NORVIR 100 mg, comprimé pelliculé

Le ritonavir est indiqué comme potentialisateur pharmacocinétique d’inhibiteurs de protéase co-administrés dans le cadre du traitement par association d’antirétroviraux de patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine 1 (VIH-1) (adultes et enfants de 2 ans et plus) (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

Le ritonavir doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Norvir comprimé pelliculé est administré par voie orale et doit être pris au cours d’un repas (voir rubrique 5.2).

Norvir comprimé pelliculé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé. Posologie

Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de protéase, le RCP de l’autre inhibiteur de protéase doit être consulté.

L’utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants avec le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique a été approuvée aux doses mentionnées ci-dessous.

Adultes

Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour. Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour. Lopinavir associé à ritonavir (lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg.

Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour. Tipranavir avec ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients naïfs de traitement.

Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités avec des ARV. Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour peut être utilisé chez certains patients pré-traités avec des ARV. Se reporter au RCP du darunavir pour plus d’informations sur l’utilisation en une fois par jour chez les patients pré-traités avec des ARV.

Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez les patients naïfs d’ARV.

Enfants et adolescents

Le ritonavir est recommandé chez l’enfant âgé de 2 ans et plus. Pour des recommandations posologiques complémentaires, se reporter au RCP des autres inhibiteurs de protéase approuvés pour une co-administration avec le ritonavir.

Populations particulières

Sujets âgés

Les données pharmacocinétiques ont montré qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Le ritonavir étant métabolisé essentiellement par le foie, il doit être utilisé avec prudence comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de l’inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale du ritonavir chez les patients insuffisants rénaux est improbable.

Insuffisance hépatique

Le ritonavir ne doit pas être administré comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.3). En l’absence d’études pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, il est recommandé d’être prudent lorsque le ritonavir est utilisé en tant que potentialisateur pharmacocinétique, du fait de la possible augmentation des concentrations de l’inhibiteur de protéase co-administré. Les recommandations spécifiques pour l’utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients avec une insuffisance hépatique dépendent de l’inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez cette population de patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Norvir chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le ritonavir ne doit pas être administré chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée.

Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est un puissant inhibiteur des biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450. L’effet modulateur enzymatique du ritonavir peut être dépendant de la dose (voir rubrique 5.1). Les médicaments ci-dessous sont contre-indiqués avec le ritonavir et, sauf mention contraire, la contre-indication est due au potentiel du ritonavir à inhiber le métabolisme du médicament co-administré, entraînant une exposition accrue à ce dernier et un risque d’effets indésirables cliniquement significatifs :

Classe pharmacologique Médicaments dans la

classe

Motif

Augmentation ou diminution des concentrations du médicament co-administré

vital (voir rubrique 4.5).

Sédatifs/Hypnotiques Clorazépate, diazépam,

estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam, majorant le risque de sédation extrême et de dépression respiratoire dû à ces produits. (Pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5).

Diminution des concentrations plasmatiques du ritonavir

Préparation à base de plantes

Millepertuis Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’activité clinique du ritonavir (voir rubrique 4.5).

Généralités

Le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de protéase. Il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions particulières de l’inhibiteur de protéase co-administré et donc de consulter le RCP de l’inhibiteur de protéase concerné.

Le ritonavir ne guérit pas de l’infection par le VIH-1 ou du SIDA. Les patients recevant du ritonavir ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH-1. Les patients doivent donc rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans la prise en charge de patients atteints de maladies associées au VIH.

Patients atteints de maladies coexistantes

Patients présentant des diarrhées chroniques ou un syndrome de malabsorption

Une surveillance accrue est recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des diarrhées survenant au cours du traitement par ritonavir peut compromettre l’absorption et l’efficacité du ritonavir ou d’autres médicaments associés (du fait de la diminution de l’observance du patient au traitement). Des vomissements sérieux et persistants et/ou des diarrhées associés à l’utilisation du ritonavir pourraient avoir un retentissement sur la fonction rénale. Il est conseillé de contrôler la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux.

Hémophilie

Des cas d’augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s’il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose

sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Pancréatite

La pancréatite doit être envisagée si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu’une augmentation de l’amylase ou de la lipase sérique) évocateurs de pancréatite surviennent. Un patient qui présente ces signes ou symptômes doit être évalué et le traitement par Norvir doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique 4.8).

Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement.

Maladie hépatique

Le ritonavir ne doit pas être administré aux patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.2). Les patients présentant une hépatite chronique B ou C et traités par une association d’antirétroviraux sont exposés à un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant pour une hépatite B ou C, se reporter au RCP des médicaments concernés.

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant y compris une hépatite chronique active ont une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique lors d’association de traitements antirétroviraux et doivent être surveillés selon la prise en charge habituelle. Si la maladie hépatique s’aggrave chez de tels patients, il faut envisager d’interrompre ou de suspendre le traitement.

Maladie rénale

La clairance rénale du ritonavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable (voir aussi rubrique 4.2).

Des cas d’insuffisance rénale, d’altération de la fonction rénale, d’élévation de la créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (incluant un syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec l’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) en pratique clinique (voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Allongement de l’intervalle PR

Le ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l’intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire de 2^ème ou 3^ème degré ont été observés, pendant le traitement par le ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Le ritonavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).

Interactions avec d’autres médicaments

Inhibiteurs de la protéase du VIH co-administrés avec le ritonavir

Les profils d’interaction des inhibiteurs de la protéase du VIH, administrés en association avec le ritonavir à faible dose, dépendent de l’inhibiteur de protéase spécifique co-administré.

Se reporter à la rubrique 4.5 pour une description des mécanismes connus et potentiels qui contribuent au profil d’interactions des inhibiteurs de la protéase. Consulter également le RCP de l’inhibiteur de la protéase dont la pharmacocinétique est amplifiée par le ritonavir.

Tipranavir

La co-administration de tipranavir et de ritonavir à la dose de 200 mg a été associée à des cas d’hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été fatals. Une vigilance particulière est recommandée chez les patients présentant une co-infection chronique par l’hépatite B ou C en raison du risque accru d’hépatotoxicité.

Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées, car cela pourrait modifier le profil d’efficacité de l’association.

Fosamprénavir

La co-administration de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n’a pas été évaluée cliniquement. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité de l’association, elle n’est donc pas recommandée.

Atazanavir

La co-administration d’atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n’a pas été évaluée cliniquement. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le profil de sécurité de l’atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie), elle n’est donc pas recommandée. Dans le cas seulement où l’atazanavir associé au ritonavir est co-administré à l’éfavirenz, une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite se justifie. Pour plus d’informations, se reporter au RCP de l’atazanavir.

Autres médicaments non antirétroviraux co-administrés avec le ritonavir

Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en considération si le ritonavir est utilisé à doses thérapeutiques. Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique aux doses de 100 mg et 200 mg, il est peu probable que ces mises en garde et précautions s’appliquent. Lorsqu’il est administré pour potentialiser la pharmacocinétique d’autres IP, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions relatives à l’inhibiteur de protéase co-administré et donc, de consulter la rubrique 4.4 du RCP de l’inhibiteur de protéase concerné pour déterminer si les informations ci-dessous s’appliquent.

Inhibiteurs de la PDE5

Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement des troubles de l’érection chez des patients recevant du ritonavir. La co-administration de ritonavir et de ces médicaments entraîne une augmentation importante de leurs concentrations et peut provoquer des effets indésirables liés à ces médicaments tels qu’une

hypotension et une érection prolongée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante d’avanafil ou de vardénafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l’hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est fortement dépendant du CYP3A. Par conséquent, l’administration concomitante de ritonavir et de simvastatine ou de lovastatine n’est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie incluant une rhabdomyolyse. Lorsque le ritonavir est administré avec l’atorvastatine, qui est métabolisée à un degré moindre par le CYP3A, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées. Alors que l’élimination de la rosuvastatine n’est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d’administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n’est pas élucidé mais pourrait résulter d’une inhibition du transporteur. En cas d’administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus faibles doses recommandées d’atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n’étant pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont pas attendues. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (voir rubrique 4.5).

Colchicine

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Digoxine

Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez les patients prenant de la digoxine puisqu’une augmentation des concentrations de digoxine est attendue lors de la co-administration de ritonavir et de digoxine. L’augmentation de la digoxinémie peut s’atténuer au cours du temps (voir rubrique 4.5).

Lorsqu’un traitement par ritonavir est instauré chez des patients prenant déjà de la digoxine, la posologie de digoxine doit être réduite de moitié par rapport à la dose usuelle des patients et une surveillance plus étroite que celle réalisée en pratique courante devra être mise en œuvre pendant plusieurs semaines après le début de la co-administration de la digoxine et du ritonavir.

Lorsqu’un traitement par digoxine est instauré chez des patients prenant déjà du ritonavir, la digoxine doit être instaurée de façon plus progressive par rapport à la pratique courante. Pendant cette période, la surveillance de la digoxinémie doit être renforcée et accompagnée d’adaptations posologiques, autant que nécessaire, sur la base des résultats cliniques, électrocardiographiques et de la digoxinémie.

Éthinylestradiol

L’utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d’autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d’administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l’effet des contraceptifs contenant de l’estradiol et modifier le cycle menstruel.

Glucocorticoïdes

L’utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone, ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

Trazodone

Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets

indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d’interaction à dose unique chez des volontaires sains (voir rubrique 4.5).

Rivaroxaban

Il n’est pas recommandé d’utiliser le ritonavir chez des patients recevant du rivaroxaban en raison du risque d’augmentation de saignement (voir rubrique 4.5).

Riociguat

L’utilisation concomitante de ritonavir n’est pas recommandée en raison de l’augmentation potentielle de l’exposition au riociguat (voir rubrique 4.5).

Vorapaxar

L’utilisation concomitante de ritonavir n’est pas recommandée en raison de l’augmentation potentielle de l’exposition au vorapaxar (voir rubrique 4.5).

Bédaquiline

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l’exposition à la bédaquiline ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l’association de la bédaquiline et du ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP de la bédaquiline).

Délamanide

Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (ritonavir) est susceptible d’augmenter l’exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.5 et se reporter au RCP du délamanide).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l’ordre décroissant suivant : CYP3A4 > CYP2D6. La co-administration du ritonavir avec un médicament métabolisé essentiellement par le CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets indésirables. Pour certains médicaments (par exemple l’alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps. Le ritonavir possède également une forte affinité pour la glycoprotéine P, il peut inhiber ce transporteur. L’effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans autres inhibiteurs de protéase) sur l’activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple digoxine et fexofénadine – voir le tableau « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante » ci-dessous). Le ritonavir peut induire une glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré.

Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l’usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l’induction par le millepertuis d’enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge virale doit être contrôlée. Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose de ritonavir peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur peut persister durant au moins deux semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique 4.3).

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être modifiées en cas de co-administration de certains médicaments (par exemple phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont décrites dans les tableaux d’interactions médicamenteuses ci-dessous.

Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet

Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux sont répertoriées dans les tableaux ci-dessous. Cette liste n’est pas exhaustive ou complète. Le RCP de chacun des produits doit être consulté.

Interactions médicamenteuses – Ritonavir et inhibiteurs de protéase

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’atazanavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de l’association d’atazanavir 300 mg une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de traitement antirétroviral. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP de l’atazanavir.

Darunavir 600, unique 100 / 12 h Darunavir ↑ x 14

Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A. Le darunavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le darunavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du darunavir.

Fosamprénavir 700 /12 h 100 /12 h Amprénavir ↑ x 2,4 ↑ x 11 Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’amprénavir (à partir du fosamprénavir) par inhibition du CYP3A4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l’efficacité de

l’association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n’ont pas été étudiées avec le fosamprénavir. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du fosamprénavir.

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l’indinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d’administration concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d’indinavir (800 mg deux fois par jour), la prudence est recommandée car le risque de néphrolithiase peut être majoré.

Nelfinavir 1250 /12 h 100 /12 h Nelfinavir ↑ 20 à ND

39 %

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de nelfinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d’efficacité et de sécurité, n’ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l’amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour.

Le ritonavir augmente les concentrations sériques du tipranavir par inhibition du CYP3A. Le tipranavir doit être administré avec du ritonavir à faible dose pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées avec le tipranavir car cela pourrait diminuer l’efficacité de l’association. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tipranavir.

ND : Non déterminée

1. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’atazanavir 400 mg une fois par jour en monothérapie.

2. Sur la base d’une comparaison croisée avec l’indinavir 800 mg trois fois par jour en monothérapie.

   Interactions médicamenteuses - Ritonavir et antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase

   Médicament co-administré	Dose du médicament co-administré (mg)	Dose de NORVIR	Médicament évalué	ASC	Cmin
   		(mg)
   Maraviroc	100 /12 h	100 /12 h	Maraviroc	↑ 161 %	↑ 28 %

   Le ritonavir augmente les concentrations sériques du maraviroc par inhibition du CYP3A. Le maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l’exposition au maraviroc. Pour plus d’informations, les médecins doivent se reporter au RCP du maraviroc.

   Raltégravir 400 dose unique 100 /12 h Raltégravir ↓ 16 % ↓ 1 % L’administration concomitante de ritonavir et de raltégravir conduit à une légère diminution des concentrations de raltégravir.

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré Dose du médicament co-administré (mg)

   Antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques

   Dose de NORVIR (mg) Effet sur le médicament co-administré ASC Effet sur le médicament co-administré ^Cmax

   Alfuzosine La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’alfuzosine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Dérivés des amphétamines

   Amphétamine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations de l’amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés de manière concomitante avec des doses thérapeutiques de ritonavir (voir rubrique 4.4).

   Analgésiques

   Buprénorphine 16/24 h 100/12 h ↑ 57 % ↑ 77 % Norbuprénorphine ↑ 33 % ↑ 108 %

   Métabolites glucuronidés ↔ ↔

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré Dose du médicament co-administré (mg) Dose de NORVIR (mg) Effet sur le médicament co-administré ASC Effet sur le médicament co-administré ^Cmax

   Les augmentations des concentrations plasmatiques de buprénorphine et de son métabolite actif n’ont pas entraîné de modifications pharmacodynamiques cliniquement significatives dans une population de patients tolérants aux opiacés. L’ajustement posologique de buprénorphine ou de ritonavir peut donc ne pas être nécessaire en cas de co-administration. Lorsque le ritonavir est utilisé en association avec un autre inhibiteur de protéase et la buprénorphine, il est nécessaire de se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie.

   Péthidine, propoxyphène La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations

   plasmatiques de norpéthidine et de propoxyphène, elle est donc

   contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Fentanyl Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut, par conséquent, entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables (dépression respiratoire notamment) est recommandée en cas d’administration concomitante de fentanyl et de ritonavir.

   Méthadone¹ 5, dose unique 500 /12 h ↓ 36 % ↓ 38 % Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, en raison de l’induction d’une glycuronidation. Des adaptations de la posologie doivent être envisagées selon la réponse clinique du patient à la méthadone.

   Morphine Les concentrations de morphine peuvent être diminuées en raison de l’induction d’une glycuronidation par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

   Anti-angineux

   Ranolazine Du fait de l’inhibition des CYP3A par le ritonavir, les concentrations de ranolazine peuvent augmenter. L’administration concomitante avec la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Antiarythmiques

   Amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine

   L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques d’amiodarone, de bépridil, de dronédarone, d’encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de quinidine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Digoxine 0,5 dose IV unique 300 /12 h, 3 j ↑ 86 % ND

   0,4 dose orale unique

   200 /12 h, 13 j ↑ 22 % ↔

   Cette interaction peut être due à une modification par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, du mécanisme d’efflux de la digoxine médié par la glycoprotéine P. L’augmentation des concentrations de la digoxine observée chez les patients recevant du ritonavir peut diminuer au cours du temps avec le développement de l’induction (voir

   rubrique 4.4).

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré	Dose du médicamentco-administré	Dose de NORVIR(mg)	Effet sur le médicamentco-administré	Effet sur le médicamentco-administré
   	(mg)		ASC	Cmax
   Antiasthmatiques
   Théophylline1	3 mg/kg /8 h	500 /12 h	↓ 43 %	↓ 32 %

   Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de théophylline en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, en raison de l’induction du CYP1A2.

   Agents anticancéreux et inhibiteurs de kinases

   Afatinib 20 mg, dose	200/12 h/1 h	↑ 48 %	↑ 39 %
   unique40 mg, dose	avant200/12 h/ co-	↑ 19 %	↑ 4 %
   unique	administré
   40 mg, dose	200/12 h/6 h	↑ 11 %	↑ 5 %
   unique	après

   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la P-gp par le ritonavir. L’ampleur de l’augmentation de l’ASC et de la Cmax dépend du moment de l’administration du ritonavir. Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration d’afatinib et de ritonavir (se reporter au RCP de l’afatinib). Surveiller les EI liés à l’afatinib.

   Abémaciclib

   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.

   L’administration concomitante d’ abémaciclib et de ritonavir doit être évitée. Si la co-administration ne peut être évitée, se reporter au RCP de l’abémaciclib pour les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés à l’abémaciclib.

   Apalutamide

   L’apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce qui peut entraîner une diminution de l’exposition au ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. De plus, les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner des événements indésirables graves, notamment des convulsions.

   L’utilisation concomitante de ritonavir et d’apalutamide n’est pas recommandée.

   Céritinib

   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Des précautions d’emploi doivent être observées lors de l’administration de céritinib et de ritonavir. Se reporter au RCP du céritinib pour les recommandations d’ajustement de la posologie. Surveiller les EI liés au céritinib.

   Dasatinib, nilotinib, vincristine, vinblastine

   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner une incidence accrue des effets indésirables.

   Encorafénib

   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut augmenter le risque de toxicité, notamment le risque d’événements indésirables graves comme un allongement de l’intervalle QT.

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré Dose du médicament co-administré (mg) Dose de NORVIR (mg) Effet sur le médicament co-administré ASC Effet sur le médicament co-administré ^Cmax

   L’administration concomitante d’encorafénib et de ritonavir doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que le ritonavir doit être utilisé, surveillez étroitement la sécurité du patient.

   Fostamatinib

   La co-administration de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter l’exposition au métabolite R406 du fostamatinib, entraînant des événements indésirables dose-dépendants comme une hépatotoxicité, une neutropénie, une hypertension ou des diarrhées. Se reporter au RCP du fostamatinib pour des recommandations sur la réduction de la dose si de tels événements surviennent.

   Ibrutinib

   Les concentrations sériques d’ibrutinib peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui entraîne un risque accru de toxicité, y compris un risque de syndrome de lyse tumorale. L’administration concomitante d’ibrutinib et du ritonavir doit être évitée. Si l’on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que le ritonavir doit être utilisé, réduisez la dose d’ibrutinib à 140 mg et surveillez étroitement le patient quant à sa toxicité.

   Nératinib

   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir.

   L’utilisation concomitante de nératinib avec le ritonavir est contre-indiquée en raison du risque d’effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital incluant une hépatotoxicité (voir rubrique 4.3).

   Vénétoclax

   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, entrainant une augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l’initiation du traitement et pendant la phase de titration (voir rubrique 4.3 et se reporter au RCP du vénétoclax).

   Anticoagulants

   Dabigatran étexilate Edoxaban

   Chez les patients ayant terminé la phase de titration et recevant une dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax d’au moins 75 % en cas d’administration avec des inibiteurs puissants du CYP3A (se reporter au RCP de vénétoclax pour les instructions posologiques).

   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition de la P-pg par ritonavir. Une surveillance clinique et/ou une réduction de dose des anticoagulants oraux directs (AOD) doivent être envisagées lorsqu’un AOD transporté par la P-pg mais non métabolisé par le CYP3A4, y compris le dabigatran étexilate et l’édoxaban, est co-administré avec ritonavir.

   Rivaroxaban 10, dose unique 600 /12 h ↑153 % ↑ 55 %

   L’inhibition des CYP3A et P-gp induit une augmentation des concentrations plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’utilisation de ritonavir n’est pas recommandée chez des patients recevant du rivaroxaban.

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré Dose du médicament co-administré (mg) Dose de NORVIR (mg) Effet sur le médicament co-administré ASC Effet sur le médicament co-administré ^Cmax

   Vorapaxar

   Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir. La co-administration de vorapaxar et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du vorapaxar).

   Warfarine S-warfarine R-warfarine

   5, dose unique 400 /12 h

   ↑ 9 %

   ↓ 33 %

   ↓ 9 %

   ↔

   L’induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des concentrations de R-warfarine, alors qu’il n’est observé qu’un faible effet pharmacocinétique sur la S-warfarine en cas d’administration concomitante avec le ritonavir. La diminution des concentrations de R-warfarine peut provoquer une réduction de l’anticoagulation, il est donc recommandé de surveiller l’I.N.R. (International Normalised Ratio) en cas d’association de warfarine et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

   Anticonvulsivants

   Carbamazépine Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4, il peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de carbamazépine et de ritonavir.

   Acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou

   à doses thérapeutiques induit une oxydation par le CYP2C9 et une glucuronoconjugaison, il peut donc diminuer les concentrations plasmatiques des antiépileptiques. Une surveillance étroite des concentrations ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d’administration concomitante avec le ritonavir. La phénytoïne peut diminuer les concentrations plasmatiques de ritonavir.

   Antidépresseurs

   Amitriptyline, fluoxétine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline

   Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et par conséquent augmenter les concentrations d’imipramine, d’amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques (voir rubrique 4.4).

   Désipramine 100 dose orale

   unique

   500 /12 h ↑ 145 % ↑ 22 %

   L’ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont été diminuées respectivement de 15 % et 67 %. Une réduction de la posologie de désipramine est recommandée en cas d’administration concomitante avec le ritonavir à doses thérapeutiques.

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré	Dose du médicamentco-administré	Dose de NORVIR(mg)	Effet sur le médicamentco-administré	Effet sur le médicamentco-administré
   	(mg)		ASC	Cmax
   Trazodone	50, dose unique	200 /12 h	↑ x 2,4	↑ 34 %

   Une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés à la trazodone a été observée en cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Si la trazodone est co-administrée avec le ritonavir, l’association doit être utilisée avec prudence, en instaurant le traitement antidépresseur à la posologie la plus faible et en surveillant la réponse clinique ainsi que la tolérance.

   Antigoutteux

   Colchicine Une augmentation des concentrations de colchicine est attendue en cas de co-administration avec le ritonavir.

   Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et du ritonavir (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp) en cas d’insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se reporter au RCP de la colchicine.

   Antihistaminiques

   Astémizole, terfénadine L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’astémizole et de la terfénadine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Fexofénadine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique peut modifier le mécanisme d’efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine P, entraînant une augmentation des concentrations de fexofénadine. Ces augmentations peuvent diminuer au cours du temps avec le développement d’une induction.

   Loratadine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de loratadine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de loratadine et de ritonavir.

   Anti-infectieux

   Acide fusidique Les concentrations plasmatiques de l’acide fusidique et du ritonavir peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante, cette association est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Rifabutine¹

   Métabolite 25-O-desacétyl rifabutine

   150 par jour 500 /12 h ↑ x 4

   ↑ x 38

   ↑ x 2,5

   ↑ x 16

   Une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine peut être indiquée avec certains IP lorsqu’ils sont co-administrés avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique. Pour des recommandations spécifiques, se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré. Les recommandations officielles pour le traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH doivent être prises en considération.

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré Dose du médicament co-administré (mg) Dose de NORVIR (mg) Effet sur le médicament co-administré ASC Effet sur le médicament co-administré ^Cmax

   Rifampicine Bien que la rifampicine puisse induire le métabolisme du ritonavir, des données limitées indiquent qu’en cas de co-administration de doses élevées de ritonavir (600 mg deux fois par jour) avec la rifampicine, l’effet inducteur additionnel de la rifampicine (proche de celui du ritonavir) est faible et peut ne pas avoir d’effet clinique pertinent sur les concentrations de ritonavir au cours d’un traitement à forte dose de ritonavir. L’effet du ritonavir sur la rifampicine n’est pas connu.

   Voriconazole

   200 /12 h 100 /12 h ↓ 39 % ↓ 24 %

   L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique doit être évitée, sauf si l’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole.

   Atovaquone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques induit une glycuronidation et est donc susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de l’atovaquone. Une surveillance étroite des concentrations plasmatiques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d’administration concomitante d’atovaquone et de ritonavir.

   Bédaquiline Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul. Dans une étude d’interaction de la bédaquiline en dose unique et du lopinavir/ritonavir en doses multiples, l’ASC de la bédaquiline a été augmentée de 22 %. Cette augmentation est probablement due au ritonavir et un effet plus prononcé peut être observé lors d’une co-administration prolongée. En raison du risque d’effets indésirables liés à la bédaquiline, la co-administration doit être évitée. Si le bénéfice l’emporte sur le risque, la co-administration de la bédaquiline et du ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l’électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP de la bédaquiline).

   Clarithromycine

   Métabolite 14-OH clarithromycine

   500 /12 h 200 /8 h ↑ 77 %

   ↓ 100 %

   ↑ 31 %

   ↓ 99 %

   Compte tenu de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, il n’est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être administrées avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50 % si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75 % si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

   Délamanide Il n’y a pas d’étude d’interaction disponible avec le ritonavir seul.

   Dans une étude d’interaction du délamanide 100 mg deux fois par jour et du lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour pendant

   14 jours, menée chez des volontaires sains, l’exposition au métabolite du délamanide, le DM-6705, a été augmentée de 30 %. En raison du risque d’allongement de l’intervalle QTc associé au DM-6705, si une administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré Dose du médicament co-administré (mg) Dose de NORVIR (mg) Effet sur le médicament co-administré ASC Effet sur le médicament co-administré ^Cmax

   surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du délamanide).

   Erythromycine, itraconazole Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou

   à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques d’érythromycine et d’itraconazole. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.

   Kétoconazole 200 par jour 500 /12 h ↑ x 3,4 ↑ 55 % Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le

   CYP3A. Etant donné l’incidence accrue d’effets indésirables gastro-

   intestinaux et hépatiques, une réduction de la posologie du kétoconazole doit être envisagée en cas d’utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

   Sulfaméthoxazole/Triméthoprime² 800/160, dose

   unique

   500 /12 h ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔

   Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de sulfaméthoxazole/triméthoprime en cas d’administration concomitante de ritonavir.

   Antipsychotiques/Neuroleptiques

   Clozapine, pimozide L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Halopéridol, rispéridone, thioridazine Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le

   CYP2D6 et, par conséquent, augmenter les concentrations d’halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques.

   Lurasidone En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de lurasidone peuvent augmenter. L’administration concomitante avec la lurasidone est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Quétiapine En raison de l’inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de quétiapine peuvent augmenter. L’administration concomitante de ritonavir et de quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine (voir rubrique 4.3).

   Bêta-2 agonistes (longue durée d’action)

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré Dose du médicament co-administré (mg) Dose de NORVIR (mg) Effet sur le médicament co-administré ASC Effet sur le médicament co-administré ^Cmax

   Salmétérol Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et peut donc entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques de salmétérol. Par conséquent, l’utilisation concomitante n’est pas recommandée.

   Inhibiteurs calciques

   Amlodipine, diltiazem, nifédipine Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou

   à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.

   Antagonistes de l’endothéline

   Bosentan La co-administration de bosentan et de ritonavir peut augmenter la concentration maximale (Cmax) du bosentan à l’état d’équilibre et l’aire sous la courbe (ASC).

   Riociguat Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l’inhibition du CYP3A et de la P-pg par le ritonavir. La co-administration de riociguat et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et se reporter au RCP du riociguat).

   Dérivés de l’ergot de seigle

   Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine

   L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Stimulants de la motilité digestive

   Cisapride L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du cisapride, elle est donc

   contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Antiviraux anti-VHC à action directe

   Glécaprévir/pibrentasvir Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de

   l’inhibition de la P-glycoprotéine, de la BCRP et de l’OATP1B par le ritonavir.

   L’administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec le ritonavir n’est pas recommandée du fait du risque augmenté d’élévation des ALAT associée à l’augmentation d’exposition du glécaprévir.

   Inhibiteurs de protéase du VHC

   Siméprévir 200 /jour 100 /12 h ↑ 7,2 fois ↑ 4,7 fois

   Le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques du siméprévir par inhibition du CYP3A4. Il n’est pas recommandé de co-administrer le ritonavir avec le siméprévir.

   Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré Dose du médicament co-administré (mg) Dose de NORVIR (mg) Effet sur le médicament co-administré ASC Effet sur le médicament co-administré ^Cmax

   Atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine

   Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est fortement dépendant de l’isoforme CYP3A, comme la lovastatine et la simvastatine, sont susceptibles d’avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées lorsqu’ils sont administrés avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. L’augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l’association de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le métabolisme de l’atorvastatine est moins dépendant de l’isoforme CYP3A. Alors que l’élimination de la rosuvastatine n’est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d’administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n’est pas élucidé mais pourrait résulter d’une inhibition du transporteur. En cas d’administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d’administrer les plus faibles doses recommandées d’atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n’est pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont donc pas attendues. Si un traitement avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé d’utiliser la pravastatine ou la fluvastatine.

   Contraceptifs hormonaux

   Éthinylestradiol 50 µg, dose

   unique

   500 /12 h ↓ 40 % ↓ 32 %

   Etant donné les réductions des concentrations de l’éthinylestradiol, des méthodes barrières ou d’autres méthodes contraceptives non hormonales doivent être envisagées en cas d’administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Le ritonavir peut modifier le cycle menstruel et diminuer l’efficacité des contraceptifs contenant de l’estradiol (voir rubrique 4.4).

   Immunosuppresseurs

   Ciclosporine, tacrolimus, évérolimus Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou

   à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du tacrolimus ou de l’évérolimus. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.

   Agents modifiant les lipides

   Lomitapide Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l’exposition d’un facteur 27 environ. Augmentation attendue des concentrations de lomitapide due à l’inhibition des CYP3A par ritonavir L’utilisation concomitante de ritonavir avec du lomitapide est contre-indiquée (voir le RCP de lomitapide) (voir rubrique 4.3).

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré	Dose du médicamentco-administré	Dose de NORVIR(mg)	Effet sur le médicamentco-administré	Effet sur le médicamentco-administré
   	(mg)		ASC	Cmax
   Inhibiteurs de la phosphodiestérase
   (PDE5)
   Avanafil	50, dose unique	600 /12 h	↑ x 13	↑ x 2,4

   L’utilisation concomitante d’avanafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Sildénafil 100, dose unique 500 /12 h ↑ x 11 ↑ x 4

   L’utilisation concomitante de sildénafil pour le traitement des troubles de l’érection et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence ; en aucun cas, les doses de sildénafil ne doivent être supérieures à 25 mg sur 48 heures (voir également rubrique 4.4).

   Lorsque le sildénafil est prescrit pour l’hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Tadalafil 20, dose unique 200 /12 h ↑ 124 % ↔ L’utilisation concomitante de tadalafil dans le traitement des troubles de l’érection avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec

   prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 10 mg de tadalafil toutes les 72 heures, et être accompagnée d’une surveillance renforcée des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

   Lorsque le tadalafil est administré avec le ritonavir chez des patients ayant une hypertension artérielle pulmonaire, se reporter au RCP du tadalafil.

   Vardénafil 5, dose unique 600 /12 h ↑ x 49 ↑ x 13 L’utilisation concomitante de vardénafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré	Dose du médicamentco-administré	Dose de NORVIR(mg)	Effet sur le médicamentco-administré	Effet sur le médicamentco-administré
   	(mg)		ASC	Cmax
   Sédatifs/Hypnotiques

   Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam oral et parentéral

   L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du clorazépate, du diazépam, de l’estazolam et du flurazépam, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration avec le ritonavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée sur la co-administration de ritonavir avec les benzodiazépines. D’après les données obtenues avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, le ritonavir ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique 4.3), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration de ritonavir avec le midazolam par voie parentérale. Les données sur l’utilisation concomitante de midazolam administré par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam de 3 à 4 fois leur valeur. Si le ritonavir est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.

   Triazolam 0,125, dose

   unique

   200, 4 doses ↑ > x 20 ↑ 87 %

   L’administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du triazolam, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

   Péthidine

   Métabolite norpéthidine

   50, dose orale unique

   500 /12 h ↓ 62 %

   ↑ 47 %

   ↓ 59 %

   ↑ 87 %

   L’utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison de l’augmentation des concentrations du métabolite, la norpéthidine, qui possède à la fois une action analgésique et est un stimulant du système nerveux central. Des concentrations élevées de norpéthidine peuvent augmenter le risque d’effets sur le SNC (par exemple convulsions), voir rubrique 4.3.

   Alprazolam 1, dose unique 200 /12 h, 2 jours

   500 /12, h

   10 jours

   ↑ x 2,5 ↔

   ↓ 12 % ↓ 16 %

   Le métabolisme de l’alprazolam a été inhibé après l’introduction du ritonavir. Après 10 jours d’administration de ritonavir, aucun effet inhibiteur de ce dernier n’a été observé. La prudence est recommandée pendant les premiers jours en cas d’administration concomitante d’alprazolam et de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, avant l’apparition de l’induction du métabolisme de l’alprazolam.

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré Dose du médicament co-administré (mg) Dose de NORVIR (mg) Effet sur le médicament co-administré ASC Effet sur le médicament co-administré ^Cmax

   Buspirone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de buspirone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de buspirone et de ritonavir.

   Somnifères

   Zolpidem 5 200, 4 doses ↑ 28 % ↑ 22 % Le zolpidem et le ritonavir peuvent être co-administrés en surveillant étroitement le risque de majoration de l’effet sédatif.

   Sevrage tabagique
   Bupropion	150	100 /12 h	↓ 22 %	↓ 21 %
   	150	600 /12 h	↓ 66 %	↓ 62 %

   Le bupropion est principalement métabolisé par le CYP2B6. L’administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de bupropion. Ces effets suggèrent une induction du métabolisme du bupropion. Cependant, un effet inhibiteur du ritonavir sur le CYP2B6 a également été démontré in vitro, aussi la dose recommandée de bupropion ne devra pas être dépassée. Par contraste avec l’administration à long terme du ritonavir, il n’y a pas eu d’interaction significative avec le bupropion après administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), suggérant que des réductions des concentrations de bupropion peuvent survenir plusieurs jours après l’instauration de la co-administration du ritonavir.

   Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante

   Médicament co-administré	Dose du médicamentco-administré	Dose de NORVIR(mg)	Effet sur le médicamentco-administré	Effet sur le médicamentco-administré
   	(mg)		ASC	Cmax
   Stéroïdes

   Propionate de fluticasone, budésonide, triamcinolone par voies inhalée, nasale ou injectable

   Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (une diminution de 86 % des taux de cortisol plasmatique a été observée dans l’étude ci-dessus) ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, comme le budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l’administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n’est pas recommandée à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique 4.4). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple la béclométasone) devra être envisagée et s’accompagner d’une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l’arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.

   Dexaméthasone Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de dexaméthasone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de dexaméthasone et de ritonavir.

   Prednisolone 20 200 /12 h ↑ 28 % ↑ 9 %

   Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d’administration concomitante de prednisolone et de ritonavir. L’ASC du métabolite prednisolone a augmenté de 37 et 28 % respectivement après une administration de 4 et 14 jours de ritonavir.

   Traitement substitutif de l’hormone thyroïdienne

   Lévothyroxine Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la lévothyroxine. La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le début et/ou la fin du traitement par ritonavir.

   ND : Non déterminée

   1. Sur la base d’une comparaison en groupes parallèles

   2. Le sulfaméthoxazole a été co-administré avec le triméthoprime.

   Des événements indésirables cardiaques et neurologiques ont été observés lors de l’administration concomitante de ritonavir et de disopyramide, de mexilétine ou de néfazodone. La possibilité d’une interaction médicamenteuse ne peut être exclue.

   En plus des interactions décrites ci-dessus, le ritonavir ayant une forte liaison aux protéines, une augmentation des effets thérapeutiques et toxiques est possible du fait du déplacement des liaisons protéiques des médicaments associés.

   Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré.

   Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2

   Les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 (oméprazole et ranitidine par exemple) peuvent diminuer les concentrations des inhibiteurs de protéase co-administrés. Pour des informations spécifiques sur les effets de l’administration concomitante d’anti-acides, se reporter au RCP de l’inhibiteur de protéase co-administré. Les études d’interactions menées avec des inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir) montrent que l’administration concomitante d’oméprazole ou de ranitidine n’a pas d’effet significatif sur l’efficacité du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique malgré une légère modification de l’exposition (de l’ordre de 6 % à 18 %).

Grossesse

Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont 2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d’autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu’il n’y a pas d’augmentation du taux d’anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Norvir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Le ritonavir agit en diminuant l’effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.

Allaitement

Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.

Il n’y a pas d’information concernant les effets du ritonavir sur l’enfant allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants VIH-négatifs), (2) du développement d’une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et

(3) d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes vivant avec le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants si elles sont traitées par Norvir.

Fertilité

Aucune donnée clinique de l’effet du ritonavir sur la fertilité humaine n’est disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les vertiges sont un effet indésirable connu qui doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables associés à l’utilisation du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique dépendent des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés. Se reporter au RCP des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés pour les informations sur les effets indésirables.

Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après commercialisation

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux sont des effets gastro-intestinaux (dont diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales [hautes et basses]), troubles neurologiques (dont paresthésie et paresthésie buccale) et fatigue/asthénie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants d’intensité modérée à sévère, avec une imputabilité possible ou probable au ritonavir, ont été rapportés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à

< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée ont été identifiés après commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Une augmentation des transaminases à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, une hépatite et un ictère sont survenus chez des patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des pancréatites, d’évolution fatale dans certains cas, ont été observées chez des patients recevant un traitement par ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Les patients à un stade avancé de l’infection à VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité de Norvir chez les enfants âgés de 2 ans et plus est similaire à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Symptômes

L’expérience chez l’Homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d’un essai clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d’insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été rapporté.

Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l’activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.

Conduite à tenir

Il n’y a pas d’antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient. Compte tenu des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d’une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et l’administration de charbon activé. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.