que le lutécium (177Lu) oxodotréotide est faiblement métabolisé et est excrété principalement sous forme de composé intact par voie rénale.
Les analyses de chromatographie liquide haute performance (HPLC) effectuées sur les échantillons d’urine recueillis jusqu’à 48 heures après la perfusion ont montré un lutécium (177Lu) oxodotréotide inchangé proche de 100 % dans la plupart des échantillons analysés (avec la valeur la plus faible étant supérieure à 92 %), indiquant que le composé est éliminé dans l’urine principalement sous forme de composé intact.
Ces résultats confirment ceux observés précédemment dans l’étude de phase I/II Erasmus, au cours de laquelle l’analyse HPLC d’échantillons d’urine recueillis 1 heure après l’administration de lutécium (177Lu) oxodotréotide chez un patient recevant 1,85 MBq de lutécium (177Lu) oxodotréotide a mis en évidence que celui-ci était excrété en majeure partie (91 %) sous forme inchangée.
Ces résultats sont corroborés par des données de métabolisme in vitro dans les hépatocytes de l’Homme, du chien et du rat, à l’intérieur desquels aucune dégradation métabolique de lutécium (175Lu) oxodotréotide n’a été observée.
Élimination
Sur la base des données recueillies pendant les études Erasmus de phase I/II et NETTER-1 de
phase III, le lutécium (177Lu) oxodotréotide est éliminé principalement par excrétion rénale : environ 60 % du médicament est éliminé dans les urines en 24 heures et environ 65 % dans les 48 heures qui suivent l’administration.
Personnes âgées
Le profil pharmacocinétique chez les patients âgés (≥ 75 ans) n’a pas été établi. Aucune donnée n’est
disponible.
Population pédiatrique (12 ans à < 18 ans)
Des données de pharmacocinétiques ont été collectées à partir de 11 adolescents âgés de 12 ans et plus atteints de TNE-GEP ou de PPGL positif aux récepteurs de la somatostatine inclus dans l’étude NETTER-P en utilisant la posologie de l’adulte. Ces données étaient comprises dans l’intervalle de valeurs de l’adulte, avec une ASCinf moyenne de 35,8 ng.h/mL (CV 12,5 %), une CL moyenne de
6,0 L/h (CV 11,5 %) et une Cmax moyenne de 10,3 ng/mL (CV 5,2 %), qui apparaissait à la fin de la perfusion de Lutathera.
Evaluation in vitro du potentiel d’interaction
Interaction basée sur le métabolisme et le transporteur
L’absence d’inhibition ou d’induction significative des enzymes CYP450 humaines et l’absence d’interaction spécifique avec la glycoprotéine P (transporteur d’efflux) ou les transporteurs OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 et BCRP dans les études précliniques suggèrent que Lutathera présente une faible probabilité d’induire des interactions significatives métaboliques ou médiées par des transporteurs.
Données pharmaceutiques - LUTATHERA 370 MBq/ml
Acide acétique Acétate sodique Acide gentisique Acide ascorbique
Acide diéthylène triamine penta acétique (DTPA) Chlorure de sodium
Hydroxyde de sodium Eau pour injection
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 12.
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine pour protéger des radiations ionisantes (blindage de plomb).
La conservation des médicaments radiopharmaceutiques doit s’effectuer conformément aux
réglementations nationales relatives aux substances radioactives.
Flacon incolore, transparent en verre de type I, fermé avec un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et un scellement en aluminium.
Chaque flacon contient un volume compris entre 20,5 à 25,0 mL de solution, correspondant à une activité de 7 400 MBq à la date et à l’heure de perfusion.
Le flacon est enfermé dans un récipient en plomb assurant le blindage.
et manipulation
À usage unique seulement.
Mises en garde générales
Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans un service agréé. Leur réception, conservation, utilisation, transfert et élimination sont soumis aux réglementations et autorisations appropriées des autorités compétentes.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées d’asepsie doivent être prises.
Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 12.
Si, à un moment quelconque lors de la préparation du médicament, l’intégrité du récipient ou du flacon
est compromise, le produit ne doit pas être utilisé.
Les procédures d’administration doivent être effectuées de manière à limiter le risque de contamination du médicament et d’exposition des opérateurs aux rayonnements. Un blindage adéquat est obligatoire.
Il est nécessaire de porter des gants étanches et de respecter les techniques aseptiques adaptées lorsque vous utilisez le médicament.
L’administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l’entourage du patient en raison de l’irradiation externe ou de la contamination par les fuites urinaires, les vomissements, etc.
Des mesures de protection contre les rayonnements doivent donc être prises, conformément aux réglementations nationales.
Il est probable que cette préparation induise une dose de rayonnement relativement élevée chez la plupart des patients. L’administration de 7 400 MBq peut induire un risque environnemental significatif.
Ceci pourrait concerner les autres personnes vivant dans le même foyer que les individus subissant le traitement ou la population générale selon le niveau d’activité administré. Par conséquent, les règles de radioprotection doivent être respectées (voir rubrique 4.4). Afin d’éviter toute contamination, des précautions adaptées concernant l’activité éliminée par les patients doivent être prises en conformité avec les réglementations nationales.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Le lutécium-177 pour Lutathera peut être préparé en utilisant deux sources différentes de nucléides stables (soit le lutécium-176 ou l’ytterbium-176), ce qui entraîne une gestion différente des déchets.
L’utilisateur doit consulter la documentation qui a été fournie avant d’utiliser Lutathera, pour garantir
une gestion appropriée des déchets.