TEPEZZA 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
- TÉPROTUMUMAB
- Non
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RCP - TEPEZZA 500 mg
TEPEZZA est indiqué chez l’adulte pour le traitement de l’ophtalmopathie basedowienne modérée à
sévère.
Le traitement par ce médicament doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’ophtalmopathie basedowienne. Il doit être administré par un professionnel de santé et sous la surveillance d’un médecin ayant accès à une assistance médicale appropriée pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion.
Posologie
La dose est calculée en fonction du poids corporel du patient. La dose recommandée est de 10 mg/kg de poids corporel pour la première administration, puis 20 mg/kg de poids corporel pour les
7 administrations suivantes effectuées toutes les trois semaines par perfusion intraveineuse.
Pour les 2 premières perfusions, la solution diluée est administrée par perfusion intraveineuse pendant une durée d’au moins 90 minutes. Si le médicament est bien toléré, les perfusions 3 à 8 peuvent être administrées en 60 minutes toutes les trois semaines (Voir Mode d’administration). Une réponse clinique est attendue après l’administration de 8 doses de traitement. Ne pas administrer de doses supplémentaires en l’absence de réponse avec ce schéma de traitement.
Prémédication recommandée
Chez les patients présentant des réactions d’hypersensibilité immédiate ou des réactions liées à la perfusion lors des deux premières administrations de téprotumumab, une prémédication par antihistaminiques, antipyrétiques, corticoïdes et/ou une réduction du débit des perfusions ultérieures sont recommandées (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est considérée comme nécessaire chez les patients âgés de plus de
65 ans (voir rubrique 5.2).
Atteinte de la fonction rénale
Une atteinte de la fonction rénale ne devrait généralement pas avoir d’impact significatif sur la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est considérée comme nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).
Atteinte de la fonction hépatique
Une atteinte de la fonction hépatique ne devrait généralement pas avoir d’impact significatif sur la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est considérée comme nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Le téprotumumab ne doit pas être utilisé chez les enfants de la naissance à l’adolescence avant la fin de la croissance en raison de préoccupations liées à la sécurité, notamment une diminution de la masse osseuse et une diminution de la prise de poids potentielles (voir rubrique 5.3).
La sécurité et l’efficacité du téprotumumab chez les adolescents de moins de 18 ans dont la croissance
est achevée n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration
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Ce médicament doit être administré par perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré par injection intraveineuse directe ou en bolus.
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Avant la perfusion :
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la poudre doit être reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables.
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La solution reconstituée doit être à nouveau diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
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TEPEZZA ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments en utilisant la même ligne de perfusion.
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Pour les 2 premières perfusions, la solution diluée doit être administrée par voie intraveineuse pendant une durée d’au moins 90 minutes. Si le médicament est bien toléré, la durée minimale des perfusions ultérieures peut être réduite à 60 minutes.
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Si la perfusion en 60 minutes n’est pas bien tolérée, la durée minimale de 90 minutes doit être maintenue pour les perfusions ultérieures, le débit de perfusion doit être réduit et une prémédication est recommandée lors des perfusions ultérieures.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
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Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
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Grossesse (voir rubrique 4.6).
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés. Réactions liées à la perfusion
Le téprotumumab peut provoquer des réactions liées à la perfusion. Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez environ 4 % des patients traités par téprotumumab (voir rubrique 4.8).
Des réactions liées à la perfusion peuvent survenir à tout moment au cours de l’une des perfusions ou pendant les 90 minutes qui suivent. Les patients doivent être étroitement surveillés tout au long de la perfusion et pendant 90 minutes après la fin de celle-ci.
À l’issue de la période de surveillance, les patients doivent être informés qu’ils doivent contacter leur professionnel de santé en cas de survenue de symptômes de réactions liées à la perfusion, notamment hypertension même si transitoire, sensation de chaleur, tachycardie, dyspnée, céphalées, douleur abdominale, douleur musculaire, palpitations, rash, hallucinations tactiles, paralysie pendant le sommeil, congestion nasale, urticaire ou diarrhée.
Selon la sévérité de la réaction liée à la perfusion, celle-ci doit être interrompue ou arrêtée et une prise en charge médicale appropriée doit être instaurée. Chez les patients présentant une réaction liée à la perfusion, il convient d’envisager une prémédication par antihistaminiques, antipyrétiques, corticoïdes et/ou la réduction du débit de toutes les perfusions ultérieures.
Déficience auditive
Le téprotumumab peut provoquer une déficience auditive sévère, y compris une perte auditive, pouvant être permanente dans certains cas. Les événements associés à une déficience auditive, y compris une perte auditive (rapportée comme surdité, hypoacousie neurosensorielle, surdité unilatérale, dysfonctionnement de la trompe d’Eustache, béance tubaire, hyperacousie, hypoacousie, autophonie et acouphène et affection du tympan), ont été observés lors des essais cliniques (13,8 %) et durant le suivi post-commercialisation avec le téprotumumab (voir rubrique 4.8).
Il convient de recommander aux patients de signaler rapidement tout symptôme de déficience auditive à leur professionnel de santé.
Chez les patients présentant une déficience auditive préexistante, une aggravation des troubles auditifs peut survenir pendant ou après la fin du traitement par téprotumumab. Le rapport bénéfice/risque du traitement doit être évalué pour ces patients.
L’audition des patients doit être évaluée par audiométrie avant le début du traitement (première perfusion), pendant le traitement (vers la troisième ou quatrième perfusion) et après la fin du traitement par téprotumumab. Si un patient présente des modifications subjectives de l’audition au cours du traitement, il est recommandé d’effectuer des évaluations audiométriques supplémentaires en fonction des besoins. Il est conseillé de surveiller l’audition de tous les patients pendant 6 mois après la fin du traitement. Un suivi prolongé peut être nécessaire pour les patients qui développent des modifications de l’audition, à la discrétion du médecin traitant.
L’arrêt du téprotumumab doit être sérieusement envisagé chez les patients qui présentent une perte auditive nécessitant une intervention, limitant leur autonomie ou jugée importante.
Traitements concomitants
La prudence est de rigueur lors de la co-administration de téprotumumab chez des patients recevant des traitements concomitants entraînant notoirement une ototoxicité (par exemple aminosides, vancomycine, médicaments de chimiothérapie à base de platine, diurétiques de l’anse) en raison du risque potentiel d’effets cumulatifs sur la déficience auditive.
Aucune interaction n’a été identifiée entre le téprotumumab et les médicaments causant notoirement des contractures musculaires (par exemple médicaments antithyroïdiens, fluoroquinolones, statines) (voir rubrique 4.5).
Hyperglycémie
Une hyperglycémie peut survenir chez les patients traités par téprotumumab. Les événements associés à l’hyperglycémie incluent une augmentation du glucose sanguin, le diabète, l’intolérance au glucose et une augmentation de l’hémoglobine glycosylée. Lors des essais cliniques en double aveugle portant sur l’ophtalmopathie basedowienne, 13,2 % des patients (dont 80 % avaient un prédiabète ou un diabète préexistant) ont présenté une hyperglycémie ou des événements associés à l’hyperglycémie.
Un patient a développé une acidocétose diabétique. Des cas d’état hyperglycémique hyperosmolaire ont également été observés en post-commercialisation chez des patients présentant un prédiabète ou un diabète (voir rubrique 4.8).
L’hyperglycémie et les événements associés doivent être pris en charge à l’aide de médicaments destinés au contrôle glycémique, si nécessaire. Les patients doivent être évalués pour détecter une hyperglycémie et des symptômes associés avant chaque perfusion, et faire l’objet d’une surveillance pendant toute la durée du traitement par téprotumumab. Les patients présentant une hyperglycémie ou un diabète préexistant doivent avoir un contrôle de la glycémie approprié avant et pendant le traitement par téprotumumab (voir rubrique 4.8). Une surveillance de la glycémie est recommandée pendant 6 mois après la fin du traitement par téprotumumab.
Exacerbation d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) préexistante
Le téprotumumab peut causer une exacerbation d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) préexistante. Les patients présentant une MICI doivent être surveillés pour détecter toute poussée de la maladie. En cas de suspicion d’exacerbation d’une MICI, il convient d’envisager l’arrêt du traitement. Les patients ayant une MICI préexistante ont été exclus des études cliniques (voir rubrique 4.8).
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et au minimum durant les 6 mois suivant la dernière administration de téprotumumab (voir rubrique 4.6).
Précautions d’emploi supplémentaires
Il doit être conseillé aux patients d’arrêter de fumer et d’éviter de s’exposer à des bruits de haute intensité au cours du traitement par téprotumumab. En outre, une surveillance appropriée de la pression artérielle est nécessaire avant et pendant le traitement par téprotumumab.
Documents d’information
Tous les médecins qui ont l’intention de prescrire TEPEZZA doivent s’assurer qu’ils ont reçu les documents d’information destinés aux professionnels de santé et qu’ils en ont pris connaissance. Les
médecins doivent discuter avec le patient des bénéfices et des risques liés à ce médicament et lui remettre la brochure patient. Les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes ou symptômes de déficience auditive pendant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et doivent contacter leur médecin traitant immédiatement si elles débutent une grossesse.
Excipient à effet notoire
Ce médicament contient 1,05 mg de polysorbate 20 pour 10,5 mL de volume reconstitué. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Dans la mesure où le téprotumumab est éliminé de la circulation par catabolisme protéolytique,
aucune interaction métabolique avec d’autres médicaments n’est attendue.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace (méthodes associées à des taux de grossesse inférieurs à 1 %) avant l’instauration du traitement par téprotumumab, pendant toute la durée du traitement, et jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière dose.
Grossesse
Il n’existe pas de donnée adéquate sur l’utilisation du téprotumumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement (voir
rubrique 5.3).
Sur la base du mécanisme d’action inhibant le récepteur du facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1R) et les effets tératogènes observés lors des études sur le développement chez l’animal, le téprotumumab peut provoquer des malformations congénitales telles qu’un retard de croissance fœtale et des anomalies de développement en cas d’administration au cours de la grossesse (voir rubrique 5.3). Par conséquent, TEPEZZA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir
rubrique 4.3).
Si une patiente débute une grossesse au cours du traitement par TEPEZZA, le traitement doit être
arrêté et la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le téprotumumab est excrété dans le lait maternel. Le téprotumumab a induit une toxicité sur le développement chez l’animal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est donc préférable d’éviter l’utilisation du téprotumumab pendant l’allaitement.
Fertilité
Aucune étude visant à évaluer l’effet du téprotumumab sur la fertilité humaine n’a été réalisée. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Des troubles menstruels (aménorrhée, dysménorrhée, saignement menstruel abondant, hypoménorrhée, règles irrégulières) ont été rapportés au cours des essais cliniques chez des participantes en âge de procréer (voir rubrique 4.8).
TEPEZZA a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
De la fatigue et des céphalées ont été rapportées lors de l’utilisation de téprotumumab (voir
rubrique 4.8).
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont les contractures musculaires (27,6 %), la diarrhée (14,5 %), l’alopécie (13,2 %), l’hyperglycémie (13,2 %), la fatigue (12,5 %), les nausées (10,5 %) et les céphalées (10,5 %).
Les effets indésirables graves les plus importants qui ont été rapportés sont l’acidocétose diabétique (0,7 %), la surdité de transmission (0,7 %), la surdité (1,3 %), la surdité unilatérale (0,7 %), la diarrhée (0,7 %), la réaction liée à la perfusion (0,7 %), le diabète (2,6 %) et la maladie inflammatoire chronique de l’intestin (0,7 %) (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables signalés dans les essais cliniques et issus des rapports spontanés sont listés
ci-dessous dans le tableau 1. Les fréquences des effets indésirables se fondent sur 4 études contrôlées contre placebo menées chez 285 patients (téprotumumab = 152 patients ; placebo = 133 patients). Les patients étaient exposés au téprotumumab pendant une durée médiane de 148 jours. Les fréquences des effets indésirables provenant des essais cliniques se basent sur les fréquences des événements indésirables, toutes causes confondues, qui incluent, pour chaque effet indésirable, une proportion d’événements pouvant avoir une étiologie sans lien avec le médicament, notamment la maladie, d’autres traitements ou des causes non liées.
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les
fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,
< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Effets indésirables
| Classe de systèmes d’organes MedDRA | Très fréquent (> 1/10) | Fréquent(> 1/100, < 1/10) | Peu fréquent (> 1/1 000,< 1/100) | Rare(> 1/10 000,< 1/1 000) | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
| Infections et infestations | COVID-19 | ||||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Diabète1, Hyperglycémie1, Augmentation du glucose sanguin1, Augmentation hémoglobine glycosylée1, Intolérance au glucose1 | Acidocétose diabétique1 | État hyperglycémique hyperosmolaire1,2 | ||
| Affections du système nerveux | Céphalée | Dysgueusie |
| Classe de systèmes d’organes MedDRA | Très fréquent (> 1/10) | Fréquent(> 1/100, < 1/10) | Peu fréquent (> 1/1 000,< 1/100) | Rare(> 1/10 000,< 1/1 000) | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | Surdité, Hypoacousie, Hypoacousie neurosensorielle, Autophonie, Dysfonctionnement de la trompe d’Eustache, Béance tubaire, Gêne de l’oreille, Acouphène | Surdité de transmission, Surdité unilatérale, Hyperacousie, Affection du tympan | |||
| Affections gastro-intestinales | Diarrhée, Nausée | Maladie inflammatoire chronique de l’intestin1 | |||
| Affections de la peauet du tissu sous-cutané | Alopécie | Sécheresse cutanée, Affection du lit des ongles, Altération de la couleur des ongles, Onychoclasie, Madarose | Ongle incarné | ||
| Affections musculosquelett iques et du tissu conjonctif | Contractures musculaires | ||||
| Affections des organes de reproduction et du sein | Aménorrhée, Hypoménorrhée, Dysménorrhée, Règles irrégulières, Saignement menstruel abondant | ||||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fatigue | ||||
| Investigations | Poids diminué | ||||
| Lésions, intoxications et complications d’interventions | Réaction liée à la perfusion1 |
1 Voir ci-dessous la description d’une sélection d’effets indésirables.
2 Observé en post-commercialisation ; la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Description d’une sélection d’effets indésirables
Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 3,9 % des patients traités par téprotumumab et toutes étaient d’intensité légère ou modérée et transitoires et ont été prises en charge efficacement à l’aide d’antihistaminiques et/ou de corticoïdes, si nécessaire. Voir les rubriques 4.2 et 4.4 pour les mesures à prendre en cas de réactions liées à la perfusion.
Déficience auditive
Dans les études cliniques, la déficience auditive incluait la perte auditive [hypoacousie (5,3 %), acouphène (3,3 %), surdité (1,3 %), hypoacousie neurosensorielle (1,3 %) et surdité unilatérale (0,7 %), dysfonctionnement de la trompe d’Eustache (1,3 %), béance tubaire (1,3 %), autophonie (1,3 %), hyperacousie (0,7 %) et affection du tympan (0,7 %)]. Un patient (0,7 %) ayant une déficience auditive préexistante a rapporté un événement d’hypoacousie neurosensorielle, qui a entraîné l’arrêt du téprotumumab. De plus, un patient (0,7 %) présentant une déficience auditive
préexistante a rapporté un événement grave de surdité de transmission, qui a également entraîné l’arrêt
du téprotumumab. Pour la prise en charge clinique de la déficience auditive, voir rubrique 4.4.
Hyperglycémie
Dans les études cliniques, l’hyperglycémie (5,3 %) et les événements associés à l’hyperglycémie, notamment une augmentation du glucose sanguin (3,3 %), le diabète (2,6 %), l’intolérance au glucose (1,3 %) et l’augmentation de l’hémoglobine glycosylée (2,0 %), étaient de sévérité légère ou modérée et ont été pris en charge selon les besoins avec des traitements utilisés pour le contrôle de la glycémie. Un événement d’acidocétose diabétique (0,7 %) a été rapporté dans les études cliniques chez un patient ayant reçu une seule dose de téprotumumab. Des cas d’état hyperglycémique hyperosmolaire ont été rapportés en post-commercialisation. Les événements de diabète, d’acidocétose diabétique et d’état hyperglycémique hyperosmolaire sont tous survenus chez des patients atteints de diabète ou prédiabète préexistant et d’autres comorbidités. Les patients ayant un diabète ou un prédiabète préexistant peuvent présenter des excursions hyperglycémiques accrues, dans la mesure où les récepteurs à l’insuline et les récepteurs IGF-1 sont des homologues et ont des voies de signalisation en aval communes. Les recommandations pour la prise en charge de l’hyperglycémie sont fournies à la rubrique 4.4.
Maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI)
Dans l’étude TED01RV, un participant traité par le téprotumumab, qui avait une MICI préexistante, a présenté une diarrhée sévère. Cet effet indésirable grave (0,7 %) a conduit à l’arrêt du traitement, voir rubrique 4.4.
Alopécie et madarose
Dans les études cliniques, 13,2 % des patients traités par téprotumumab ont présenté une alopécie et 2,0 % ont présenté une madarose. La plupart des cas étaient d’intensité légère. Des patients peuvent présenter une alopécie non résolue après la fin du traitement par téprotumumab.
Contractures musculaires
Dans les études cliniques, les contractures musculaires étaient les effets indésirables les plus fréquemment signalés, survenant chez 27,6 % des patients. Certains de ces événements sont apparus plus de 4 mois après la dernière perfusion et ont duré plus de 3 mois. La majorité des événements étaient d’intensité légère, transitoires, spontanément résolutifs et ont pu être traités sans nécessiter l’interruption du traitement par téprotumumab.
Onychoclasie
Dans les études cliniques, l’onychoclasie a été rapportée chez 2,0 % des patients et certains de ces événements indésirables ont duré plus de 3 mois.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Propriétés pharmacologiques - TEPEZZA 500 mg
Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, code ATC : L04AG13
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action du téprotumumab chez les patients atteints d’ophtalmopathie basedowienne n’a pas encore été entièrement caractérisé. Le téprotumumab se lie à l’IGF-1R et bloque son activation et sa signalisation.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité du téprotumumab ont été évaluées chez 287 patients atteints d’ophtalmopathie basedowienne dans quatre études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (TED01RV, OPTIC, OPTIC-J et HZNP-TEP-403).
Dans toutes les études, les patients recevaient du téprotumumab administré à raison d’une perfusion intraveineuse initiale de 10 mg/kg suivie de perfusions de 20 mg/kg toutes les 3 semaines pour un total de 8 perfusions.
Les patients devaient impérativement être euthyroïdiens ou avoir des taux de thyroxine et de triiodothyronine libre situés moins de 50 % au-dessus ou au-dessous des limites normales. Les patients présentant une neuropathie optique étaient exclus.
Les patients qui avaient reçu des traitements immunosuppresseurs (notamment rituximab, tocilizumab ou tout autre agent immunosuppresseur non stéroïdien) dans les 3 mois précédant la sélection, ainsi que ceux qui avaient reçu des stéroïdes par voie orale ou intraveineuse dans les 4 semaines précédant la sélection, n’ont pas été inclus dans les études. De plus, les patients qui avaient subi une radiothérapie orbitaire ou tout traitement chirurgical pour l’ophtalmopathie basedowienne ont également été exclus.
Ophtalmopathie basedowienne active
Les études TED01RV, OPTIC et OPTIC-J ont recruté 225 patients âgés de 18 ans et plus atteints d’ophtalmopathie basedowienne active (111 ont été randomisés pour recevoir le téprotumumab et 114 pour recevoir le placebo).
Les patients présentant une ophtalmopathie basedowienne active avaient une ancienneté moyenne du diagnostic d’ophtalmopathie basedowienne de 5,74 mois, une exophtalmie moyenne de l’œil étudié de 22,52 mm et un score d’activité clinique (CAS) moyen de 5,0 pour l’œil étudié.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques de la population des études TED01RV, OPTIC et OPTIC-J à l’inclusion étaient les suivantes : âge médian de 52,0 ans (intervalle : 20 à 79) ; 14,2 % des patients avaient 65 ans ou plus ; 72,4 % étaient des femmes ; 76,0 % étaient non-fumeurs.
Le critère d’évaluation principal de l’étude de phase II TED01RV était le taux de répondeurs globaux, défini comme le pourcentage de participants obtenant une réduction ≥ 2 points du CAS et une réduction ≥ 2 mm de la mesure de l’exophtalmie par rapport à l’inclusion pour l’œil étudié, sous réserve de l’absence de détérioration correspondante (augmentation ≥ 2 points du CAS ou augmentation ≥ 2 mm de la mesure de l’exophtalmie) dans l’autre œil à la semaine 24.
Les résultats d’efficacité de l’étude TED01RV sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2. Synthèse des paramètres d’efficacité dans l’étude TED01RV à la semaine 24 (population ITT)
| Téprotumumab (N = 42) | Placebo (N = 45) | Différence entre les traitements(IC à 95 %) | Valeur p | |
| Critère d’évaluation principal | ||||
| Taux de répondeurs globaux, % | 69,0 | 20,0 | 48,9(30,2 ; 67,6) | < 0,001a |
| Critères d’évaluation secondairesb | ||||
| Exophtalmie dans l’étude(mm), moyenne des MC | -2,95 | -0,30 | -2,65(-3,38 ; -1,92) | < 0,001 |
| CAS pour l’œil étudié, moyenne des MC | -4,04 | -2,49 | -1,55(-2,17 ; -0,94) | < 0,001 |
| Variation du score GO-QoL de fonction visuelle par rapport àl’inclusion, moyenne desMC | 24,31 | 9,70 | 14,61(4,37 ; 24,84) | 0,006 |
CAS = Clinical Activity Score (score d’activité clinique) ; IC = intervalle de confiance ; ITT = intent-to-treat (intention de traiter) ; GO-QoL = Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life (échelle d’évaluation de la qualité de vie dans l’ophtalmopathie basedowienne) ; MC = moindres carrés
Note : les résultats présentés sont ceux correspondant à l’œil étudié pour le taux de répondeurs globaux et la variation de l’exophtalmie par rapport à l’inclusion.
a La valeur p a été obtenue en utilisant un modèle de régression logistique incluant le traitement et le statut tabagique comme
covariables. L’odds ratio du téprotumumab par rapport au placebo était de 8,86 (IC à 95 % [3,29 ; 23,83]).
b Pour les critères d’évaluation secondaires, les résultats d’analyse ont été obtenus à l’aide d’un modèle mixte pour mesures répétées (mixed model for repeated measures, MMRM) avec une matrice de covariance non structurée utilisant comme effets fixes le traitement, le statut tabagique, la valeur à l’inclusion, la visite, l’interaction traitement par visite et l’interaction visite par valeur à l’inclusion. Une variation de zéro par rapport à l’inclusion était imputée à la première visite d’inclusion pour les patients ne disposant pas d’évaluation postérieure à l’inclusion.
Note : pour les variables d’analyse du score GO-QoL, un score transformé correspond à la somme des scores aux questions individuelles sur une échelle de 0 (état de santé le plus dégradé) à 100 (meilleur état de santé).
Après 48 semaines sans traitement, 14 répondeurs en termes d’exophtalmie sur 29 (48,3 %) dans le groupe téprotumumab ont conservé le statut de répondeur, et 11 sur 29 (37,9 %) ont présenté une rechute. La rechute était définie comme une augmentation de l’exophtalmie ≥ 2 mm par rapport à la semaine 24 pour l’œil étudié.
Le critère d’évaluation principal des études de phase III OPTIC et OPTIC-J était le taux de répondeurs
pour l’exophtalmie à la semaine 24 (défini comme la proportion de patients obtenant une réduction
≥ 2 mm de l’exophtalmie de l’œil étudié par rapport à l’inclusion, en l’absence de détérioration [augmentation ≥ 2 mm] de l’exophtalmie de l’autre œil).
Les résultats d’efficacité des études OPTIC et OPTIC-J sont résumés respectivement dans les tableaux 3 et 4.
Tableau 3. Synthèse des paramètres d’efficacité dans l’étude OPTIC à la semaine 24 (population ITT)
| Téprotumumab (N = 41) | Placebo (N = 42) | Différence entre les traitements(IC à 95 %) | Valeur p | |
| Critère d’évaluation principal | ||||
| Taux de répondeurs pour l’exophtalmie, % | 82,9 | 9,5 | 73,5(58,9 ; 88,0) | < 0,001a |
| Téprotumumab (N = 41) | Placebo (N = 42) | Différence entre les traitements(IC à 95 %) | Valeur p | |
| Critères d’évaluation secondaires | ||||
| Taux de répondeurs globaux, % | 78,0 | 7,1 | 70,8(55,9 ; 85,8) | < 0,001a |
| Taux de répondeurs pour le CAS, % | 58,5 | 21,4 | 36,0(17,4 ; 54,7) | < 0,001a |
| Variation de l’exophtalmie (mm) à la semaine 24 par rapport à l’inclusion, moyenne des MC | -2,82 | -0,54 | -2,28(-2,77 ; -1,80) | < 0,001b |
| Taux de répondeurs pour la diplopie, %c | 67,9 | 28,6 | 39,3(15,6 ; 63,0) | < 0,001a |
| Variation du score GO-QoL de fonction visuelle par rapport à l’inclusion, moyenne des MC | 15,40 | 2,86 | 12,54(3,14 ; 21,94) | 0,010b |
| Variation du score GO-QoL d’apparence par rapport à l’inclusion, moyenne des MC | 18,84 | 0,37 | 18,47(9,95 ; 27,00) | < 0,001b |
CAS = Clinical Activity Score (score d’activité clinique) ; IC = intervalle de confiance ; GO-QoL = Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life (échelle d’évaluation de la qualité de vie dans l’ophtalmopathie basedowienne) ; ITT = intent-to-treat (intention de traiter) ; MC = moindres carrés
Note : les résultats présentés correspondent à l’œil étudié pour le taux de répondeurs pour l’exophtalmie, le taux de
répondeurs globaux, le taux de répondeurs pour le CAS et le taux de répondeurs pour la diplopie.
Taux de répondeurs globaux = les répondeurs globaux sont définis comme les patients ayant obtenu une réduction ≥ 2 points du CAS et une réduction ≥ 2 mm de l’exophtalmie par rapport à l’inclusion, sous réserve de l’absence de détérioration correspondante (augmentation ≥ 2 points/mm) du CAS ou de l’exophtalmie de l’autre œil à la semaine 24.
Taux de répondeurs pour le CAS = les répondeurs pour le CAS sont définis comme les patients ayant obtenu un CAS réduit à 0 ou 1 à la semaine 24.
Taux de répondeurs pour la diplopie = les répondeurs pour la diplopie sont définis comme les patients ayant obtenu une
réduction ≥ 1 grade de la diplopie dans l’œil étudié sans détérioration d’au moins un grade de l’autre œil à la semaine 24.
a Test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratifié selon le statut tabagique (fumeur versus non-fumeur).
b Résultats obtenus par analyse à l’aide d’un modèle mixte pour mesures répétées (MMRM) avec une matrice de covariance non structurée incluant la valeur à l’inclusion, le statut tabagique, le groupe de traitement, la visite, l’interaction visite par traitement et l’interaction visite par valeur à l’inclusion. Une variation de 0 par rapport à l’inclusion était imputée à la première visite postérieure à l’inclusion pour les patients ne disposant d’aucune valeur postérieure à l’inclusion.
c Évaluation basée uniquement sur les patients présentant une diplopie à l’inclusion.
Sur 34 répondeurs pour l’exophtalmie à la semaine 24, 10 (29,4 %) ont rechuté pendant le suivi sans traitement de 48 semaines. Parmi les 21 patients qui avaient passé des évaluations à la semaine 72, 19 (90,5 %) ont conservé leur statut de répondeur.
Tableau 4. Synthèse des paramètres d’efficacité dans l’étude OPTIC-J à la semaine 24 (population ITT)
| Téprotumumab (N = 27) | Placebo (N = 27) | Différence entre les traitements(IC à 95 %) | Valeur p | |
| Critère d’évaluation principal | ||||
| Taux de répondeurs pourl’exophtalmie, % | 88,9 | 11,1 | 77,8(60,7 ; 94,8) | < 0,0001a |
| Critères d’évaluation secondaires | ||||
| Taux de répondeurs globaux, % | 77,8 | 3,7 | 74,1(56,9 ; 91,3) | < 0,0001a |
| Taux de répondeurs pour le CAS, % | 59,3 | 22,2 | 37,0(12,5 ; 61,6) | 0,0031a |
| Variation de l’exophtalmie par rapport à l’inclusion, moyenne des MC | -2,36 | -0,37 | -1,99(-2,75 ; -1,22) | < 0,0001b |
CAS = Clinical Activity Score (score d’activité clinique) ; IC = intervalle de confiance ; ITT = intent-to-treat (intention de traiter) ; MC = moindres carrés
Note : les résultats présentés correspondent à l’œil étudié pour le taux de répondeurs pour l’exophtalmie, le taux de
répondeurs globaux et le taux de répondeurs pour le CAS.
Taux de répondeurs globaux = les répondeurs globaux sont définis comme les patients ayant obtenu une réduction ≥ 2 points du CAS et une réduction ≥ 2 mm de l’exophtalmie par rapport à l’inclusion, sous réserve de l’absence de détérioration correspondante (augmentation ≥ 2 points/mm) du CAS ou de l’exophtalmie de l’autre œil à la semaine 24.
Taux de répondeurs pour le CAS = les répondeurs pour le CAS sont définis comme les patients ayant obtenu un CAS réduit à 0 ou 1 à la semaine 24.
a La valeur p a été estimée à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour le facteur de stratification de la randomisation (statut tabagique).
b La valeur p est issue de l’analyse au moyen d’un modèle mixte pour mesures répétées avec une matrice de
variance-covariance non structurée incluant la variation par rapport à la valeur à l’inclusion comme variable dépendante et les covariables suivantes : valeur à l’inclusion, groupe de traitement, statut tabagique, visite, interaction visite par traitement et interaction visite par valeur à l’inclusion.
Ophtalmopathie basedowienne chronique
L’étude de phase IV (HZNP-TEP-403) a recruté 62 patients atteints d’ophtalmopathie basedowienne chronique (42 randomisés pour recevoir le téprotumumab et 20 pour recevoir le placebo). Les patients présentant une ophtalmopathie basedowienne chronique avaient une ancienneté moyenne du diagnostic d’ophtalmopathie basedowienne de 5,18 ans, une exophtalmie moyenne de l’œil étudié de 24,40 mm et un CAS moyen de 0,4 pour l’œil étudié. Les caractéristiques démographiques et pathologiques de la population de l’étude à l’inclusion étaient les suivantes : âge médian de 49 ans (intervalle : 18 à 75) ; 85,5 % des patients avaient moins de 65 ans, 14,5 % des patients avaient 65 ans ou plus ; 80,6 % étaient des femmes et 87,1 % étaient non-fumeurs.
Le critère d’évaluation principal de l’étude HZNP-TEP-403 était la variation moyenne de l’exophtalmie à la semaine 24 par rapport à l’inclusion pour l’œil étudié. Le premier critère d’évaluation secondaire était le taux de répondeurs pour l’exophtalmie, défini comme le pourcentage de participants obtenant une réduction ≥ 2 mm de l’exophtalmie de l’œil étudié par rapport à l’inclusion, en l’absence de détérioration (augmentation ≥ 2 mm) de l’exophtalmie de l’autre œil à la semaine 24.
Les résultats d’efficacité de l’étude HZNP-TEP-403 sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5. Synthèse des paramètres d’efficacité dans l’étude HZNP-TEP-403 à la semaine 24 (population ITT)
| Téprotumumab (N = 42) | Placebo (N = 20) | Différence entre les traitements(IC à 95 %) | Valeur p | |
| Critère d’évaluation principal | ||||
| Variation de l’exophtalmie à la semaine 24 par rapport à l’inclusion, moyenne des MC | -2,41 | -0,92 | -1,48(-2,28 ; -0,69) | 0,0004a |
| Critères d’évaluation secondaires | ||||
| Taux de répondeurs pourl’exophtalmie, % | 61,9 | 25,0 | 36,9(5,4 ; 59,2) | 0,0134b |
| Variation du score GO-QoL de fonction visuelle par rapport à l’inclusion, moyenne des MC | 8,73 | 2,41 | 6,31(0,57 ; 12,06) | 0,0318a |
IC = intervalle de confiance ; GO-QoL = Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life (échelle d’évaluation de la qualité de vie dans l’ophtalmopathie basedowienne) ; ITT = intent-to-treat (intention de traiter) ; MC = moindres carrés
Note : pour les taux de répondeurs, un participant n’ayant pas d’évaluation à la semaine 24 était considéré comme non-répondeur.
Note : les résultats présentés correspondent à la variation de l’exophtalmie à la semaine 24 pour l’œil étudié par rapport à l’inclusion et le taux de répondeurs pour l’exophtalmie.
a La valeur p est issue de l’analyse au moyen d’un modèle mixte pour mesures répétées avec une matrice de
variance-covariance non structurée incluant la variation par rapport à la valeur à l’inclusion comme variable dépendante et les covariables suivantes : valeur à l’inclusion, groupe de traitement, visite, interaction visite par traitement et interaction visite par valeur à l’inclusion.
b La valeur p est issue du test exact de Fisher. Le placebo était le groupe de référence pour l’analyse.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec TEPEZZA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique avec une ophtalmopathie basedowienne (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Immunogénicité
Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo (OPTIC) dans laquelle le téprotumumab était administré par voie intraveineuse sur une période de 24 semaines à des participants atteints d’ophtalmopathie basedowienne active, 4,9 % des participants (2 sur 41) ont présenté un résultat positif à l’analyse des anticorps anti-médicaments de liaison aux visites postérieures à l’inclusion. Il n’y avait pas d’impact apparent des anticorps anti-médicaments (anti-drug antibodies, ADA) sur l’efficacité, la sécurité ou la pharmacocinétique.
La pharmacocinétique du téprotumumab a été décrite à l’aide d’un modèle pharmacocinétique populationnel à deux compartiments. Sur la base des données de 10 sujets sains (dose intraveineuse unique de 1 500 mg) et 176 patients atteints d’ophtalmopathie basedowienne (première perfusion à 10 mg/kg suivie de 7 doses répétées de 20 mg/kg toutes les 3 semaines), le téprotumumab suit une pharmacocinétique proportionnelle à la dose. En suivant le schéma posologique recommandé (première perfusion à 10 mg/kg suivie de 7 doses répétées de 20 mg/kg à intervalles de 3 semaines), les estimations moyennes (± ET) de l’ASCéq, la Cmax,éq au pic, et la Cmin,éq résiduelle de téprotumumab étaient respectivement de 139 (± 27) mg × h/mL, 675 (± 147) microgrammes/mL et
159 (± 38) microgrammes/mL.
Distribution
En suivant le schéma posologique recommandé de téprotumumab, la moyenne (± ET) estimée par la pharmacocinétique de population pour le volume de distribution du téprotumumab était de
6,76 (± 1,17) L.
Biotransformation
Le métabolisme du téprotumumab n’a pas été entièrement caractérisé. Cependant, il est attendu que le
téprotumumab soit métabolisé par protéolyse. Élimination
En suivant le schéma posologique recommandé de téprotumumab, les moyennes (± ET) estimées par la pharmacocinétique de la population pour la clairance du téprotumumab et pour la demi-vie d’élimination étaient respectivement de 0,27 (± 0,07) L/jour et de 22 (± 4) jours.
Populations particulières
Aucune différence de pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée après administration de téprotumumab selon l’âge du patient (18-80 ans), le sexe, l’origine ethnique, la fonction rénale ou les taux de bilirubine, d’aspartate aminotransférase (ASAT) ou d’alanine aminotransférase (ALAT). Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire pour les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique ou une atteinte de la fonction rénale (voir
rubrique 4.2).
Données pharmaceutiques - TEPEZZA 500 mg
Histidine
Chlorhydrate d’histidine monohydraté
Polysorbate 20 (E432) Tréhalose dihydraté
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
Poudre lyophilisée dans le flacon non ouvert
4 ans
Solution pour perfusion reconstituée et diluée
La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation de la solution reconstituée dans le flacon a été établie pendant 4 heures maximum à température ambiante (20 °C – 25 °C) ou pendant 48 heures maximum à une température de 2 °C à 8 °C.
La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation de la solution diluée dans la poche pour perfusion a été établie pendant 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C suivies de 24 heures à température ambiante (20 °C – 25 °C).
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution n’aient été effectuées dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées. En cas de conservation au réfrigérateur avant administration, la solution diluée doit revenir à température ambiante avant de procéder à la perfusion.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.
Flacon en verre transparent de type I de 20 mL, muni d’un bouchon gris (en chlorobutyle recouvert de flurotec) et d’un dispositif anti-effraction en aluminium avec capuchon amovible en polypropylène rouge mat.
Chaque boîte contient un flacon.
et manipulation
TEPEZZA doit être préparé par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique pour garantir la stérilité de la solution préparée.
Après la reconstitution, le téprotumumab se présente sous la forme d’une solution limpide à opalescente, quasiment incolore ou légèrement marron, exempte de particules. La solution reconstituée doit être inspectée pour vérifier l’absence de particules ou d’une coloration anormale préalablement à l’administration. Le flacon doit être éliminé si des particules ou une coloration anormale sont visibles. Voir la rubrique 6.3 pour la stabilité après la reconstitution.
Préparation du médicament avant administration
Étape 1 : calculer la dose (en mg) et déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la dose de 10 ou 20 mg/kg en fonction du poids du patient. Chaque flacon contient 500 mg de téprotumumab.
Étape 2 : en utilisant une technique aseptique appropriée, reconstituer chaque flacon avec 10 mL d’eau pour préparations injectables. Veiller à ne pas verser directement le diluant sur la poudre lyophilisée, qui est agglomérée. Ne pas secouer mais faire tournoyer délicatement la solution dans le flacon jusqu’à ce que la poudre lyophilisée soit dissoute. La solution reconstituée a un volume total de
10,5 mL. Prélever 10,5 mL de solution reconstituée pour obtenir 500 mg. Après reconstitution, la concentration finale est de 47,6 mg/mL.
Étape 3 : la solution reconstituée doit être à nouveau diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) avant de procéder à la perfusion. Pour préparer la solution diluée, utiliser des poches pour perfusion de 100 mL pour une dose inférieure à 1 800 mg ou des poches pour perfusion de 250 mL pour une dose supérieure ou égale à 1 800 mg. Pour maintenir un volume constant dans la poche pour perfusion, utiliser une seringue et une aiguille stériles pour prélever le volume calculé équivalant à la quantité de solution reconstituée qui doit être ajoutée dans la poche pour perfusion. Éliminer le volume prélevé de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %).
Étape 4 : prélever le volume requis dans le ou les flacons reconstitués en fonction du poids du patient (en kg) et le transférer dans une poche de solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Retourner la poche délicatement pour mélanger la solution diluée. Ne pas secouer. En cas de conservation au réfrigérateur avant administration, laisser la solution diluée revenir à température ambiante avant de procéder à la perfusion. Des précautions doivent être prises pour garantir la stérilité de la solution préparée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Aucune incompatibilité n’a été observée entre le téprotumumab et les poches et kits pour administration intraveineuse en polyéthylène (PE), polychlorure de vinyle (PVC), polyuréthane (PUR) ou polyoléfine (PO).