EVRYSDI 0,75 mg/mL, poudre pour solution buvable

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour les troubles du système musculo-squelettique. Code ATC : M09AX10

Mécanisme d’action

Risdiplam est un modificateur d’épissage du pré-ARNm de la protéine de survie du motoneurone 2 (SMN2) conçu pour traiter la SMA causée par des mutations du gène SMN1 du chromosome 5q qui entraînent un déficit de la protéine SMN. Le déficit fonctionnel en protéine SMN est directement lié à la physiopathologie de la SMA qui inclut une perte progressive des motoneurones et une faiblesse musculaire. Risdiplam corrige l’épissage de SMN2 pour modifier l’équilibre entre l’exclusion de l’exon 7 et son inclusion dans le transcrit ARNm conduisant à une augmentation de la production de protéine SMN fonctionnelle et stable. Ainsi, risdiplam traite la SMA en augmentant et en maintenant les niveaux de protéine SMN fonctionnelle.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études FIREFISH (patients âgés de 2 à 7 mois à l’inclusion), SUNFISH (patients âgés de 2 à 25 ans à l’inclusion), et JEWELFISH (patients âgés de 1 an à 60 ans à l’inclusion) chez les patients atteints de SMA infantile et d’apparition tardive, risdiplam a augmenté le taux de protéine SMN dans le sang dans les 4 semaines suivant le début du traitement pour tous les types de SMA étudiés, avec un changement médian supérieur à deux fois la valeur initiale. L’augmentation a été maintenue durant la période de traitement (d’au moins 24 mois).

Electrophysiologie cardiaque

L’effet du risdiplam sur l’intervalle QTc a été évalué dans une étude menée chez 47 sujets adultes sains. A l’exposition thérapeutique, le risdiplam n’a pas prolongé l’intervalle QTc.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de risdiplam pour le traitement des patients atteints de SMA infantile (SMA de Type 1) ou d’apparition tardive (SMA de Types 2 et 3) a été évaluée dans deux études cliniques pivots, FIREFISH et SUNFISH. Les données d’efficacité de risdiplam pour le traitement des patients pré-symptomatiques

atteints de SMA ont été évaluées dans l’étude clinique RAINBOWFISH. Les patients avec un diagnostic clinique de SMA de Type 4 n’ont pas été étudiés dans les essais cliniques.

SMA infantile

L’étude BP39056 (FIREFISH) est une étude en ouvert, en deux parties visant à étudier l’efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de risdiplam chez des patients symptomatiques atteints de SMA de Type 1 (tous les patients avaient une maladie génétiquement confirmée avec 2 copies du gène SMN2). La partie 1 de l’étude FIREFISH était la recherche de dose. La partie 2 confirmatoire de l’étude FIREFISH a évalué l’efficacité de risdiplam. Les patients de la partie 1 n’ont pas participé à la partie 2.

Le critère principal d’efficacité était la capacité de s’asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes, mesurée par l’item 22 de l’échelle de motricité globale Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III), après 12 mois de traitement.

Partie 2 de l’étude FIREFISH

Dans la partie 2 de l’étude FIREFISH, 41 patients atteints de SMA de Type 1 ont été inclus. L’âge médian d’apparition des signes et symptômes cliniques de la SMA de Type 1 était de 1,5 mois (intervalle : 1,0-3,0 mois), 54 % des patients étaient de sexe féminin, 54 % étaient de type caucasien et 34 % de type asiatique. L’âge médian au moment de l’inclusion était de 5,3 mois (intervalle : 2,2-6,9 mois) et le délai médian entre l’apparition des symptômes et la première dose était de 3,4 mois (intervalle : 1,0-6,0 mois). A l’inclusion, le score médian de Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) était de 22,0 points (intervalle : 8,0-37,0) et le score médian de Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2) était de 1,0 (intervalle : 0,0-5,0).

Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients avec la capacité de s’asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes après 12 mois de traitement (Item 22 de l’échelle de motricité globale BSID-III). Les critères clés d’efficacité des patients traités par risdiplam sont décrits dans le Tableau 3.

Tableau 3 Résumé des résultats clés d’efficacité à 12 et 24 mois de traitement (partie 2 de l’étude FIREFISH)

Abbréviations : CHOP-INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders ; HINE-2 = Module 2 du Hammersmith Infant Neurological Examination.

a La valeur de p est basée sur un test binomial exact. Le résultat est comparé à un seuil de 5 %.

b Selon HINE-2 : une augmentation de ≥ 2 points (ou score maximal) de la capacité à donner un coup de pied, OU une augmentation de ≥ 1 point dans les étapes motrices : contrôle de la tête, rouler, s’asseoir, ramper, se tenir debout ou marcher, ET une amélioration dans plus de catégories d’étapes motrices qu’une aggravation, est définie comme répondeur pour cette analyse.

c S’asseoir sans soutien inclut les patients qui ont atteint une position « assise stable » (24 %, 10/41) et une capacité à « pivoter (tourner) » (29 %, 12/41), tel qu’évalué par HINE-2 au mois 24.

d Un événement d’atteinte du critère de ventilation permanente se définit comme étant une trachéostomie ou une ventilation non invasive ≥ 16 heures par jour ou une intubation > 21 jours consécutifs en l’absence ou après la résolution d’un événement aigu réversible. Trois patients sont décédés dans les 3 premiers mois qui ont suivi leur inclusion dans l’étude et 4 patients ont atteint le critère de ventilation permanente avant le mois 24. Ces 4 patients ont atteint une augmentation d’au moins 4 points dans leur score CHOP-INTEND par rapport au score initial.

e Comprend les patients qui ont été nourris exclusivement par voie orale (29 patients au total) et ceux qui ont été nourris par voie orale en combinaison avec une sonde d’alimentation (6 patients au total) au mois 24.

Au mois 24, 44 % des patients ont atteint la position assise sans soutien pendant 30 secondes (BSID-III, Item 26). Les patients ont continué à atteindre des étapes motrices supplémentaires telles que mesurées par HINE-2 ; 80,5 % étaient capables de se retourner et 27 % des patients ont atteint une position debout

(12 % en portant leur poids et 15 % se tenant debout avec soutien).

Les patients non traités atteints de SMA infantile pourraient ne jamais s’asseoir sans soutien et il serait attendu que seuls 25 % de ces patients survivent sans ventilation permanente après l’âge de 14 mois.

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier sur la survie sans événement (Parties 1 et 2 de l’étude FIREFISH)

+ Censures : deux patients dans la partie 2 ont été censurés car la visite des patients à 24 mois a été réalisée trop précocement, un patient dans la partie 1 a été censuré après avoir arrêté prématurément le traitement et est décédé 3 mois et demi après.

Figure 2. Changement moyen du score total de CHOP-INTEND par rapport à la valeur initiale (Partie 2 de l’étude FIREFISH)

Partie 1 de l’étude FIREFISH

L’efficacité de risdiplam chez les patients atteints de SMA de Type 1 est également soutenue par les résultats de la partie 1 de l’étude FIREFISH. Pour les 21 patients de la partie 1, les caractéristiques à l’inclusion étaient similaires à celles des patients symptomatiques atteints de SMA de Type 1. L’âge médian à l’inclusion était de 6,7 mois (intervalle : 3,3–6,9 mois) et le délai médian entre l’apparition des symptômes et la première dose était de 4,0 mois (intervalle : 2,0–5,8 mois).

Au total, 17 patients ont reçu la dose thérapeutique de risdiplam (dose sélectionnée pour la partie 2). Après 12 mois de traitement, 41 % (7/17) des patients ont pu s’asseoir seuls pendant au moins 5 secondes

(BSID-III, Item 22). Après 24 mois de traitement, 3 patients supplémentaires recevant la dose thérapeutique ont pu s’asseoir seuls pendant au moins 5 secondes, conduisant à un total de 10 patients (59 %) atteignant cette étape motrice.

Après 12 mois de traitement, 90 % (19/21) des patients étaient en vie et sans événement (sans ventilation permanente) et ont atteint un âge de 15 mois ou plus. Après un minimum de 33 mois de traitement, 81 % (17/21) des patients étaient en vie et sans événement et ont atteint un âge de 37 mois ou plus (médiane de 41 mois, de 37 à 53 mois), voir Figure 1. Trois patients sont décédés pendant le traitement et un patient est décédé 3 mois et demi après avoir arrêté le traitement.

SMA d’apparition tardive

L’étude BP39055 (SUNFISH) est une étude multicentrique, en deux parties, visant à étudier l’efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de risdiplam chez des patients atteints de SMA de Types 2 ou 3 âgés de 2 à 25 ans. La partie 1 était la phase exploratoire de détermination de dose et la partie 2 était la partie confirmatoire randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Les patients de la partie 1 n’ont pas participé à la partie 2.

Le critère principal d’évaluation était le changement entre le score initial de l’échelle Motor Function Measure-32 (MFM32) et celui au mois 12. La MFM32 permet d’évaluer de façon large la fonction motrice pour une population étendue de patients atteints de SMA. Le score total de la MFM32 est exprimé en pourcentage (de 0 à 100) du score maximum possible, les scores les plus élevés indiquant une fonction motrice supérieure.

Partie 2 de l’étude SUNFISH

La partie 2 de l’étude SUNFISH est la partie randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de l’étude SUNFISH menée chez 180 patients non ambulants atteints de SMA de Type 2 (71%) ou de Type 3 (29%). Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit risdiplam à la dose thérapeutique (voir rubrique 4.2) soit le placebo. La randomisation était stratifiée par groupe d’âge (2 à

5 ans, 6 à 11 ans, 12 à 17 ans, 18 à 25 ans).

L’âge médian des patients en début de traitement était de 9,0 ans (intervalle : 2-25 ans), le temps médian entre l'apparition des premiers symptômes de la SMA et le début de traitement était de 102,6 mois (1-275). Au total, 30 % avaient entre 2 et 5 ans, 32 % entre 6 et 11 ans, 26 % entre 12 et 17 ans et 12 % entre 18 et 25 ans à l’inclusion. Sur les 180 patients inclus dans l'étude, 51% étaient de sexe féminin, 67% étaient de type caucasien et 19% de type asiatique. A l’inclusion, 67 % des patients avaient une scoliose (32 % des patients présentant une scoliose sévère). Les patients avaient un score médian initial de 46,1 pour la MFM32 et un score de 20,1 pour la Revised Upper Limb Module (RULM). Les caractéristiques démographiques à l’inclusion étaient équilibrées entre les bras risdiplam et placebo, à l’exception des scolioses (63 % des patients dans le bras risdiplam et 73 % des patients dans le bras contrôle avec placebo).

L’analyse principale de la partie 2 de l’étude SUNFISH, le changement du score total de la MFM32 au mois 12 par rapport au score initial, a montré une différence cliniquement pertinente et statistiquement significative entre les patients traités par risdiplam et par placebo. Les résultats de l’analyse principale et des critères clés d’évaluation secondaires sont montrés dans le Tableau 4, la Figure 3 et la Figure 4.

Tableau 4 Résumé d'efficacité chez les patients atteints de SMA d’apparition tardive au mois 12 de traitement (Partie 2 de l’étude SUNFISH)

MC = Moindres carrés

1 Sur la base de la règle des données manquantes pour la MFM32, 6 patients ont été exclus de l’analyse (risdiplam n=115 ; contrôle placebo n=59).

2 Données analysées à l’aide d’un modèle mixte de mesures répétées : score total initial, traitement, visite, groupe d’âge, traitement par visite et référence par visite.

3 Données analysées à l’aide de la régression logistique avec le score total initial, le traitement et le groupe d’âge.

4 La valeur de p ajustée a été obtenue pour les critères d’évaluation inclus dans le test hiérarchique et a été dérivée sur la base de toutes les valeurs de p des critères d’évaluation dans l’ordre de la hiérarchie jusqu’au critère d’évaluation actuel.

5 Sur la base de la règle des données manquantes pour la RULM, 3 patients ont été exclus de l’analyse (risdiplam n=119 ; contrôle placebo n=58).

A la fin des 12 mois de traitement, 117 patients ont continué à recevoir risdiplam. Au moment de l’analyse à 24 mois, les patients qui ont été traités par risdiplam pendant 24 mois ont eu globalement un maintien de l’amélioration de la fonction motrice entre le mois 12 et le mois 24. Le changement moyen du score MFM32 par rapport à la valeur initiale était de 1,83 (IC à 95 % : 0,74–2,92) et pour RULM de 2,79 (IC à 95 % : 1,94–3,64).

Changement moyen des MC du score total de la MFM32 par rapport à la valeur initiale

Figure 3. Changement moyen du score total de la MFM32 sur 12 mois par rapport à la valeur initiale dans la partie 2 de l’étude SUNFISH¹

1 La différence moyenne des moindres carrés (MC) du score MFM32 par rapport à la valeur initiale avec l’intervalle de confiance à 95 % associée

Changement moyen des MC du score total de la RULM par rapport à la valeur initiale

Figure 4. Changement moyen du score total de la RULM sur les 12 mois par rapport à la valeur initiale dans la partie 2 de l’étude SUNFISH¹

1 La différence moyenne des moindres carrés (MC) par rapport à la valeur initiale du score RULM avec l’intervalle de confiance à 95 % associée

Partie 1 de l’étude SUNFISH

L’efficacité chez les patients atteints de SMA d’apparition tardive a également été soutenue par les résultats de la partie 1 de recherche de dose de l’étude SUNFISH. Dans la partie 1, 51 patients âgés de 2 à 25 ans atteints de SMA de Types 2 ou 3 (dont 7 patients ambulants) ont été inclus. Après un an de

traitement, une amélioration cliniquement significative de la fonction motrice mesurée par la MFM32 montrait une variation moyenne de 2,7 points (IC à 95 % : 1,5-3,8) par rapport à la valeur initiale.

L’amélioration de la MFM32 a été maintenue jusqu’à 2 ans de traitement (variation moyenne de 2,7 points [IC à 95 % : 1,2–4,2]).

Utilisation chez les patients précédemment traités par d’autres traitements de fond dans la SMA (JEWELFISH)

L’étude BP39054 (JEWELFISH, n = 174) est une étude à un seul bras, en ouvert, évaluant la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de risdiplam chez des patients atteints de SMA infantile et de SMA d’apparition plus tardive (âge médian 14 ans [intervalle 1 - 60 ans]), ayant précédemment reçu un traitement par d’autres thérapies approuvées dans la SMA (nusinersen n = 76, onasemnogene abeparvovec n = 14) ou expérimentales. A l’inclusion, sur les 168 patients âgés de 2 à 60 ans, 83 % des patients avaient une scoliose et 63 % avaient un score de l’échelle HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) < 10 points.

Lors de l’analyse au mois 24 de traitement, les patients âgés de 2 à 60 ans ont montré une stabilisation globale de la fonction motrice selon les échelles MFM-32 et RULM (n = 137 et n = 133, respectivement). Les patients de moins de 2 ans (n = 6) ont maintenu ou gagné des étapes motrices telles que le contrôle de la tête, rouler et s’asseoir indépendamment. Tous les patients ambulatoires (âgés de 5 à 46 ans, n = 15) ont conservé leur capacité de marcher.

SMA pré-symptomatique (RAINBOWFISH)

L’étude BN40703 (RAINBOWFISH) est une étude clinique en ouvert, à un seul bras, multicentrique, visant à étudier l’efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de risdiplam chez les nourrissons de la naissance à l’âge de 6 semaines (à la première dose) qui ont été génétiquement diagnostiqués avec une SMA mais ne présentent pas encore de symptômes.

L’efficacité chez les patients pré-symptomatiques atteints de SMA a été évaluée au mois 12 chez 26 patients [Population en Intention de Traiter (ITT)] traités avec risdiplam : 8 patients, 13 patients et 5 patients avaient respectivement 2, 3 et ≥ 4 copies du gène SMN2. L’âge médian de ces patients à la première dose était de 25 jours (intervalle : 16 à 41 jours), 62 % étaient de sexe féminin, et 85 % étaient de type caucasien. A l’inclusion, le score CHOP-INTEND médian était de 51,5 (intervalle : 35,0 à 62,0), le score HINE-2 médian était de 2,5 (intervalle: 0 à 6,0), et l’amplitude médiane du potentiel d’action musculaire du nerf cubital (CMAP) était de 3,6 mV (intervalle: 0,5 à 6,7 mV).

La population évaluable pour l’efficacité principale (N = 5) incluait des patients avec 2 copies de SMN2 et une amplitude initiale de CMAP ≥ 1,5 mV. Chez ces patients, le score CHOP-INTEND médian était de 48,0 (intervalle: 36,0 à 52,0), le score HINE-2 médian était de 2,0 (intervalle: 1,0 à 3,0) et l’amplitude CMAP médiane était de 2,6 mV (intervalle: 1,6 à 3,8 mV) à l’inclusion.

Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients dans la population d’efficacité principale ayant la capacité de s’asseoir sans soutien pendant au moins 5 secondes (Item 22 de l’échelle de motricité globale BSID-III) au mois 12 ; une proportion statistiquement et cliniquement significative de patients a atteint cette étape par rapport au critère de performance prédéfini de 5 %.

Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité chez les patients traités par risdiplam sont présentés dans les Tableaux 5 et 6 ainsi que dans la Figure 5.

Tableau 5. Capacité de s’asseoir telle que définie par l’Item 22 du BSID-III pour les patients pré-symptomatiques au mois 12 :

Abréviations: BSID-III = Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Troisième Edition ; IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter.

a Les patients avec 2 copies de SMN2 avaient une amplitude CMAP médiane de 2,0 (intervalle de 0,5 à 3,8) à l’inclusion.

b La valeur de p est basée sur un test binomial exact unilatéral. Le résultat est comparé à un seuil de 5 %.

De plus, 80 % (4/5) de la population d’efficacité principale, 87,5 % (7/8) des patients porteurs de 2 copies du gène SMN2 et 80,8 % (21/26) des patients de la population ITT sont restés assis sans soutien pendant 30 secondes (BSID-III, Item 26).

Les patients de la population ITT ont également atteint des étapes motrices, telles que mesurées par l’échelle HINE-2 au mois 12 (N = 25). Dans cette population, 96,0 % des patients ont pu s’asseoir

[1 patient (1/8 patients avec 2 copies du gène SMN2) s’est stabilisé et 23 patients (6/8, 13/13, 4/4 patients avec respectivement 2, 3 et ≥ 4 copies du gène SMN2) ont pu pivoter/faire une rotation]. De plus, 84 % des patients étaient debout ; 32 % (N = 8) des patients étaient debout avec un soutien (3/8, 3/13 et 2/4 patients avec respectivement 2, 3 et ≥ 4 copies du gène SMN2) et 52 % (N = 13) des patients étaient debout sans aide (1/8, 10/13 et 2/4 des patients avec respectivement 2, 3 et ≥ 4 copies de SMN2). De plus, 72 % des patients pouvaient sauter, se déplacer ou marcher ; 8 % (N = 2) des patients pouvaient sauter (2/8 patients avec 2 copies du gène SMN2), 16 % (N = 4) pouvaient se déplacer (3/13 et 1/4 patients avec respectivement 3 et ≥ 4 copies du gène SMN2) et 48 % (N = 12) pouvaient marcher indépendamment (1/8, 9/13 et 2/4 patients avec respectivement 2, 3 et ≥ 4 copies du gène SMN2). Sept patients n’ont pas été testés pour la marche au mois 12.

Tableau 6. Résumé des critères d’évaluation clés de l’efficacité pour les patients pré-symptomatiques au mois 12

Abréviations : CHOP INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders ; IC = intervalle de confiance

a Sur la base de N=25

b Un patient n’a pas été évalué.

c Les hospitalisations comprennent toutes les admissions à l’hôpital qui ont duré au moins deux jours et qui ne sont pas dues aux exigences de l’étude.

d Un événement correspond au décès ou à une ventilation permanente ; la ventilation permanente est définie comme une

trachéotomie ou une ventilation non invasive ≥ 16 heures par jour ou une intubation pendant > 21 jours consécutifs en l'absence ou après la résolution d'un événement aigu réversible.

Figure 5. Scores CHOP-INTEND totaux médians par visite et nombre de copies du gène SMN2 (population ITT)

Les paramètres pharmacocinétiques ont été caractérisés chez des sujets adultes en bonne santé et chez des patients atteints de SMA.

Après l’administration du traitement en solution buvable, la pharmacocinétique de risdiplam était approximativement linéaire entre 0,6 et 18 mg. La pharmacocinétique de risdiplam était mieux décrite par un modèle de pharmacocinétique de population avec une absorption à trois compartiments de transit, une distribution à deux compartiments et une élimination de premier ordre. Le poids corporel et l’âge ont montré un effet important sur la pharmacocinétique.

L’exposition estimée (ASC0-24h moyenne) chez les patients atteints de SMA infantile (âgés de 2 à 7 mois à l’inclusion) à la dose thérapeutique de 0,2 mg/kg une fois par jour était de 1 930 ng.h/mL. L’exposition moyenne estimée chez les nourrissons pré-symptomatiques (âgés de 16 jours à < 2 mois) dans l’étude RAINBOWFISH, était de 2 020 ng.h/mL à 0,15 mg/kg après 2 semaines d’administration une fois par jour. L’exposition estimée pour les patients atteints de SMA d’apparition tardive (âgés de 2 ans à 25 ans à l’inclusion) dans l’étude SUNFISH (partie 2) à la dose thérapeutique (0,25 mg/kg une fois par jour pour les patients ayant un poids corporel < 20 kg ; 5 mg une fois par jour pour les patients ayant un poids corporel ≥ 20 kg) était de 2 070 ng.h/mL après un an de traitement et 1 940 ng.h/mL après 5 ans de traitement. L’exposition estimée (ASC0-24h moyenne) pour les patients non naïfs de traitement contre la SMA (âgés de 1 an à 60 ans à l’inclusion) était de 1 700 ng.h/mL à la dose thérapeutique de 0,25 mg/kg ou 5 mg. La concentration maximale observée (Cmax moyenne) était de 194 ng/mL à 0,2 mg/kg dans l’étude FIREFISH, de 140 ng/mL dans la partie 2 de l’étude SUNFISH, et de 129 ng/mL dans l’étude JEWELFISH, et la concentration maximale estimée à 0,15 mg/kg dans l’étude RAINBOWFISH était de 111 ng/mL.

Absorption

Risdiplam a été rapidement absorbé à jeun avec un tmax plasmatique variant de 1 à 5 heures après administration de la poudre reconstituée pour solution buvable. Compte tenu des données chez 47 sujets sains, la nourriture (petit-déjeuner riche en graisses et en calories) n’a eu aucun effet important sur

l’exposition au risdiplam. Dans les essais cliniques, risdiplam était administré avec un repas du matin ou après l’allaitement.

Distribution

Risdiplam se distribue uniformément dans toutes les parties du corps, y compris le système nerveux central (SNC) en traversant la barrière hémato-encéphalique, ce qui entraîne une augmentation de la protéine SMN dans le SNC et dans tout l’organisme. Les concentrations de risdiplam dans le plasma et de la protéine SMN dans le sang reflètent sa distribution et ses effets pharmacodynamiques dans les tissus tels que le cerveau et les muscles.

Les estimations des paramètres pharmacocinétiques de population étaient de 98 L pour le volume central apparent de distribution, 93 L pour le volume périphérique et 0,68 L/heure pour la clairance inter-compartiments.

Risdiplam est principalement lié à l’albumine sérique, sans aucune liaison à la glycoprotéine acide alpha-1, avec une fraction libre de 11 %.

Biotransformation

Risdiplam est principalement métabolisé par FMO1 et FMO3, ainsi que par CYPs 1A1, 2J2, 3A4 et 3A7.

L’administration concomitante de 200 mg d’itraconazole deux fois par jour, un puissant inhibiteur du CYP3A, avec une dose orale unique de 6 mg de risdiplam, n’a montré aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de risdiplam (augmentation de 11 % de l’ASC, diminution de 9 % de la Cmax).

Élimination

Les analyses pharmacocinétiques de population ont estimé une clairance apparente (CL/F) de 2,6 L/h pour risdiplam.

La demi-vie effective de risdiplam était d’environ 50 heures chez les patients atteints de SMA. Risdiplam n’est pas un substrat de la protéine humaine de multirésistance 1 médicamenteuse (MDR1).

Environ 53 % de la dose (14 % de risdiplam inchangé) a été excrétée dans les selles et 28 % dans l’urine (8 % de risdiplam inchangé). Le médicament parent était le principal composant présent dans le plasma, représentant 83 % des composants issus du médicament en circulation. Le métabolite M1 pharmacologiquement inactif a été identifié comme étant le principal métabolite circulant.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Population pédiatrique

Le poids corporel et l’âge ont été identifiés comme des covariables dans l’analyse pharmacocinétique de population. Sur la base de ce modèle, la dose est donc ajustée en fonction de l’âge (inférieur et supérieur à 2 mois et 2 ans) et du poids corporel (jusqu’à 20 kg) pour obtenir une exposition similaire dans toutes les tranches d’âge et de poids corporel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les patients de moins de 20 jours sont limitées, puisqu’un seul nouveau-né de 16 jours a reçu du risdiplam à une dose plus faible (0,04 mg/kg) dans les études cliniques.

Population âgée

Aucune étude dédiée n’a été conduite pour étudier la pharmacocinétique chez les patients atteints de SMA âgés de plus de 60 ans. Des sujets non atteints de SMA, âgés jusqu’à 69 ans, étaient inclus dans les études cliniques de pharmacocinétique, ce qui indique qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients âgés jusqu’à 69 ans.

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été conduite pour étudier la pharmacocinétique du risdiplam chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’élimination par excrétion rénale de risdiplam inchangé est mineure (8 %).

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique légère et modérée n’a eu aucun impact significatif sur la pharmacocinétique de ^{risdiplam. Après l’administration d’une dose orale unique de 5 mg de risdiplam, le rapport moyen de C}max et l’ASC étaient de 0,95 et 0,80 chez les insuffisants hépatiques légers (n=8) et 1,20 et 1,08 chez les sujets insuffisants hépatiques modérés (n=8) par rapport aux volontaires sains appariés (n=10). La sécurité et la pharmacocinétique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiées.

Ethnicité

La pharmacocinétique du risdiplam ne diffère pas chez les sujets japonais et caucasiens.

mannitol (E 421)

isomalt (E 953)

arôme fraise : substance(s) aromatisante(s) naturelle(s), préparation(s) aromatisante(s), maltodextrine de maïs, amidon de maïs cireux modifié (E1450)

acide tartrique (E 334) benzoate de sodium (E 211) macrogol 6 000 (E 1521) sucralose

acide ascorbique (E 300) édétate disodique dihydraté

Sans objet.

Poudre pour solution buvable

2 ans

Solution buvable reconstituée

64 jours conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Si nécessaire, le patient ou son aidant peut conserver la solution buvable à température ambiante (au-dessous de 40 °C) pendant un maximum de 120 heures (5 jours) au total. La solution buvable doit être replacée au réfrigérateur quand il n’est plus nécessaire de garder le flacon à température ambiante. La durée totale à l’extérieur du réfrigérateur (au-dessous de 40 °C) doit être surveillée.

La solution buvable doit être jetée si elle a été conservée à température ambiante (au-dessous de 40 °C) pendant plus de 120 heures (5 jours), ou conservée à plus de 40 °C quelle que soit la durée.

Poudre pour solution buvable

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Solution buvable reconstituée

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3. Conserver la solution buvable dans le flacon d’origine en verre ambré à l’abri de la lumière et garder le flacon toujours en position verticale avec le bouchon hermétiquement fermé.

Flacon en verre ambré de type III avec un bouchon à vis avec système de sécurité enfant et bague d’inviolabilité.

Chaque boîte contient : un flacon, 1 adaptateur pour flacon, deux seringues orales ambrées graduées réutilisables de 1 mL, deux seringues orales ambrées graduées réutilisables de 6 mL et une seringue orale ambrée graduée réutilisable de 12 mL.

et manipulation

La poudre de risdiplam doit être reconstituée en solution buvable par un professionnel de santé (par exemple : pharmacien) avant d’être délivrée.

Préparation

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de la poudre pour solution buvable d’Evrysdi (voir rubrique 4.4). Éviter l’inhalation et le contact direct de la peau ou des muqueuses avec la poudre sèche et la solution reconstituée.

Porter des gants jetables pendant la reconstitution et pendant l’essuyage de la surface externe du flacon/bouchon et le nettoyage de la surface de travail après la reconstitution. En cas de contact, rincer abondamment à l’eau et au savon ; rincer les yeux à l’eau.

Instructions pour la reconstitution

1. Tapoter doucement le fond du flacon en verre fermé pour détacher la poudre.

2. Retirer le bouchon. Ne pas jeter le bouchon.

3. Verser soigneusement 79 mL d’eau purifiée ou d’eau pour préparations injectables dans le flacon de risdiplam pour obtenir la solution buvable à 0,75 mg/mL.

4. Tenir le flacon du médicament sur la table avec une main. Insérer l’adaptateur pour flacon dans le goulot du flacon en l’enfonçant avec l’autre main. Vérifier que l’adaptateur est complètement fixé contre les bords du flacon.

5. Remettre le bouchon sur le flacon et fermer hermétiquement le flacon. Vérifier qu’il est complètement fermé et ensuite secouer vigoureusement pendant 15 secondes. Attendre 10 minutes. Vous devez obtenir une solution limpide. Ensuite, secouer vigoureusement de nouveau pendant 15 secondes.

6. Ecrivez la date de péremption de la solution reconstituée sur l’étiquette du flacon et sur la boîte précédée de « Ne plus utiliser après ». (La date de péremption de la solution reconstituée est calculée comme 64 jours après la reconstitution, le jour de la reconstitution étant le jour 0). Remettre le flacon dans sa boîte d’origine avec les seringues (dans leurs sachets), la notice et le livret des « Instructions pour l’utilisation ». Conserver la boîte au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C)

Jeter toute solution inutilisée 64 jours après la reconstitution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.