SKYRIZI 600 mg, solution à diluer pour perfusion
- RISANKIZUMAB
- Non
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RCP - SKYRIZI 600 mg
Maladie de Crohn
Skyrizi est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou à une biothérapie.
Rectocolite hémorragique
Skyrizi est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou à une biothérapie.
Ce médicament est destiné à être utilisé sous la conduite et la surveillance d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles Skyrizi est indiqué.
Posologie
Maladie de Crohn
La dose recommandée est de 600 mg administrée en perfusion intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8, suivie d’une dose de 360 mg administrée en injection sous-cutanée à la semaine 12, puis toutes les 8 semaines. Une interruption du traitement devra être envisagée chez les patients ne présentant pas de signes de bénéfice thérapeutique à la semaine 24.
Pour le schéma posologique du traitement ultérieur par voie sous-cutanée, voir la rubrique 4.2 du Résumé des Caractéristiques du Produit de Skyrizi 360 mg solution injectable en cartouche, de Skyrizi 180 mg en seringue préremplie et de Skyrizi 90 mg en seringue préremplie.
Rectocolite hémorragique
La dose d’induction recommandée est de 1 200 mg administrée en perfusion intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 4 et à la semaine 8. À partir de la semaine 12 et toutes les 8 semaines ensuite, la dose d’entretien recommandée est basée sur les caractéristiques individuelles de chaque patient :
-
Une dose de 180 mg administrée en injection sous-cutanée est recommandée chez les patients présentant une amélioration adéquate de l’activité de la maladie après induction ;
-
Une dose de 360 mg administrée en injection sous-cutanée est recommandée pour les patients
présentant une amélioration inadéquate de l’activité de la maladie après induction.
Une interruption du traitement devra être envisagée chez les patients ne présentant pas de signes de bénéfice thérapeutique à la semaine 24.
Pour le schéma posologique du traitement ultérieur par voie sous-cutanée, voir la rubrique 4.2 du Résumé des Caractéristiques du Produit de Skyrizi 180 mg et 360 mg solution injectable en cartouche et de Skyrizi 180 mg en seringue préremplie.
Oubli de dose
Si l’administration d’une dose a été oubliée, la dose doit être administrée dès que possible. L’administration doit ensuite reprendre selon le schéma habituel prévu.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Les données chez les sujets âgés de 65 ans et plus sont limitées.
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique de Skyrizi. Ces affections ne sont généralement pas susceptibles d’avoir un impact significatif sur le profil pharmacocinétique des anticorps monoclonaux, aucune adaptation de la dose n’est jugée nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de Skyrizi chez les enfants âgés de 0 à 17 ans dans le traitement de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation concernant la posologie ne peut être formulée.
Patients en surpoids
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Mode d’administration
Perfusion intraveineuse.
Skyrizi solution à diluer pour perfusion doit être administré exclusivement par voie intraveineuse. La dose de 600 mg doit être administrée sur une durée d’au moins une heure et celle de 1 200 mg sur une
durée d’au moins deux heures. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Infections actives cliniquement importantes (par exemple : tuberculose active, voir rubrique 4.4).
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Infections
Le risankizumab peut augmenter le risque d’infection.
Chez les patients présentant une infection chronique, des antécédents d’infection récurrente, ou des facteurs de risque connus d’infections, le risankizumab doit être utilisé avec précaution. Le traitement par risankizumab ne doit pas être initié chez les patients présentant une infection active cliniquement importante tant que l’infection n’est pas guérie ou correctement traitée.
Les patients traités par risankizumab doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas de signes ou symptômes évocateurs d’une infection aiguë ou chronique cliniquement importante. En cas de développement d’une infection de ce type ou d’absence de réponse au traitement standard de l’infection, le patient doit être étroitement surveillé et le risankizumab ne doit pas être administré jusqu’à la guérison de l’infection.
Tuberculose
Un dépistage de la tuberculose (TB) doit être effectué préalablement à l’instauration du traitement par risankizumab. Les patients traités par risankizumab doivent être placés sous surveillance afin de rechercher les signes et symptômes de tuberculose active. Un traitement antituberculeux doit être envisagé avant le début du traitement par risankizumab chez les patients présentant des antécédents de tuberculose latente ou active et chez lesquels l’administration d’un traitement approprié ne peut être confirmée.
Vaccins
Avant l’initiation du traitement par risankizumab, l’administration de tous les vaccins nécessaires doit être envisagée conformément aux recommandations en vigueur en matière de vaccination. Si un patient a reçu un vaccin vivant (viral ou bactérien), il est recommandé d’attendre au moins 4 semaines avant de commencer le traitement par risankizumab. Les patients traités par risankizumab ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pendant le traitement et au moins 21 semaines après l’arrêt du traitement (voir rubrique 5.2).
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité graves, incluant l’anaphylaxie, ont été rapportées avec l’utilisation du risankizumab (voir rubrique 4.8). En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité grave, l’administration du risankizumab doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié mis en œuvre.
Excipients à effet notoire
Polysorbate
Ce médicament contient 2 mg de polysorbate 20 par dose de 600 mg et 4 mg de polysorbate 20 par dose de 1 200 mg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Le risankizumab n’est pas supposé être métabolisé par les enzymes hépatiques ou éliminé par voie rénale. Aucune interaction n’est attendue entre le risankizumab et les inhibiteurs, inducteurs ou substrats des enzymes de métabolisation des médicaments ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Traitement immunosuppresseur concomitant
La tolérance et l’efficacité du risankizumab en association avec les immunosuppresseurs, y compris les agents biologiques, n’ont pas été évaluées.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 21 semaines après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation du risankizumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du risankizumab pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le risankizumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont connues pour être excrétées dans le lait maternel durant les premiers jours qui suivent l’accouchement l’excrétion diminuant jusqu’à de faibles concentrations peu après ; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité durant cette courte période ne peut être exclu. Une décision doit être prise d’interrompre le traitement / de s’abstenir de traiter par le risankizumab en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par risankizumab pour la femme.
Fertilité
L’effet du risankizumab sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité.
Le risankizumab n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les infections des voies respiratoires supérieures (15,6 % dans la maladie de Crohn et 26,2 % dans la rectocolite hémorragique).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables du risankizumab observés lors des études cliniques (Tableau 1) sont répertoriés par classe de systèmes d’organes MedDRA selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissante.
Tableau 1 : Liste des effets indésirables
| Classe de systèmesd’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Infections et infestations | Très fréquent | Infection des voies respiratoires supérieuresa |
| Fréquent | Dermatophytosesb | |
| Peu fréquent | Folliculite | |
| Affections du système immunitaire | Rare | Réactions anaphylactiques |
| Affections du systèmenerveux | Fréquent | Céphaléec |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | PruritEruption cutanée Eczéma |
| Peu fréquent | Urticaire | |
| Troubles généraux et anomalies au sited’administration | Fréquent | FatiguedRéactions au site d’injectione |
| a Inclut : infection de l’appareil respiratoire (virale, bactérienne ou non précisée), sinusite (notamment aiguë), rhinite, rhinopharyngite, pharyngite (notamment virale), angine, laryngite, trachéite.b Inclut : pied d’athlète, eczéma marginé de Hebra, dermatophytose de la peau glabre, pityriasis versicolor, tinea manuum, onychomycose, infection à teigne.c Inclut : céphalée, céphalée de tension, céphalée d’origine sinusienne.d Inclut : fatigue, asthénie, malaise.e Inclut : au niveau du site d’injection : contusion, érythème, hématome, hémorragie, irritation, douleur,prurit, réaction, tuméfaction, induration, hypersensibilité, nodule, éruption cutanée, urticaire, vésicules, sensation de chaleur ; au niveau du site de perfusion : érythème, extravasation, réaction, tuméfaction. | ||
Description des effets indésirables sélectionnés
Psoriasis
Infections
Dans l’ensemble du programme dans le psoriasis, incluant une exposition de longue durée au risankizumab, le taux d’infections était de 75,5 évènements pour 100 patients-année. La majorité des cas étaient non graves et d’intensité légère à modérée et n’ont pas conduit à l’arrêt du traitement par risankizumab. Le taux d’infections graves était de 1,7 évènement pour 100 patients-année (voir rubrique 4.4).
Maladie de Crohn
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn traités par risankizumab était similaire à celui observé dans les autres indications.
Infections
Le taux d’infections dans les données combinées des études d’induction de 12 semaines était de 83,3 évènements pour 100 patients-année chez les patients traités par risankizumab 600 mg par voie intraveineuse contre 117,7 évènements pour 100 patients-année dans le groupe placebo. Le taux d’infections graves était de 3,4 évènements pour 100 patients-année chez les patients traités par
risankizumab 600 mg par voie intraveineuse contre 16,7 évènements pour 100 patients-année dans le groupe placebo (voir rubrique 4.4).
Le taux d’infections dans l’étude d’entretien de 52 semaines était de 57,7 évènements pour
100 patients-année chez les patients traités par risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée après induction par le risankizumab contre 76,0 évènements pour 100 patients-année chez les patients recevant le placebo après induction par le risankizumab. Le taux d’infections graves était de
6,0 évènements pour 100 patients-année chez les patients traités par risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée après induction par le risankizumab contre 5,0 évènements pour 100 patients-année chez les patients recevant le placebo après induction par le risankizumab (voir rubrique 4.4).
Rectocolite hémorragique
Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de rectocolite hémorragique traités par risankizumab était similaire à celui observé dans les autres indications.
Infections
Le taux d’infections dans les données combinées de l’étude d’induction de 12 semaines, était de
78,3 évènements pour 100 patients-année chez les patients traités par risankizumab 1 200 mg par voie intraveineuse contre 74,2 évènements pour 100 patients-année dans le groupe placebo. Le taux d’infections graves était de 3,0 évènements pour 100 patients-année chez les patients traités par risankizumab 1 200 mg par voie intraveineuse contre 5,4 évènements pour 100 patients-année dans le groupe placebo (voir rubrique 4.4).
Le taux d’infections dans l’étude d’entretien de 52 semaines était de 67,4 évènements pour
100 patients-année chez les patients traités par risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et de 56,5 évènements pour 100 patients-année chez les patients traités par risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée après un traitement d’induction par le risankizumab contre 64,6 évènements pour
100 patients-année chez les patients recevant le placebo après un traitement d’induction par le risankizumab. Le taux d’infections graves était de 1,1 évènement pour 100 patients-année chez les patients traités par risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et de 0,6 évènement pour
100 patients-année chez les patients traités par risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée après un traitement d’induction par le risankizumab contre 2,3 évènements pour 100 patients-année chez les patients recevant le placebo après un traitement d’induction par le risankizumab (voir rubrique 4.4).
Immunogénicité
Chez les patients atteints de maladie de Crohn traités par risankizumab aux doses d’induction par voie intraveineuse et d’entretien par voie sous-cutanée recommandées, pendant une durée allant jusqu’à
64 semaines dans les études cliniques menées dans la maladie de Crohn, des anticorps
anti-médicament et des anticorps neutralisants développés sous traitement ont été détectés chez respectivement 3,4 % (2/58) et 0 % (0/58) des patients étudiés.
Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique traités par risankizumab aux doses d’induction par voie intraveineuse et d’entretien par voie sous-cutanée recommandées (180 mg ou 360 mg),
pendant une durée allant jusqu’à 64 semaines dans les études cliniques menées dans la rectocolite hémorragique, des anticorps anti-médicament et des anticorps neutralisants développés sous traitement ont été détectés chez respectivement 8,9 % (8/90) et 6,7 % (6/90) des patients évalués recevant la dose de 180 mg par voie sous-cutanée et chez respectivement 4,4 % (4/91) et 2,2 % (2/91) des patients évalués recevant la dose de 360 mg par voie sous-cutanée.
Les anticorps anti-risankizumab (anticorps neutralisants inclus) n’ont pas été associés à des modifications de la réponse clinique ou de la tolérance.
Personnes âgées
Les données de tolérance sont limitées chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Propriétés pharmacologiques - SKYRIZI 600 mg
Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukines, Code ATC : L04AC18
Mécanisme d’action
Le risankizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui se lie sélectivement et avec une forte affinité à la sous-unité p19 de la cytokine humaine interleukine-23
(IL-23) sans se lier à l’IL-12, ce qui inhibe l’interaction avec le complexe récepteur de l’IL-23.
L’IL-23 est une cytokine impliquée dans les réponses immunitaires et inflammatoires. En empêchant la liaison de l’IL-23 à son récepteur, le risankizumab inhibe la voie de signalisation cellulaire de
l’IL-23 et la libération des cytokines pro-inflammatoires. Effets pharmacodynamiques
Lors d’une étude menée chez des patients atteints de psoriasis, l’expression des gènes associés à l’axe IL-23/IL-17 au niveau cutané a été diminuée suite à des doses uniques de risankizumab. Des réductions de l’épaisseur de l’épiderme, de l’infiltration des cellules inflammatoires et de l’expression des marqueurs de la pathologie psoriasique ont également été observées au niveau des lésions psoriasiques.
Dans une étude de phase II menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn, l’expression des gènes associés à l’axe IL-23/Th17 dans le tissu intestinal a été diminuée après administration de doses répétées de risankizumab. Des réductions des taux de calprotectine fécale (CPF), de protéine C réactive (CRP) sérique et d’IL-22 ont également été observées après administration de doses répétées dans les études de phase III d’induction menées chez des patients atteints de la maladie de Crohn. Les diminutions des taux de CPF, de CRP et d’IL-22 sérique ont été maintenues jusqu’à la semaine 52 de l’étude d’entretien.
Dans une étude de phase IIb/III menée chez des patients atteints de rectocolite hémorragique, il a été observé des réductions statistiquement et cliniquement significatives des taux des biomarqueurs inflammatoires, CPF et CRP, et du taux sérique du biomarqueur IL-22 associé à la voie de l’IL-23 à la semaine 12 de l’étude d’induction par rapport aux valeurs à l’inclusion. Les diminutions des taux de CPF, de CRP et d’IL-22 sérique ont été maintenues jusqu’à la semaine 52 de l’étude d’entretien.
Efficacité et sécurité cliniques
Maladie de Crohn
L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées chez 1 419 patients atteints de maladie de Crohn active modérée à sévère dans trois études cliniques multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo. Les patients inclus étaient âgés de 16 ans et plus, avaient un score CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) de 220 à 450, une fréquence des selles (FS) quotidienne moyenne ≥ 4 et/ou un score de douleurs abdominales (SDA) quotidiennes moyen ≥ 2 et un score
SES-CD (Simple Endoscopic Score for CD) ≥ 6 ou ≥ 4 en cas d’atteinte iléale isolée, à l’exclusion de la composante de sténose et avec confirmation par revue centralisée.
Le programme comportait deux études d’induction par voie intraveineuse d’une durée de 12 semaines (ADVANCE et MOTIVATE), qui comprenaient une période d’extension de 12 semaines pour les patients qui n’avaient pas obtenu de réponse clinique en termes de FS et/ou SDA (diminution ≥ 30 % de la FS et/ou diminution ≥ 30 % du SDA, sans aggravation des deux critères par rapport à l’inclusion). Les études ADVANCE et MOTIVATE ont été suivies d’une étude d’entretien par voie sous-cutanée (FORTIFY) avec répartition aléatoire d’une durée de 52 semaines dans laquelle ont été inclus des patients qui avaient présenté une réponse clinique en termes de FS/SDA au traitement d’induction par voie intraveineuse, ce qui représente au moins 64 semaines de traitement.
ADVANCE et MOTIVATE
Dans les études ADVANCE et MOTIVATE, les patients ont été randomisés pour recevoir le risankizumab à la dose de 600 mg (dose recommandée) ou de 1 200 mg ou le placebo aux semaines 0, 4 et 8.
Dans l’étude ADVANCE, 58 % des patients (491/850) avaient présenté une absence de réponse ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs agents biologiques (en échec de biothérapies antérieures) et 42 % (359/850) une absence de réponse ou une intolérance aux traitements conventionnels mais pas aux biothérapies (sans échec de biothérapies antérieures). Dans l’étude ADVANCE, chez les patients sans échec de biothérapies antérieures, 87 % (314/359) étaient naïfs de biothérapie et les 13 % restants avaient reçu un agent biologique, mais sans jamais présenter d’échec ou d’intolérance. Tous les patients de l’étude MOTIVATE étaient en échec de biothérapies antérieures.
Dans les deux études, les co-critères principaux de rémission clinique à la semaine 12 et de réponse endoscopique à la semaine 12 ont été atteints chez un pourcentage plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo. L’amélioration de la réponse clinique en termes de FS/SDA et la rémission clinique étaient significatives dès la semaine 4 chez les patients traités par risankizumab et se sont poursuivies jusqu’à la semaine 12 (Tableau 2).
Tableau 2 : Résultats d’efficacité dans les études ADVANCE et MOTIVATE
| ADVANCE | MOTIVATE | |||||
| Placebo voie intraveineuse (N = 175)% | Risankizumab 600 mg voie intraveineuse (N = 336)% | Différence entre les traitementsd (IC à 95 %) | Placebo voie intraveineuse (N = 187)% | Risankizumab 600 mg voie intraveineuse (N = 191)% | Différence entre les traitementsd (IC à 95 %) | |
| Co-critères d’évaluation principaux | ||||||
| Rémissionclinique à la semaine 12e | 22 % | 43 % | 22 %[14 % ; 30 %]a | 19 % | 35 % | 15 %[6 % ; 24 %]b |
| Réponse endoscopique à lasemaine 12f | 12 % | 40 % | 28 %[21 % ; 35 %]a | 11 % | 29 % | 18 %[10 % ; 25 %]a |
| Critères d’évaluation additionnels | ||||||
| Amélioration de la réponse clinique en termes de FS/SDA à lasemaine 4g | 31 % | 46 % | 15 %[6 % ; 23 %]b | 32 % | 45 % | 14 %[4 % ; 23 %]c |
| Amélioration de la réponse clinique en termes de FS/SDA à lasemaine 12g | 42 % | 63 % | 21 %[12 % ; 30 %]a | 39 % | 62 % | 23 %[13 % ; 33 %]a |
| Score CDAI < 150 à la semaine 4 | 10 % | 18 % | 8 %[1 % ; 14 %]c | 11 % | 21 % | 10 %[2 % ; 17 %]c |
| Score CDAI < 150 à la semaine 12 | 25 % | 45 % | 21 %[12 % ; 29 %]a | 20 % | 42 % | 22 %[13 % ; 31 %]a |
| Cicatrisationmuqueuse à la semaine 12h | (N = 173)8 % | (N = 336)21 % | 14 %[8 % ; 19 %]a | (N = 186)4 % | (N = 190)14 % | 9 %[4 % ; 15 %]b |
| Rémissionendoscopique à la semaine 12i | 9 % | 24 % | 15 %[9 % ; 21 %]a | 4 % | 19 % | 15 %[9 % ; 21 %]a |
| a Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versusplacebo (p < 0,001).b Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versusplacebo (p ≤ 0,01).c Valeur p nominale ≤ 0,05, comparaison risankizumab versus placebo.d Différence ajustée entre les traitements.e Rémission clinique définie sur la base de la FS et du SDA : fréquence des selles quotidienne moyenne ≤ 2,8 et sans aggravation par rapport à l’inclusion et score de douleurs abdominales quotidiennes moyen ≤ 1 et sans aggravation par rapport à l’inclusion.f Réponse endoscopique : diminution > 50 % du score SES-CD par rapport à l’inclusion ou diminution d’au moins 2 points chez les patients ayant un score initial de 4 et présentant une atteinte iléale isolée.g Amélioration de la réponse clinique en termes de FS/SDA : diminution ≥ 60 % de la fréquence des selles quotidienne moyenne et/ou diminution ≥ 35 % du score de douleurs abdominales quotidiennes moyen, sans aggravation des deux critères par rapport à l’inclusion, et/ou rémission clinique.h Cicatrisation muqueuse : sous-score de surface ulcérée de l’échelle SES-CD de 0 chez les patients ayant un sous-score ≥ 1 à l’inclusion.i Rémission endoscopique : score SES-CD ≤ 4 avec une réduction d’au moins 2 points par rapport à l’inclusion et sans sous-score > 1pour chacune des variables. | ||||||
À la semaine 12, le pourcentage de patients ayant obtenu une diminution d’au moins 100 points du score CDAI initial était plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (ADVANCE, risankizumab = 60 %, placebo = 37 %, p < 0,001 ; MOTIVATE,
risankizumab = 60 %, placebo = 30 %, p < 0,001).
À la semaine 12, le pourcentage de patients ayant obtenu à la fois une amélioration de la réponse clinique en termes de FS/SDA et une réponse endoscopique était plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (ADVANCE, risankizumab = 31 %, placebo = 8 %,
p < 0,001 ; MOTIVATE, risankizumab = 21 %, placebo = 7 %, p < 0,001).
Les résultats des co-critères principaux dans les sous-groupes (sans tenir compte de la multiplicité) de patients en échec ou non de biothérapies antérieures sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Résultats d’efficacité à la semaine 12 dans l’étude AVANCE dans les sous-groupes de patients en échec ou non de biothérapies antérieures
| ADVANCE | |||
| Placebo voie intraveineuse | Risankizumab 600 mg | Différence entre les traitements(IC à 95 %) | |
| Rémission clinique sur la base de la FS/du SDA | |||
| En échec de biothérapies antérieures | 23 % (N = 97) | 41 % (N = 195) | 18 % [7 % ; 29 %] |
| Sans échec de biothérapies antérieures | 21 % (N = 78) | 48 % (N = 141) | 27 % [15 % ; 39 %] |
| Réponse endoscopique | |||
| En échec de biothérapies antérieures | 11 % (N = 97) | 33 % (N = 195) | 21 % [12 % ; 31 %] |
| Sans échec de biothérapies antérieures | 13 % (N = 78) | 50 % (N = 141) | 38 % [27 % ; 49 %] |
Dans l’étude ADVANCE, le pourcentage de patients ayant obtenu un score CDAI < 150 a été plus élevé chez les patients en échec ou non de biothérapies antérieures traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (en échec de biothérapies antérieures, risankizumab = 42 %, placebo = 26 % ; sans échec de biothérapies antérieures, risankizumab = 49 %, placebo = 23 %).
Hospitalisations liées à la maladie de Crohn
Les taux d’hospitalisations liées à la maladie de Crohn jusqu’à la semaine 12 étaient plus faibles chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (ADVANCE,
risankizumab = 3 %, placebo = 12 %, p < 0,001 ; MOTIVATE, risankizumab = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0,01).
FORTIFY
L’étude d’entretien FORTIFY a été menée chez 462 patients ayant présenté une réponse clinique en termes de FS/SDA après 12 semaines de traitement d’induction par risankizumab par voie intraveineuse dans les études ADVANCE et MOTIVATE. Les patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le risankizumab en traitement d’entretien à la dose de 360 mg (dose recommandée) par voie sous-cutanée ou de 180 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines, ou pour arrêter le traitement d’induction par risankizumab et recevoir le placebo par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines.
Les co-critères d’évaluation principaux étaient la rémission clinique à la semaine 52 et la réponse endoscopique à la semaine 52. Les résultats des co-critères principaux étaient également évalués chez les patients en échec ou non de biothérapies antérieures (voir le Tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d’efficacité à la semaine 52 dans l’étude FORTIFY (64 semaines après l’instauration du traitement d’induction)
| FORTIFY | |||
| Induction par risankizumab voie intraveineuse/placebo voie sous-cutanéef(N = 164)% | Induction par risankizumab /risankizumab360 mg voie sous-cutanée (N = 141)% | Différence entre les traitements(IC à 95 %) | |
| Co-critères d’évaluation principaux | |||
| Rémission clinique | 40 % | 52 % | 15 % [5 % ; 25 %]a,g |
| En échec debiothérapies antérieures | 34 % (N = 123) | 48 % (N = 102) | 14 % [1 % ; 27 %] |
| Sans échec de biothérapiesantérieures | 56 % (N = 41) | 62 % (N = 39) | 5 % [-16 % ; 27 %] |
| Réponse endoscopique | 22 % | 47 % | 28 % [19 % ; 37 %]b,g |
| En échec debiothérapies antérieures | 20 % (N = 123) | 44 % (N = 102) | 23 % [11 % ; 35 %] |
| Sans échec de biothérapiesantérieures | 27 % (N = 41) | 54 % (N = 39) | 27 % [6 % ; 48 %] |
| Critères d’évaluation additionnels | |||
| Amélioration de la réponse clinique en termes deFS/SDA | 49 % | 59 % | 13 % [2 % ; 23 %]e,g |
| Maintien dela rémission cliniqueh | (N = 91)51 % | (N = 72)69 % | 21 % [6 % ; 35 %]d,g |
| Rémission endoscopique | 13 % | 39 % | 28 % [20 % ; 37 %]c,g |
| Cicatrisation muqueuse | (N = 162)10 % | (N = 141)31 % | 22 % [14 % ; 30 %]c,g |
| a Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p ≤ 0,01).b Valeurs statistiquement significatives dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p < 0,001).c Valeur p nominale < 0,001, comparaison risankizumab versus placebo sans contrôle de l’erreur de type I globale.d Valeur p nominale ≤ 0,01, comparaison risankizumab versus placebo sans contrôle de l’erreur de type I globale.e Valeur p nominale ≤ 0,05, comparaison risankizumab versus placebo sans contrôle de l’erreur de type I globale.f Le groupe de traitement d’induction seulement était composé des patients qui avaient obtenu une réponse cliniqueau traitement d’induction par risankizumab et avaient été randomisés pour recevoir le placebo dans l’étude d’entretien (FORTIFY). | |||
g Différence ajustée entre les traitements.
h Maintien de la rémission clinique : rémission clinique à la semaine 52 chez les patients qui étaient en rémission clinique à la semaine 0.
Des taux de rémission profonde (rémission clinique et rémission endoscopique) plus élevés ont été observés à la semaine 52 chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab par voie sous-cutanée par rapport aux patients recevant le
risankizumab par voie intraveineuse/placebo par voie sous-cutanée (28 % versus 10 % respectivement, valeur p nominale < 0,001).
À la semaine 52, le pourcentage de patients ayant obtenu un score CDAI < 150 était plus élevé dans le groupe risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab par voie sous-cutanée que dans le groupe risankizumab par voie intraveineuse/placebo par voie sous-cutanée (52 % versus 41 % respectivement, valeur p nominale ≤ 0,01). Le pourcentage de patients ayant obtenu une diminution ≥ 100 points du score CDAI initial était plus élevé dans le groupe risankizumab par voie
intraveineuse/risankizumab par voie sous-cutanée que dans le groupe risankizumab par voie intraveineuse/placebo par voie sous-cutanée (62 % versus 48 % respectivement, valeur p nominale ≤ 0,01).
Quatre-vingt onze patients qui n’avaient pas présenté de réponse clinique en termes de FS/SDA 12 semaines après le traitement d’induction par risankizumab dans les études ADVANCE et
MOTIVATE ont reçu une dose de 360 mg de risankizumab par voie sous-cutanée aux semaines 12 et
20. Parmi ces patients, 64 % (58/91) avaient obtenu une réponse clinique en termes de FS/SDA à la semaine 24 ; 33 d’entre eux ont été inclus dans l’étude FORTIFY et ont continué à recevoir le risankizumab à la dose de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines. Parmi ces patients, 55 % (18/33) avaient obtenu une rémission clinique et 45 % (15/33) une réponse endoscopique à la semaine 52.
Pendant FORTIFY, 30 patients ont présenté une perte de réponse au traitement par risankizumab
360 mg par voie sous-cutanée et ont reçu un traitement de rattrapage par risankizumab (dose unique de 1 200 mg par voie intraveineuse, suivie d’une dose de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les
8 semaines). Parmi ces patients, 57 % (17/30) avaient obtenu une réponse clinique en termes de FS/SDA à la semaine 52. En outre, 20 % (6/30) et 34 % (10/29) des patients respectivement avaient obtenu une rémission clinique et une réponse endoscopique à la semaine 52.
Résultats en termes de qualité de vie liée à la santé
La qualité de vie liée à la santé était évaluée à l’aide des questionnaires IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) et SF-36 (36-Item Short Form Health Survey). L’amélioration de la fatigue était évaluée à l’aide de l’échelle FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness
Therapy-Fatigue). La détérioration de la productivité et de l’activité au travail était évaluée à l’aide du questionnaire WPAI-CD (Work Productivity and Activity Impairment CD).
À la semaine 12 des études ADVANCE et MOTIVATE, comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par risankizumab présentaient des améliorations cliniquement significatives du score IBDQ total, des scores de tous les domaines du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale), du score total des domaines de la santé physique et psychique du questionnaire SF-36, du score de l’échelle FACIT-Fatigue et du score WPAI-CD par rapport à l’inclusion. Pour le score WPAI-CD, des réductions plus importantes de l'incapacité au travail, de l'incapacité globale au travail et de l'incapacité à l'activité ont été démontrées dans l’étude ADVANCE ; et une réduction plus importante de l'incapacité à l'activité a été démontrée dans l’étude MOTIVATE. Ces améliorations ont été maintenues chez les sujets traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab par voie sous-cutanée dans l’étude FORTIFY jusqu'à la semaine 52.
Rectocolite hémorragique
L’efficacité et la tolérance du risankizumab ont été évaluées chez des patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère dans deux études cliniques multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo. Les patients inclus étaient âgés de 18 à 80 ans, avaient un score Mayo adapté (aMS – adapted Mayo score) de 5 à 9 (selon le système de cotation Mayo, en excluant l’évaluation globale du médecin) avec un sous-score endoscopique (ES – endoscopic subscore) de 2 ou 3 à l’endoscopie réalisée à l’inclusion dans l’étude, confirmés par relecture centralisée.
L’étude d’induction par voie intraveineuse de 12 semaines (INSPIRE) comprenait une période d’extension de 12 semaines pour les patients qui n’avaient pas obtenu de réponse clinique [définie comme une diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % du score aMS par rapport à l’inclusion et comme une diminution ≥ 1 point du sous-score de saignement rectal (RBS – rectal bleeding subscore) ou comme un score RBS absolu ≤ 1] à la semaine 12. L’étude INSPIRE a été suivie d’une étude d’entretien par voie sous-cutanée randomisée (COMMAND) de 52 semaines dans laquelle ont été inclus des patients qui avaient présenté une réponse clinique au traitement d’induction de 12 semaines par risankizumab par voie intraveineuse, ce qui représente au moins 64 semaines de traitement.
INSPIRE
Dans l’étude INSPIRE, 975 patients ont été randomisés et ont reçu le risankizumab à la dose de 1 200 mg ou le placebo aux semaines 0, 4 et 8.
Dans l’étude INSPIRE, 52 % des patients (503/975) étaient en échec (réponse inadéquate ou intolérance) d’un ou plusieurs traitements par des agents biologiques, des inhibiteurs de JAK et/ou des modulateurs des récepteurs de la S1P. Sur ces 503 patients, 488 (97 %) étaient en échec de biothérapies et 90 (18 %) en échec d’inhibiteurs de JAK.
L’utilisation de corticoïdes oraux (jusqu’à 20 mg/jour de prednisone ou équivalent), d’immunomodulateurs et d’aminosalicylés à dose stable était autorisée chez les patients inclus. Lors de l’inclusion dans l’étude INSPIRE, 36 % des patients recevaient des corticoïdes, 17 % des immunomodulateurs et 73 % des aminosalicylés. L’activité de la maladie était modérée (score aMS
≤ 7) chez 58 % des patients et sévère (score aMS > 7) chez 42 % des patients.
Dans l’étude INSPIRE, le critère d’évaluation principal, la rémission clinique selon le score aMS [définie comme un sous-score de fréquence des selles (FS) ≤ 1 et non supérieur au score à l’inclusion, un sous-score RBS de 0 et un sous-score ES ≤ 1 sans friabilité], a été atteint à la semaine 12 chez un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo (Tableau 5). Les résultats du critère principal et des principaux critères secondaires sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5. Résultats d’efficacité à la semaine 12 dans l’étude INSPIRE
| Critère d’évaluation | Placebo voie intraveineuse (N = 325)% | Risankizumab 1 200 mg voie intraveineuse (N = 650)% | Différence entre les traitements (IC à 95 %) |
| Activité et symptômes de la RCH | |||
| Rémission cliniquea,b | 6 % | 20 % | 14 %f[10 % ; 18 %] |
| En échec d’une biothérapie et/ou d’un inhibiteurde JAK | 4 % (N = 170) | 11 % (N = 333) | 7 %[3 % ; 12 %] |
| Sans échec d’une biothérapie et/ou d’uninhibiteur de JAK | 8 % (N = 155) | 30 % (N = 317) | 21 %[15 % ; 28 %] |
| Critère d’évaluation | Placebo voie intraveineuse (N = 325)% | Risankizumab 1 200 mg voie intraveineuse (N = 650)% | Différence entre les traitements (IC à 95 %) |
| Réponse cliniquec | 36 % | 64 % | 29 %f[22 % ; 35 %] |
| En échec d’une biothérapie et/ou d’un inhibiteurde JAK | 31 % (N = 170) | 55 % (N = 333) | 24 %[15 % ; 33 %] |
| Sans échec d’une biothérapie et/ou d’uninhibiteur de JAK | 41 % (N = 155) | 74 % (N = 317) | 33 %[24 % ; 42 %] |
| Résultats endoscopiques et histologiques | |||
| Cicatrisation de la muqueused | 12 % | 37 % | 24 %f[19 % ; 29 %] |
| En échec d’une biothérapie et/ou d’un inhibiteurde JAK | 10 % (N = 170) | 26 % (N = 333) | 16 %[9 % ; 22 %] |
| Sans échec d’une biothérapie et/ou d’uninhibiteur de JAK | 14 % (N = 155) | 48 % (N = 317) | 33 %[26 % ; 41 %] |
| Cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse e | 8 % | 24 % | 17 %f[12 % ; 21 %] |
| En échec d’une biothérapie et/ou d’un inhibiteurde JAK | 7 % (N = 170) | 16 % (N = 333) | 9 %[3 % ; 14 %] |
| Sans échec d’une biothérapie et/ou d’uninhibiteur de JAK | 8 % (N = 155) | 33 % (N = 317) | 25 %[18 % ; 32 %] |
| a Critère d’évaluation principal.b Rémission clinique selon le score aMS : sous-score FS ≤ 1 et non supérieur au score à l’inclusion, sous-score RBS = 0 et sous-score ES ≤ 1 sans friabilité.c Réponse clinique selon le score aMS : diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à l’inclusion et diminution ≥ 1 point du sous-score RBS par rapport à l’inclusion ou sous-score RBS absolu ≤ 1.d Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité.e Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité et score Geboes ≤ 3,1 (indiquant une infiltration de neutrophiles dans < 5 % des cryptes, l’absence de destruction des cryptes, d’érosion, d’ulcérations ou de granulation tissulaire).f p < 0,00001, différence entre les traitements ajustée (IC à 95 %). | |||
Activité clinique et symptômes de la maladie
Le score Mayo partiel adapté (paMS – partial adapted Mayo score) est composé des sous-scores FS et RBS. La réponse clinique selon le score paMS est définie comme une diminution ≥ 1 point et ≥ 30 % par rapport à l’inclusion et une diminution ≥ 1 point du sous-score RBS ou un sous-score RBS
absolu ≤ 1. Les résultats en termes de réponse clinique selon le score paMS au cours du temps dans l’étude INSPIRE sont présentés dans la Figure 1. L’efficacité est apparue rapidement, avec un pourcentage de patients présentant une réponse clinique dès la semaine 4 plus élevé dans le groupe traité par risankizumab que dans le groupe recevant le placebo (52 % versus 31 % respectivement, p < 0,00001).
Taux de réponse (%) et IC à 95 %
Figure 1. Pourcentage de patients ayant obtenu une réponse clinique selon le score paMS au cours du temps dans l’étude d’induction INSPIRE
Semaines
Placebo par voie intraveineuse (N = 325) Risankizumab 1 200 mg par voie intraveineuse (N = 650)À la semaine 12, un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo ne présentaient pas de douleurs abdominales (36 % versus 26 % respectivement, p < 0,01) ni de besoins impérieux (44 % versus 28 % respectivement, p < 0,00001).
Autres symptômes de la RCH
À la semaine 12, le nombre d’épisodes d’incontinence fécale était réduit chez un nombre significativement plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo (variation par rapport à l’inclusion : groupe risankizumab = -3,8, groupe placebo = -2,2, p = 0,00003).
À la semaine 12, le pourcentage de patients n’ayant pas de selles nocturnes était significativement plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez les patients recevant le placebo (67 % versus 43 % respectivement, p < 0,00001).
À la semaine 12, le pourcentage de patients ne présentant pas de ténesme était significativement plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez les patients recevant le placebo (49 % versus 30 % respectivement, p < 0,00001).
À la semaine 12, le nombre de jours par semaine avec réveils nocturnes en raison des symptômes de la RCH était réduit chez un nombre significativement plus élevé de patients traités par risankizumab que de patients recevant le placebo (variation par rapport à l’inclusion : groupe risankizumab = -2,5, groupe placebo = -1,5, p < 0,00001).
Hospitalisations liées à la RCH
Le taux d’hospitalisations liées à la RCH jusqu’à la semaine 12 était significativement plus faible chez les patients traités par risankizumab que chez les patients recevant le placebo (1 % versus 6 % respectivement, p < 0,00001).
Prolongation du traitement chez les non-répondeurs à la semaine 12
Au total, 141 patients qui n’avaient pas présenté de réponse clinique à la semaine 12 du traitement d’induction par risankizumab dans l’étude INSPIRE ont reçu une dose de 180 mg ou de 360 mg de risankizumab par voie sous-cutanée aux semaines 12 et 20. Sur les 71 patients ayant reçu la dose de
180 mg par voie sous-cutanée et les 70 patients ayant reçu la dose de 360 mg par voie sous-cutanée, 56 % et 57 % respectivement avaient obtenu une réponse clinique à la semaine 24.
COMMAND
L’étude d’entretien COMMAND a été menée chez 548 patients ayant présenté une réponse clinique après 12 semaines de traitement d’induction par risankizumab par voie intraveineuse dans l’étude INSPIRE. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d’entretien par risankizumab à la dose de 180 mg par voie sous-cutanée ou de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines, ou pour arrêter le traitement d’induction par risankizumab et recevoir le placebo par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines.
Dans l’étude COMMAND, 75 % des patients (411/548) étaient en échec (réponse inadéquate ou intolérance) d’un ou plusieurs traitements par des agents biologiques, des inhibiteurs de JAK et/ou des modulateurs des récepteurs de la S1P avant l’inclusion dans l’étude d’induction. Sur ces 411 patients, 407 (99 %) étaient en échec de biothérapies et 78 (19 %) en échec d’inhibiteurs de JAK.
Chez les 548 patients inclus dans l’étude COMMAND, le critère d’évaluation principal, la rémission clinique selon le score aMS, a été atteint à la semaine 52 chez un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée ou risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que de patients recevant le placebo (voir le Tableau 6). Les résultats du critère principal et des principaux critères secondaires sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6. Résultats d’efficacité dans l’étude COMMAND à la semaine 52 (64 semaines après l’instauration du traitement d’induction)
| Critère d’évaluation | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ placebo voie sous-cutanée+ (N = 183) % | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 180 mg voie sous-cutanée (N = 179) % | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 360 mg voie sous-cutanée (N = 186) % | Différence entre les traitements(IC à 97,5 %)++ | |
| Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 180 mg voiesous-cutanée | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 360 mg voiesous-cutanée | ||||
| Activité et symptômes de la RCH | |||||
| Rémission cliniquea,b | 25 % | 40 % | 38 % | 16 %h[6 % ; 27 %] | 14 %h[4 % ; 24 %] |
| En échec d’unebiothérapie et/ou d’un inhibiteur de JAK | 23 % (N = 138) | 37 %(N = 134) | 29 % (N = 139) | 13 %[1 % ; 26 %] | 6 %[-6 % ; 18 %] |
| Sans échec d’unebiothérapie et/ou d’un inhibiteur de JAK | 31 % (N = 45) | 51 % (N = 45) | 62 % (N = 47) | 20 %[-3 % ; 43 %] | 31 %[8 % ; 53 %] |
| Maintien de la rémission cliniquec | 40 % (N = 53) | 70 % (N = 44) | 50 % (N = 40) | 29 %h[7 % ; 51 %] | 13 %k[-11 % ; 36 %] |
| En échec d’unebiothérapie et/ou d’un inhibiteur de JAK | 37 % (N = 35) | 65 % (N = 26) | 44 % (N = 25) | 28 %[0 % ; 56 %] | 7 %[-22 % ; 36 %] |
| Sans échec d’une biothérapie et/ou d’uninhibiteur de JAK | 44 % (N = 18) | 77 % (N = 18) | 60 % (N = 15) | 33 %[-2 % ; 67 %] | 16 %[-23 % ; 54 %] |
| Critère d’évaluation | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ placebo voie sous-cutanée+ (N = 183) % | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 180 mg voie sous-cutanée (N = 179) % | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 360 mg voie sous-cutanée (N = 186) % | Différence entre les traitements(IC à 97,5 %)++ | |
| Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 180 mg voiesous-cutanée | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 360 mg voiesous-cutanée | ||||
| Rémission clinique sans corticothérapied | 25 % | 40 % | 37 % | 16 %h[6 % ; 26 %] | 14 %h[3 % ; 24 %] |
| En échec d’une biothérapie et/ou d’uninhibiteur de JAK | 23 % (N = 138) | 36 %(N = 134) | 29 % (N = 139) | 13 %[0 % ; 25 %] | 6 %[-6 % ; 18 %] |
| Sans échec d’une biothérapie et/ou d’un inhibiteur de JAK | 31 % (N = 45) | 51 % (N = 45) | 60 % (N = 47) | 20 %[-3 % ; 43 %] | 28 %[6 % ; 51 %] |
| Réponse cliniquee | 52 % | 68 % | 62 % | 17 %i[6 % ; 28 %] | 11 %j[0 % ; 23 %] |
| En échec d’une biothérapie et/ou d’uninhibiteur de JAK | 46 % (N = 138) | 63 %(N = 134) | 57 % (N = 139) | 18 %[4 % ; 31 %] | 11 %[-2 % ; 25 %] |
| Sans échec d’une biothérapie et/ou d’un inhibiteur de JAK | 71 % (N = 45) | 82 % (N = 45) | 79 % (N = 47) | 11 %[-9 % ; 31 %] | 8 %[-13 % ; 28 %] |
| Résultats endoscopiques et histologiques | |||||
| Cicatrisation de la muqueusef | 32 % | 51 % | 48 % | 20 %h[9 % ; 31 %] | 17 %h[7 % ; 28 %] |
| En échec d’une biothérapie et/ou d’uninhibiteur de JAK | 30 % (N = 138) | 48 %(N = 134) | 39 % (N = 139) | 17 %[4 % ; 30 %] | 8 %[-4 % ; 21 %] |
| Sans échec d’une biothérapie et/ou d’un inhibiteur de JAK | 36 % (N = 45) | 60 % (N = 45) | 76 % (N = 47) | 24 %[1 % ; 47 %] | 41 %[19 % ; 62 %] |
| Cicatrisationhisto-endoscopique de la muqueuse g | 23 % | 43 % | 42 % | 20 %h[10 % ; 31 %] | 20 %h[10 % ; 30 %] |
| En échec d’unebiothérapie et/ou d’un inhibiteur de JAK | 22 % (N = 138) | 39 %(N = 134) | 33 % (N = 139) | 17 %[5 % ; 29 %] | 11 %[-1 % ; 23 %] |
| Sans échec d’une biothérapie et/ou d’uninhibiteur de JAK | 29 % (N = 45) | 55 % (N = 45) | 69 % (N = 47) | 26 %[3 % ; 49 %] | 40 %[19 % ; 62 %] |
| + Le groupe de traitement d’induction seulement était composé des patients qui avaient obtenu une réponse clinique au traitement d’induction par risankizumab et avaient été randomisés pour recevoir le placebo dans l’étude d’entretien (COMMAND).++ Différence ajustée pour la différence globale entre les traitements.a Critère d’évaluation principal.b Rémission clinique selon le score aMS : sous-score FS ≤ 1 et non supérieur au score à l’inclusion, sous-score RBS = 0 et sous-score ES ≤ 1 sans friabilité.c Rémission clinique selon le score aMS à la semaine 52 chez les patients qui avaient obtenu une rémissionclinique à la fin du traitement d’induction. | |||||
| Critère d’évaluation | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ placebo voie sous-cutanée+ (N = 183) % | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 180 mg voie sous-cutanée (N = 179) % | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 360 mg voie sous-cutanée (N = 186) % | Différence entre les traitements(IC à 97,5 %)++ | |
| Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 180 mg voiesous-cutanée | Induction par risankizumab voie intraveineuse/ risankizumab 360 mg voiesous-cutanée | ||||
| d Rémission clinique selon le score aMS à la semaine 52 sans corticothérapie pendant ≥ 90 jours.e Réponse clinique selon le score aMS : diminution ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à l’inclusion et diminution ≥ 1 point du sous-score RBS par rapport à l’inclusion ou sous-score RBS absolu ≤ 1.f Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité.g Sous-score ES ≤ 1 sans friabilité et score Geboes ≤ 3,1 (indiquant une infiltration de neutrophiles dans < 5 % des cryptes, l’absence de destruction des cryptes, d’érosion, d’ulcérations ou de granulation tissulaire).h Valeur statistiquement significative dans les analyses avec contrôle de multiplicité pour la comparaison risankizumab versus placebo (p ≤ 0,01).i Valeur p nominale ≤ 0,01, comparaison risankizumab versus placebo.j Valeur p nominale ≤ 0,05, comparaison risankizumab versus placebo.k p = 0,2234. | |||||
Activité clinique et symptômes de la maladie
À la semaine 52, un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée que de patients du groupe risankizumab par voie intraveineuse/placebo ne présentaient pas de douleurs abdominales (47 % versus 30 % respectivement, p < 0,001) ni de besoin impérieux (54 % versus 31 % respectivement,
p < 0,00001). À la semaine 52, un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que de patients du groupe risankizumab par voie intraveineuse/placebo ne présentaient pas de besoins impérieux (49 % versus 31 % respectivement, p < 0,001), et le pourcentage de patients ne présentant pas de douleurs abdominales était numériquement plus élevé que dans le groupe risankizumab par voie intraveineuse/placebo (38 % versus 30 % respectivement, p = 0,0895).
Autres symptômes de la RCH
À la semaine 52, le pourcentage de patients n’ayant pas de selles nocturnes était plus élevé chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que chez les patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (42 % et 43 % versus 30 %, p < 0,01 et
p < 0,001 respectivement).
À la semaine 52, le pourcentage de patients ne présentant pas de ténesme était plus élevé chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que chez les patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (37 % et 37 % versus 23 % respectivement,
p < 0,01).
Hospitalisations liées à la RCH
L’incidence des hospitalisations liées à la RCH jusqu’à la semaine 52 était numériquement plus faible chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que chez
les patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (0,6 pour 100 patients-année et 1,2 pour 100 patients-année versus 3,1 pour 100 patients-année, p = 0,0949 et p = 0,2531 respectivement).
Résultats endoscopiques et histologiques
La rémission endoscopique (normalisation de l’aspect endoscopique de la muqueuse) était définie comme un sous-score ES de 0. À la semaine 12 de l’étude INSPIRE, le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission endoscopique était significativement plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (11 % versus 3 % respectivement, p < 0,00001). À la semaine 52 de l’étude COMMAND, les taux de rémission endoscopique étaient significativement plus élevés chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que chez les patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (23 % et 24 % versus 15 % respectivement, p < 0,05).
La cicatrisation profonde de la muqueuse était définie comme un sous-score ES de 0 et un
score Geboes < 2,0 (indiquant l’absence d’infiltration de neutrophiles dans les cryptes ou la lamina propria et l’absence d’augmentation des éosinophiles, de destruction des cryptes et d’érosion, d’ulcérations ou de granulation tissulaire). À la semaine 12 de l’étude INSPIRE, le pourcentage de patients ayant obtenu une cicatrisation profonde de la muqueuse était significativement plus élevé chez les patients traités par risankizumab que chez ceux recevant le placebo (6 % versus 1 % respectivement, p < 0,00001). À la semaine 52 de l’étude COMMAND, les taux de cicatrisation profonde de la muqueuse étaient numériquement plus élevés chez les patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que chez les patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (13 % et 16 % versus 10 %, p = 0,2062 et p = 0,0618 respectivement).
Dans l’étude COMMAND, chez les patients qui avaient obtenu une cicatrisation de la muqueuse (sous-score ES ≤ 1 sans friabilité) à la fin du traitement d’induction, celle-ci était maintenue à la semaine 52 chez un pourcentage plus élevé de patients traités par risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie
intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée que de patients recevant le risankizumab par voie intraveineuse/placebo (74 % et 54 % versus 47 %, p < 0,01 et p = 0,5629 respectivement).
Traitement de secours
Pendant l’étude COMMAND, les patients qui présentaient une perte de réponse au traitement par risankizumab par voie sous-cutanée ont reçu un traitement de secours par risankizumab (une dose unique d’induction par voie intraveineuse, suivie d’une dose de 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines). Parmi ces patients, 85 % (17/20) du groupe risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et 74 % (26/35) du groupe risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée présentaient une réponse clinique à la semaine 52. De plus, 24 % (6/25) et 35 % (13/37) respectivement des patients des groupes risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée et risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée avaient obtenu une rémission clinique selon le score aMS, et 38 % (10/26) et 45 % (17/38) présentaient une amélioration endoscopique à la semaine 52.
Répondeurs à la semaine 24
Au total, 100 patients qui n’avaient pas présenté de réponse clinique après 12 semaines de traitement d’induction et qui avaient reçu une dose de 180 mg (N = 56) ou de 360 mg (N = 44) de risankizumab par voie sous-cutanée aux semaines 12 et 20 présentaient une réponse clinique à la semaine 24 et ont continué à recevoir le risankizumab 180 mg ou 360 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines dans l’étude COMMAND. Parmi ces patients, 46 % et 45 % respectivement des patients des groupes risankizumab 180 mg et risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée avaient obtenu une réponse clinique selon le score aMS à la semaine 52 et 18 % et 23 %
respectivement avaient obtenu une rémission clinique selon le score aMS.
Résultats en termes de qualité de vie liée à la santé
Comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par risankizumab présentaient des améliorations cliniquement significatives du score IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) par rapport à l’inclusion. Les variations du score IBDQ total à la semaine 12 par rapport à l’inclusion étaient de 42,6 points chez les patients traités par risankizumab versus 24,3 points chez les patients recevant le placebo. Les variations du score IBDQ total à la semaine 52 par rapport à l’inclusion étaient respectivement de 52,6, 50,3 et 35,0 points chez les patients des groupes risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée, risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/placebo.
À la semaine 12, comparativement aux patients recevant le placebo, les patients traités par risankizumab présentaient une amélioration significativement plus importante de la fatigue, mesurée par le score FACIT-F. Les variations du score FACIT-F à la semaine 12 par rapport à l’inclusion étaient de 7,9 points chez les patients traités par risankizumab versus 3,3 points chez les patients recevant le placebo. Les variations du score FACIT-F à la semaine 52 par rapport à l’inclusion étaient respectivement de 10,9, 10,3 et 7,0 points chez les patients des groupes risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 180 mg par voie sous-cutanée, risankizumab par voie intraveineuse/risankizumab 360 mg par voie sous-cutanée et risankizumab par voie intraveineuse/placebo.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Skyrizi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
La pharmacocinétique du risankizumab était similaire chez les patients atteints de psoriasis en plaques et les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et chez les patients atteints de la maladie de Crohn et les patients atteints de rectocolite hémorragique.
Absorption
Le profil pharmacocinétique du risankizumab s’est avéré linéaire avec une augmentation de l’exposition proportionnelle à la dose dans les intervalles de dose allant de 18 mg à 360 mg et de 0,25 mg/kg à 1 mg/kg en administration sous-cutanée, et de 200 mg à 1800 mg et 0,01 mg/kg à 5 mg/kg en administration intraveineuse.
Après administration du risankizumab par voie sous-cutanée, les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes en 3 à 14 jours avec une biodisponibilité absolue estimée de 74 % à 89 %. Lors de l’administration d’une dose de 150 mg à la semaine 0, à la semaine 4, puis toutes les
12 semaines, les concentrations plasmatiques maximale et minimale à l’état d’équilibre estimées sont respectivement de 12 µg/mL et 2 µg/mL.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn recevant une dose d’induction de 600 mg par voie intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8, suivie d’une dose d’entretien de 360 mg par voie sous-cutanée à la semaine 12 puis toutes les 8 semaines, les concentrations maximale et minimale médianes estimées sont respectivement de 156 µg/mL et 38,8 µg/mL pendant la période d’induction (semaines 8 à 12) et
les concentrations maximale et minimale à l’état d’équilibre médianes estimées sont respectivement de 28,0 µg/mL et 8,13 µg/mL pendant la période d’entretien (semaines 40 à 48).
Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique recevant une dose d’induction de 1 200 mg par voie intraveineuse aux semaines 0, 4 et 8, suivie d’une dose d’entretien de 180 mg ou 360 mg par voie sous-cutanée à la semaine 12 puis toutes les 8 semaines, les concentrations maximale et minimale médianes estimées sont respectivement de 350 µg/mL et 87,7 µg/mL pendant la période d’induction (semaines 8 à 12) et les concentrations maximale et minimale médianes à l’état d’équilibre estimées sont respectivement de 19,6 µg/mL et 4,64 µg/mL pour la dose de 180 mg par voie par voie sous-cutanée et de 39,2 µg/mL et 9,29 µg/mL pour la dose de 360 mg par voie par voie sous-cutanée pendant la période d’entretien (semaines 40 à 48).
Distribution
La valeur moyenne (± écart-type) du volume de distribution à l’état d’équilibre (Vee) du risankizumab était de 11,4 (± 2,7) L dans les études de phase III menées chez des patients atteints de psoriasis, ce qui montre que la distribution du risankizumab est essentiellement confinée aux espaces interstitiels et vasculaires. Chez un patient type atteint de la maladie de Crohn pesant 70 kg, le Vee était de 7,68 L.
Biotransformation
Les anticorps monoclonaux thérapeutiques IgG sont généralement dégradés en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes. Il n’est pas attendu que le risankizumab soit métabolisé par les enzymes du cytochrome CYP450.
Élimination
La clairance (CL) systémique moyenne (± écart-type) du risankizumab était de 0,3 L/jour (± 0,1) dans les études de phase III menées chez des patients atteints de psoriasis. La demi-vie d’élimination terminale moyenne du risankizumab était de 28 à 29 jours dans les études de phase III menées chez des patients atteints de psoriasis. Chez un patient type atteint de la maladie de Crohn pesant 70 kg, la CL était de 0,30 L/jour et la demi-vie d’élimination terminale de 21 jours.
En tant qu’anticorps monoclonal IgG1, le risankizumab ne devrait pas faire l’objet d’une filtration glomérulaire rénale ni d’une excrétion sous forme inchangée dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
Le profil pharmacocinétique du risankizumab s’est avéré linéaire avec des augmentations approximativement dose-proportionnelles de l’exposition systémique (Cmax et ASC) dans les intervalles de dose évalués, à savoir 18 mg à 360 mg ou 0,25 mg/kg à 1 mg/kg en administration
sous-cutanée et 200 mg à 1 800 mg et 0,01 mg/kg à 5 mg/kg en administration intraveineuse, chez des volontaires sains ou des patients atteints de psoriasis, de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique.
Interactions
Des études d’interaction ont été menées chez des patients atteints de psoriasis en plaques, de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique pour évaluer l’effet de l’administration répétée du risankizumab sur la pharmacocinétique de substrats tests sensibles du cytochrome P450 (CYP). Après administration du traitement par risankizumab, les expositions à la caféine (substrat du CYP1A2), à la warfarine (substrat du CYP2C9), à l’oméprazole (substrat du CYP2C19), au métoprolol (substrat du CYP2D6) et au midazolam (substrat du CYP3A) étaient comparables aux valeurs observées avant le traitement par risankizumab, ce qui indique l’absence d’interactions cliniquement significatives avec ces enzymes.
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’exposition au risankizumab n’était pas altérée par les traitements concomitants utilisés par certains patients atteints de psoriasis en plaques et inclus dans les études cliniques. La même absence d’effet des médicaments concomitants dans la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique a été observée dans les analyses pharmacocinétiques de population.
Populations particulières
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du risankizumab n’a pas été établie chez les enfants et adolescents âgés de moins de 16 ans. Sur les 1 574 patients atteints de la maladie de Crohn traités par risankizumab,
12 étaient âgés de 16 à 17 ans. Les expositions au risankizumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn âgés de 16 à 17 ans étaient comparables à celles observées chez les adultes. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l’âge n’avait pas d’effet significatif sur l’exposition au risankizumab.
Personnes âgées
Sur l’effectif de 2 234 patients atteints de psoriasis en plaques et exposés au risankizumab, 243 étaient âgés de 65 ans et plus et 24 de 75 ans et plus. Sur l’effectif de 1 574 patients atteints de la maladie de Crohn et exposés au risankizumab, 72 étaient âgés de 65 ans et plus et 5 de 75 ans et plus. Sur l’effectif de 1 512 patients atteints de rectocolite hémorragique et exposés au risankizumab, 103 étaient âgés de 65 ans et plus et 8 de 75 ans et plus. Dans l’ensemble, il n’y a pas de différence observée dans l’exposition au risankizumab entre les patients âgés et les patients plus jeunes qui recevaient le risankizumab.
Insuffisants rénaux ou hépatiques
Aucune étude spécifique n’a été menée pour déterminer l’effet de l’insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du risankizumab. Selon les analyses pharmacocinétiques de population, les taux de créatinine sérique, la clairance de la créatinine et les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT/ASAT/bilirubine) n’avaient pas d’effet significatif sur la clairance du risankizumab chez les patients atteints de psoriasis, de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique.
En tant qu’anticorps monoclonal IgG1, le risankizumab est essentiellement éliminé par catabolisme intracellulaire et ne devrait pas être métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome P450 ni éliminé par voie rénale.
Poids
La clairance du risankizumab ainsi que son volume de distribution augmentent avec l’augmentation du poids, ce qui peut induire une efficacité réduite chez les patients ayant un poids élevé (> 130 kg).
Cependant, cette observation est basée sur un nombre limité de sujets atteints de psoriasis en plaques. Le poids n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au risankizumab ou sur l’efficacité du médicament chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique. Il n’y a actuellement pas d’adaptation posologique recommandée en fonction du poids.
Sexe et origine ethnique
La clairance du risankizumab n’était pas significativement influencée par le sexe ou l’origine ethnique chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques, de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique. Lors d’une étude de pharmacocinétique clinique menée chez des volontaires sains, aucune différence cliniquement significative de l’exposition au risankizumab n’a été observée chez les sujets chinois ou japonais, comparativement aux sujets caucasiens.
Données pharmaceutiques - SKYRIZI 600 mg
Acétate de sodium trihydraté Acide acétique
Tréhalose dihydraté Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
2 ans
Solution diluée pour perfusion intraveineuse
La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 20 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C (à l’abri de la lumière) ou pendant une durée allant jusqu’à 8 heures à température ambiante (à l’abri de la lumière du soleil). La durée de conservation à température ambiante débute dès que la solution diluée a été préparée. La perfusion doit être terminée dans les
8 heures après dilution dans la poche de perfusion. L’exposition à l’éclairage intérieur est acceptable durant la conservation à température ambiante et durant l’administration.
D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 20 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
Ne pas congeler.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
Flacon en verre fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle enduit contenant 10 mL de solution à diluer pour perfusion.
Skyrizi est disponible en boîtes contenant 1 flacon.
et manipulation
Un examen visuel de la solution doit être effectué avant l’administration pour vérifier l’absence de particules ou de coloration anormale. La solution doit être incolore à légèrement jaune et limpide à légèrement opalescente. La solution peut contenir de minuscules particules blanches ou transparentes. Le médicament ne doit pas être utilisé si la solution à diluer ou la solution diluée est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules étrangères.
Instructions pour la dilution
Ce médicament doit être préparé par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique. Il doit être dilué avant administration.
La solution pour perfusion est préparée par dilution de la solution à diluer dans une poche ou un flacon en verre pour perfusion intraveineuse contenant une solution aqueuse de glucose à 5 % pour perfusion ou une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) jusqu’à une concentration finale d’environ 1,2 mg/mL à 6 mg/mL. Pour les instructions concernant la dilution en fonction de l’indication, voir le tableau ci-dessous.
| Indication | Dose d’induction par voie intraveineuse | Nombre de flacons de 600 mg/10 mL | Volume total de solution pour perfusion de glucose à 5 % ou de chlorure de sodiumà 9 mg/mL (0,9 %) |
| Maladie de Crohn | 600 mg | 1 | 100 mL, 250 mL ou500 mL |
| Rectocolite hémorragique | 1 200 mg | 2 | 250 mL ou 500 mL |
Avant le début de la perfusion intraveineuse, le contenu de la poche ou du flacon pour perfusion intraveineuse doit être à température ambiante.
La solution diluée doit être administrée sur une durée d’au moins une heure pour la dose de 600 mg et d’au moins deux heures pour la dose de 1 200 mg.
La solution dans le flacon et la solution diluée ne doivent pas être agitées.
Chaque flacon est à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.