CARBOPLATINE ARROW LAB 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

CARBOPLATINE ARROW LAB est indiqué dans le traitement :

· du carcinome avancé de l’ovaire d’origine épithéliale :

o en traitement de première ligne,

o en traitement de deuxième ligne, après l’échec d’autres traitements ;

· du cancer bronchique à petites cellules.

Posologie et administration

CARBOPLATINE ARROW LAB doit être uniquement administré par voie intraveineuse. La posologie recommandée de CARBOPLATINE ARROW LAB, chez les patients adultes précédemment non traités et dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine > 60 mL/min), est de 400 mg/m², administrés sur 15 à 60 minutes par perfusion intraveineuse unique brève.

Il est également possible d’appliquer la formule de Calvert ci-dessous pour déterminer la posologie :

Dose (mg) = ASC cible (mg/mL x min) x [DFG mL/min + 25]

Remarque : avec la formule de Calvert, la dose totale de carboplatine est calculée en mg, et non en mg/m².

La formule de Calvert ne doit pas être utilisée chez les patients ayant été lourdement prétraités**.

** Les patients sont considérés comme ayant été lourdement prétraités s’ils ont reçu l’un des traitements suivants :

· mitomycine C ;

· nitrosourée ;

· association thérapeutique de doxorubicine/cyclophosphamide/cisplatine ;

· association thérapeutique de 5 agents ou plus ;

· radiothérapie ≥ 4 500 rad, focalisée sur un champ de 20 x 20 cm ou sur plus d'un champ thérapeutique.

Le traitement par CARBOPLATINE ARROW LAB doit être interrompu en cas de non-réponse de la tumeur, de progression de la maladie et/ou de survenue d’effets indésirables non tolérables.

Le traitement ne doit pas être répété avant un délai de quatre semaines après la précédente administration de carboplatine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n’atteint pas au moins 2 000 cellules/mm³ et le nombre de plaquettes au moins 100 000 cellules/mm³.

Une diminution de 20 à 25 % de la posologie initiale est recommandée chez les patients présentant des facteurs de risques tels qu’un traitement myélosuppresseur antérieur et un faible indice de performance (ECOG-Zubrod 2-4 ou Karnofsky inférieur à 80).

Pour les ajustements posologiques ultérieurs, il est recommandé de déterminer le nadir hématologique par des numération sanguines hebdomadaires au cours des premières cures de traitement par carboplatine.

Les aiguilles et les kits de perfusion contenant des éléments en aluminium, susceptibles d’entrer en contact avec le carboplatine injectable, ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l'administration du médicament. L’aluminium interagit avec le carboplatine injectable, ce qui peut provoquer la formation d’un précipité et/ou une perte d’efficacité du carboplatine.

Les mesures de sécurité relatives à la manipulation des substances dangereuses doivent être respectées pendant la préparation et l’administration. La préparation doit être réalisée par un personnel formé aux mesures de sécurité et portant des gants de protection, un masque facial et des vêtements de protection.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min ont un risque accru de myélosuppression sévère. La fréquence de leucopénies, neutropénies, ou thrombocytopénies sévères s’est maintenue à environ 25 % avec les recommandations posologiques suivantes :

Les données concernant l’utilisation du carboplatine injectable chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 15 mL/min, sont insuffisantes pour établir des recommandations thérapeutiques.

Toutes les recommandations posologiques mentionnées ci-dessus s’appliquent à la première cure de traitement. Les posologies suivantes devront être ajustées en fonction de la tolérance du patient au traitement et du degré de myélosuppression acceptable.

Association thérapeutique

L'utilisation optimale du carboplatine en association avec d’autres agents myélosuppresseurs, nécessite des ajustements posologiques en fonction du schéma thérapeutique et du calendrier adoptés.

Patients âgés

Chez les patients de plus de 65 ans, il est nécessaire d’adapter la dose de carboplatine selon l’état général du patient et de sa fonction rénale, au cours de la première cure et lors des cures suivantes.

Population pédiatrique

Les données disponibles sont insuffisantes pour pouvoir recommander une posologie pour la population pédiatrique.

Mode d’administration

Le carboplatine doit être administré uniquement par voie intraveineuse.

Ce médicament doit être dilué avant la perfusion. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Les mesures de sécurité relatives à la manipulation des substances dangereuses doivent être respectées pendant la préparation et l’administration. La préparation doit être réalisée par un personnel formé aux mesures de sécurité et portant des gants de protection, un masque facial et des vêtements de protection.

Le carboplatine est contre-indiqué chez les patients avec :

· une hypersensibilité à la substance active ou à d’autres produits contenant du platine ;

· une myélosuppression sévère ;

· une tumeur hémorragique ;

· une insuffisance rénale sévère préexistante (clairance de la créatinine < 30 mL/min), sauf si le médecin et le patient jugent que les bénéfices éventuels du traitement sont supérieurs aux risques ;

· une administration concomitante d’un vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

Mises en garde

Le carboplatine doit être administré par des professionnels de santé sous la supervision d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des traitements antinéoplasiques. Des numérations de la formule sanguine ainsi qu’un contrôle des fonctions rénale et hépatique doivent être effectuées régulièrement. Le médicament doit être arrêté si une myélosuppression anormale ou une altération de la fonction rénale ou hépatique est observée.

Des équipements de diagnostic et de traitement doivent être facilement accessibles pour la prise en charge du traitement et de ses complications éventuelles.

Toxicité hématologique

De façon générale, les cures de perfusion de carboplatine ne doivent pas être répétées à des intervalles inférieurs à un mois. Les leucopénies, neutropénies et thrombocytopénies sont dose-dépendantes et doses-limitantes. La numération sanguine périphérique doit être fréquemment contrôlée au cours du traitement par carboplatine et, en cas de toxicité, jusqu’à ce que le rétablissement soit atteint. En moyenne, le nadir se situe au 21^ème jour chez les patients recevant le carboplatine pour perfusion en monothérapie et au 15^ème chez les patients recevant le carboplatine pour perfusion en association avec une autre chimiothérapie.

En général, les cures uniques d’administrations intermittentes de carboplatine par injection ne doivent pas être répétées jusqu’à ce que les taux de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes soient revenues à la normale. Le traitement ne doit pas être répété moins de 4 semaines entre chaque administration de carboplatine et/ou jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit d’au moins 2 000 cellules/mm³ et que le nombre de plaquettes soit d’au moins 100 000 cellules/mm³.

L’anémie est fréquente et cumulative, et nécessite dans de très rares cas une transfusion.

Syndrome hémolytique et urémique (SHU)

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet indésirable menaçant le pronostic vital. Le carboplatine doit être interrompu dès les premiers signes d’anémie hémolytique microangiopathique comme une chute brutale de l’hémoglobine associée à une thrombocytopénie, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatininémie, de l’urémie ou de la LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et une dialyse peut s’avérer nécessaire.

La sévérité de la myélosuppression est accrue chez les patients ayant reçu un traitement antérieur (en particulier par cisplatine) et/ou présentant une insuffisance rénale. Chez ces patients, les doses initiales de carboplatine à injecter devraient être réduites de manière appropriée (voir rubrique 4.2), et les effets doivent être surveillés attentivement, par des numérations sanguines fréquentes entre les cures.

L’injection de carboplatine en association avec d’autres agents myélosuppresseurs doit être envisagée avec beaucoup de prudence en respectant les doses et les intervalles de temps, afin de minimiser les effets cumulatifs des molécules.

Des transfusions peuvent être nécessaires chez les patients souffrant de myélosuppression sévère.

L’anémie hémolytique, avec la présence d’anticorps induits par des médicaments sérologiques, a été rapportée chez des patients traités par carboplatine. Cet évènement peut être fatal.

Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés plusieurs années après un traitement par carboplatine et d’autres traitements antinéoplasiques.

Les effets myélosuppresseurs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients souffrant d’une myélosuppression sévère et persistante sont à risque élevé de développer des complications infectieuses pouvant être d’issue fatale (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces effets survient, le traitement par carboplatine doit être interrompu et une adaptation posologique ou un arrêt du traitement doivent être envisagés.

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Le carboplatine peut entraîner une altération de la fonction hépatique et rénale. Des doses très élevées de carboplatine (≥ 5 fois la dose recommandée en monothérapie) ont induit des anomalies sévères de la fonction hépatique et/ou rénale. Il n’est pas clairement déterminé si un programme d’hydratation approprié permet de contrer les effets sur la fonction rénale. Une réduction de la dose ou un arrêt du traitement est nécessaire en cas d’altération modérée à sévère des tests de la fonction rénale ou hépatique (voir rubrique 4.8).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les effets du carboplatine sur le système hématopoïétique sont plus importants et durent plus longtemps que chez les patients dont la fonction rénale est normale. Dans ce groupe à risque, le traitement par carboplatine doit être envisagé avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2). Même s’il n’y a aucune preuve clinique d’une éventuelle néphrotoxicité cumulée, il est recommandé de ne pas associer le carboplatine avec des aminosides ou d’autres produits néphrotoxiques (voir rubrique 4.5).

Une altération de la fonction rénale survient plus fréquemment chez les patients ayant déjà souffert de néphrotoxicité suite à un traitement par cisplatine.

Maladie veino-occlusive hépatique

Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d’obstruction sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patients doivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonction hépatique anormale ou d’hypertension portale ne résultant pas de manière évidente de métastases hépatiques.

Réactions allergiques

Comme avec d’autres médicaments à base de platine, des réactions allergiques, apparaissant le plus souvent pendant la perfusion, peuvent se produire et nécessiter l’arrêt de la perfusion ainsi qu’un traitement symptomatique approprié. Des réactions allergiques peu fréquentes au carboplatine ont été décrites, comme par exemple, une éruption cutanée érythémateuse, une fièvre sans cause apparente ou un prurit. Des cas rares d’anaphylaxie, angiœdème et réactions anaphylactoïdes, y compris un bronchospasme, une urticaire et un œdème du visage ont été observés. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les dérivés du platine (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d’éventuelles réactions allergiques et doivent recevoir un traitement de soutien approprié, incluant des antihistaminiques, de l’adrénaline et/ou des glucocorticoïdes.

La fréquence et la sévérité de la toxicité seront probablement plus élevées chez les patients ayant reçu un traitement précédent intensif pour leur maladie, présentant un indice de performance médiocre et âgés. Les paramètres de la fonction rénale doivent être évalués avant, pendant et après le traitement par carboplatine.

Neurotoxicité

Bien que la toxicité neurologique périphérique soit généralement fréquente et modérée, limitée à des paresthésies et à une diminution des réflexes ostéotendineux, sa fréquence est augmentée chez les patients de plus de 65 ans, et/ou ayant été traités au préalable par cisplatine. Une surveillance et des examens neurologiques doivent être régulièrement effectués.

Des troubles visuels, et notamment une perte de la vision, ont été rapportés après utilisation de carboplatine en injection, à des doses supérieures à celles recommandées, chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La vision semble se rétablir totalement ou de façon significative dans les semaines suivant l'arrêt de ces doses élevées.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez des patients traités par carboplatine en association avec une chimiothérapie. Le SLPR est une maladie neurologique rare, réversible à l'arrêt du traitement, d’évolution rapide, pouvant se manifester par des crises convulsives, une hypertension, des céphalées, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLPR est confirmé par l’imagerie cérébrale, de préférence l'IRM (imagerie par résonance magnétique).

Ototoxicité

Des déficits auditifs ont été rapportés au cours du traitement par carboplatine.

Ototoxicité chez l’enfant

L’ototoxicité peut être plus prononcée chez les enfants. Des cas de perte auditive d’apparition tardive ont été rapportés dans la population pédiatrique. Un suivi audiométrique à long terme est recommandé dans cette population.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Dans l’expérience acquise après la mise sur le marché, un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l’utilisation de carboplatine seul ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme les patients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevée et une haute sensibilité aux agents cytotoxiques, doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.

Population âgée

Dans des études où le carboplatine et le cyclophosphamide étaient administrés en association, les patients âgés traités par carboplatine étaient plus susceptibles de développer une thrombocytopénie sévère que les patients plus jeunes. La fonction rénale étant souvent diminuée chez les patients âgés, elle doit être prise en compte pour déterminer la posologie (voir rubrique 4.2).

Vaccins

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont le carboplatine, peut entraîner des infections graves ou mortelles. L'administration d’un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant du carboplatine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à ces vaccins peut être plus faible.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ayant évolué vers un syndrome de Kounis (spasme coronarien allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8) ont été rapportées.

Autres

Le potentiel carcinogène du carboplatine n’a pas été étudié mais des produits ayant des mécanismes d’action et une mutagénicité similaires ont été décrits comme carcinogènes (voir rubrique 5.3).

La sécurité et l'efficacité de l'administration de carboplatine chez les enfants n’ont pas été établies.

Le carboplatine peut provoquer des nausées et des vomissements. L’administration d’une prémédication avec des antiémétiques s’est avérée utile pour diminuer l’incidence et l’intensité de ces effets.

Aucun équipement contenant de l’aluminium ne doit être utilisé pendant la préparation et l'administration du carboplatine (voir rubrique 6.2). L’aluminium réagit avec le carboplatine injectable, entraînant la formation d’un précipité et/ou une perte d’efficacité du carboplatine.

Lorsque le carboplatine est associé à d’autres composés myélosuppresseurs ou à de la radiothérapie, l’effet myélosuppresseur du carboplatine et/ou des autres composés peut être plus prononcé.

Les patients traités simultanément par du carboplatine et d’autres agents néphrotoxiques sont susceptibles de présenter une myélotoxicité plus sévère et plus longue, en raison de la diminution de la clairance rénale du carboplatine.

Association contre-indiquée :

· vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées :

· vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) ;

· phénytoïne, fosphénytoïne : risque d’exacerbation des convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le médicament cytotoxique ou risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du médicament cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Associations à prendre en compte :

· agents chélateurs diminuant l’effet du carboplatine ;

· ciclosporine (et, par extrapolation, tacrolimus et sirolimus) : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération ;

· aminosides : l’utilisation concomitante de carboplatine avec les antibiotiques de la famille des aminosides doit être prise en compte en raison de la néphrotoxicité et de l’ototoxicité cumulées, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ;

· diurétiques de l’anse : l’utilisation simultanée de carboplatine avec un diurétique de l’anse doit être prise en compte en raison de la néphrotoxicité et de l’ototoxicité cumulées ;

· en raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des maladies tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces maladies, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR. La prudence et une surveillance plus fréquente de l’INR est recommandée en cas de traitement concomitant de la warfarine et du carboplatine car des cas d’augmentation de l’INR ont été rapportés.

Le carboplatine peut interagir avec l’aluminium et créer un précipité noir. Les aiguilles, seringues, cathéters ou kits d’administration I.V., contenant des éléments en aluminium pouvant entrer en contact avec le carboplatine, ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l’administration du médicament.

Grossesse

L’injection de carboplatine peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Le carboplatine s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat recevant le médicament pendant l’organogénèse. Aucune étude contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant qu’elle est sous traitement par ce médicament, la patiente doit être informée du risque possible pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées sur les moyens disponibles pour éviter toute grossesse.

Allaitement

Le passage de l’injection du carboplatine dans le lait maternel n’est pas connu.

Si un traitement par carboplatine devient nécessaire pendant l’allaitement, l’allaitement doit être arrêté.

Fertilité

Une inhibition des gonades entraînant une aménorrhée ou une azoospermie peut survenir chez les patients recevant un traitement antinéoplasique. Ces effets semblent être liés à la dose ainsi qu’à la durée du traitement, et peuvent être irréversibles. La prédiction du degré d’altération de la fonction testiculaire ou ovarienne est compliquée par l’utilisation combinée de plusieurs agents antinéoplasiques, ce qui rend difficile l’évaluation des effets de chaque agent pris individuellement.

Il est recommandé aux hommes en âge de procréer, traités par carboplatine, de ne pas procréer pendant le traitement, et jusqu’à 6 mois après l’arrêt de celui-ci. Il leur est aussi recommandé de s’informer sur les modalités de conservation du sperme avant d’initier une chimiothérapie, en raison de la possibilité d’une infertilité irréversible, suite à la thérapie par carboplatine.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées sur les moyens disponibles pour éviter une grossesse. Le carboplatine ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes en âge de procréer susceptibles de devenir enceintes, sauf si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque possible pour le fœtus.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte alors qu’elle est sous traitement par ce médicament, la patiente doit être informée du risque possible pour le fœtus.

Aucune étude n’a été menée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, le carboplatine peut entraîner des nausées, des vomissements, des troubles de la vision et une ototoxicité ; par conséquent, les patients doivent donc être avertis de l’effet potentiel de ces troubles sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établie à partir de données obtenues chez 1 893 patients ayant reçu du carboplatine en monothérapie et à partir des données post-commercialisation.

La liste est établie par classe de système d’organes, selon la terminologie MedDRA (termes préférentiels), et les fréquences présentées correspondent aux catégories ci-dessous :

Très fréquent (≥ 1/10).

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).

Rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000).

Très rare (< 1/10 000).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Mortel dans < 1 % des cas, évènements cardiovasculaires mortels dans < 1 % incluant insuffisance cardiaque, embolie et accidents vasculaires cérébraux combinés.

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Des tumeurs malignes secondaires (dont une leucémie promyélocytaire survenue 6 ans après un traitement par carboplatine en monothérapie et avant une radiothérapie) ont été rapportées à la suite de l’administration de carboplatine en monothérapie ou en association (relation de causalité non établie).

Affections hématologiques

La myélosuppression est la toxicité dose-limitante du carboplatine en injection. Chez les patients dont les constantes biologiques de base sont normales, il a été observé une thrombopénie avec un taux de plaquettes inférieur à 50 000/mm³ chez 25 % des patients, une neutropénie avec un taux de granulocytes inférieur à 1 000/mm³ chez 18 % des patients, et une leucopénie avec un taux de globules blancs inférieur à 2 000/mm³ chez 14 % des patients. Le nadir apparaît habituellement au 21^ème jour.

La myélosuppression peut être aggravée par l’association de carboplatine injectable avec d'autres composés myélosuppresseurs, ou d’autres formes de traitements.

La myélotoxicité est plus sévère chez les patients déjà traités, en particulier ceux ayant été prétraités par cisplatine, et chez les patients insuffisants rénaux. Des patients présentant un mauvais état général ont également présenté une leucopénie et une thrombocytopénie plus importantes. Ces effets, bien que généralement réversibles, ont provoqué des complications infectieuses et hémorragiques chez respectivement 4 % et 5 % des patients ayant reçu une injection de carboplatine. Ces complications ont été fatales chez moins de 1 % de ces patients.

Une anémie avec des taux d'hémoglobine inférieurs à 8 g/dL a été observée chez 15 % des patients présentant des constantes biologiques de base normales. L’incidence de l’anémie augmente avec l’exposition au carboplatine.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques

Des réactions de type anaphylactique, parfois fatales, peuvent survenir le plus souvent dans les minutes suivant l’injection du produit : œdème facial, dyspnée, tachycardie, hypotension artérielle, urticaire, choc anaphylactique, bronchospasme (voir rubrique 4.4).

Ces réactions sont similaires à celles observées après l’administration d’autres dérivés du platine et doivent être prises en charge par un traitement de soutien approprié.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Électrolytes

Des diminutions des taux sériques de sodium, potassium, calcium et magnésium se sont produites chez respectivement 29 %, 20 %, 22 % et 29 % des patients. En particulier, des cas d’hyponatrémie précoce ont été rapportés. Les pertes électrolytiques sont mineures et la plupart évolue sans symptômes cliniques.

Affections neurologiques

Une neuropathie périphérique (principalement paresthésies et diminution des réflexes ostéotendineux) est apparue chez 4 % des patients ayant reçu du carboplatine injectable. Les patients âgés de plus de 65 ans et les patients déjà traités par cisplatine, ainsi que ceux recevant un traitement prolongé de carboplatine injectable, sont plus à risque.

Des troubles sensoriels cliniquement significatifs (troubles visuels et modifications du goût) ont été rapportés chez 1 % des patients.

La fréquence globale des effets indésirables neurologiques semble être augmentée chez les patients recevant une injection de carboplatine en association. Cette augmentation peut également être liée à une exposition cumulée plus longue.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Ototoxicité : les examens audiométriques en série ont mis en évidence des déficits auditifs en dehors de la gamme des fréquences de la parole chez 15 % des malades, avec des anomalies situées au niveau des hautes fréquences (4 000-8 000 Hz). De très rares cas d'hypoacousie ont été rapportés.

Chez les patients ayant des lésions antérieures de l’appareil auditif dues au cisplatine, une aggravation du déficit auditif se produit parfois pendant le traitement par carboplatine.

Affections gastro-intestinales

Des vomissements se produisent chez 65 % des patients et sont sévères pour un tiers d’entre eux. Des nausées se produisent chez 15 % de plus. Les patients préalablement traités (en particulier les patients ayant déjà reçu du cisplatine) ont semblé être plus sujets aux vomissements. Les nausées et vomissements sont généralement retardés et apparaissent 6 à 12 heures après l’administration du carboplatine.

Ces effets disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement et sont généralement traités ou évités par un antiémétique. Les vomissements sont plus fréquents lorsque l’injection de carboplatine est administrée en association avec d’autres produits émétisants. Les autres plaintes gastro-intestinales correspondent à des douleurs chez 8 % des patients, des diarrhées et une constipation chez 6 % des patients.

Affections hépatobiliaires

Une modification de la fonction hépatique chez les patients présentant des valeurs de base normales a été observée, comprenant une augmentation de la bilirubine totale chez 5 %, une augmentation des transaminases chez 15 %, ainsi qu’une augmentation des phosphatases alcalines chez 24 % d’entre eux. Ces modifications ont été généralement bénignes et réversibles pour environ la moitié des patients.

Dans une série limitée de patients recevant des doses très élevées de carboplatine en injection, ainsi qu’une transplantation de moelle osseuse autologue, une forte augmentation des paramètres de la fonction hépatique s'est produite.

Rare : des cas de nécroses cellulaires hépatiques aiguës fulminantes sont survenus après l’administration de fortes doses de carboplatine.

Affections du rein et des voies urinaires

Lorsque le carboplatine est administré aux doses habituelles, malgré l’absence d’un grand volume de fluide hydratant et/ou de diurèse forcée, le développement d’une anomalie de la fonction rénale a été peu fréquemment rapporté. Une augmentation de la créatininémie a été observée chez 6 % des patients, une augmentation de l’azote uréique sanguin chez 14 % des patients, et une augmentation de l’acide urique chez 5 % des patients. Ces augmentations sont généralement faibles et réversibles pour environ la moitié des patients. La clairance de la créatinine s’est avéré être le paramètre le plus sensible à la mesure de la fonction rénale chez les patients recevant des injections de carboplatine. 27 % des patients ayant une clairance rénale de base de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min présentent une diminution de la clairance de la créatinine au cours du traitement par injection de carboplatine. L’incidence et la sévérité de la néphrotoxicité peuvent augmenter chez les patients dont la fonction rénale est altérée avant le traitement par carboplatine. Il n’est pas clairement défini si un programme d’hydratation approprié permet de contrecarrer les effets sur la fonction rénale mais une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement est nécessaire en présence d’une altération modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine : 41-59 mL/min) ou d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : 21-40 mL/min). Le carboplatine est contre-indiqué chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 20 mL/min.

Autres effets indésirables

Des tumeurs malignes aiguës secondaires ont été rapportées après des associations thérapeutiques cytostatiques contenant du carboplatine.

Une alopécie, de la fièvre et des frissons, une mucite, une asthénie, un malaise ainsi qu’une dysgueusie, ont été occasionnellement observés.

Des cas isolés de syndrome hémolytique-urémique ont été rapportés.

Des cas isolés d’incidents cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, embolie), ainsi que des cas isolés d'accidents vasculaires cérébraux, ont été rapportés.

Des cas d’hypertension ont été rapportés.

Réactions locales

Des réactions au site d’injection (brûlure, douleur, rougeur, gonflement, urticaire, nécrose en relation avec une extravasation) ont été rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

Symptômes du surdosage

Le carboplatine a été administré en intraveineuse à des doses allant jusqu’à 1 600 mg/m² par cure lors d’études de phase I. À cette dose, des effets indésirables hématologiques engageant le pronostic vital, avec granulocytopénie, thrombocytopénie et anémie, ont été observés. Le nadir des granulocytes, des plaquettes et de l’hémoglobinémie a été observé des jours 9 à 25 (médiane : jours 12 à 17). La numération des granulocytes a atteint une valeur ≥ 500/μL au bout de 8 à 14 jours (médiane : 11) et celle des plaquettes une valeur ≥ 25 000/μL au bout de 3 à 8 jours (médiane : 7).

Les effets indésirables non hématologiques suivants sont également apparus : troubles de la fonction rénale avec diminution de 50% du débit de filtration glomérulaire, neuropathie, ototoxicité, perte de vision, hyperbilirubinémie, inflammation des muqueuses, diarrhée, nausées et vomissements avec céphalées, érythème et infection sévère. Les troubles de l’audition ont été transitoires et réversibles dans la majorité des cas.

Traitement du surdosage

Il n’existe aucun antidote connu du carboplatine en cas de surdosage. Les complications prévisibles d’un surdosage pourraient être liées à une myélosuppression ainsi qu’à une altération des fonctions hépatique, rénale et auditive. Une transplantation médullaire et des transfusions (plaquettes, sang) peuvent être des mesures efficaces pour la prise en charge d’effets indésirables hématologiques. L’utilisation de doses de carboplatine supérieures à celles recommandées ont été associées à des pertes de vision (voir rubrique 4.4).