OBIZUR 500 U, poudre et solvant pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteurs de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD14

Mécanisme d’action

OBIZUR est un facteur VIII recombinant, de séquence porcine, dépourvu du domaine B (susoctocog alfa). Il s’agit d’une glycoprotéine.

Dès qu’il est libéré dans le système circulatoire du patient, le facteur VIII se lie au facteur

von Willebrand (vWF). Le complexe facteur VIII/ von Willebrand consiste en deux molécules

(facteur VIII et facteur von Willebrand) dont les fonctions physiologiques sont différentes. Le facteur VIII activé agit comme un co-facteur pour le facteur IX activé, accélérant ainsi la conversion du facteur X en facteur X activé, qui finit par convertir la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d’un caillot.

L’hémophilie acquise est un trouble rare de la coagulation dans lequel des patients possédant des gènes normaux du facteur VIII développent des anticorps inhibiteurs dirigés contre ce facteur VIII. Ces auto-anticorps neutralisent le facteur VIII humain circulant, créant ainsi un déficit en facteur VIII disponible. Les anticorps circulants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur VIII humain n’ont pas ou peu de réactivité croisée contre OBIZUR.

OBIZUR remplace temporairement le facteur VIII endogène inhibé nécessaire à une hémostase efficace.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l’efficacité d’OBIZUR dans le traitement d’épisodes hémorragiques graves chez des patients atteints d’hémophilie acquise avec anticorps inhibiteurs auto-immuns contre le facteur VIII humain ont été étudiées lors d’une étude prospective, non randomisée et en ouvert sur 28 patients (18 caucasiens, 6 noirs et 4 asiatiques). L’étude incluait des patients présentant une hémorragie mettant en jeu le pronostic vital et/ou la survie d’un membre et qui nécessitaient une hospitalisation.

24 heures après la dose initiale, tous les premiers épisodes hémorragiques avaient répondu positivement au traitement, tel qu’évalué par l’investigateur principal. Par réponse positive, on entend un arrêt ou une diminution de l’hémorragie, avec amélioration clinique ou activité du facteur VIII supérieure à la cible pré-établie.

Une réponse positive a été observée chez 95 % des patients évalués (19/20) après 8 heures et

chez 100 % des patients (18/18) après 16 heures. Outre la réponse au traitement, la réussite totale du traitement a été déterminée par l’investigateur comme la possibilité d’arrêter ou de réduire la dose et/ou la fréquence d’administration d’OBIZUR. Au total, chez 86 % des patients (24/28), il a été possible de contrôler (résolution) l’épisode hémorragique initial. Parmi les patients traités par OBIZUR en traitement de première intention (c’est-à-dire qu’il n’y a pas eu recours à d’autres agents anti-hémorragiques avant le premier traitement par OBIZUR), 94 % (16/17) ont signalé la réussite finale du traitement. Onze patients ont signalé avoir reçu des agents anti-hémorragiques (par exemple rFVIIa, concentré de complexe prothrombinique activé, acide tranexamique) avant le premier traitement par OBIZUR. Sur ces 11 patients, huit ont connu une réussite finale du traitement (73 %).

La dose médiane par injection pour réussir le traitement de l’hémorragie principale était de 133 U/kg et la dose totale médiane était de 1 523 U/kg pour une durée médiane de 6 jours. Le nombre médian de perfusions quotidiennes par patient était de 1,76 (entre 0,2 et 5,6). Au cours des premières 24 heures, la dose totale médiane utilisée lors de l’étude clinique a été de 493 U/kg, avec une médiane

de 3 perfusions. Lorsque le traitement devait être prolongé au-delà de 24 heures, une dose totale médiane de 1 050 U/kg a été utilisée, avec une médiane de 10,5 perfusions (dose médiane

de 100 U/kg) afin de contrôler un épisode hémorragique.

Dans une étude clinique d’OBIZUR dans l’hémophilie acquise, la sécurité du produit a été évaluée chez 29 patients adultes. Dix-neuf sujets n’ont pas eu de titre d’inhibiteur du facteur VIII anti-porcin détectable à l’inclusion (< 0,6 UB/mL). Sur les 19 sujets, douze n’ont pas eu de titre du facteur VIII anti-porcin détectable après le traitement, cinq ont eu une augmentation du titre (≥ 0,6 UB/mL) et deux sujets n’ont pas eu d’échantillons analysés après le traitement et sept sujets ont développé des réactions anamnestiques avec une augmentation ≥ 10 UB des inhibiteurs du facteur VIII humain et/ou du facteur VIII recombinant de séquence porcine.

Dans une étude clinique d'OBIZUR chez des patients atteints d'hémophilie A congénitale avec inhibiteurs du FVIII (CHAWI) subissant une intervention chirurgicale, sur 8 patients adultes évaluables pour l'analyse de la sécurité, 5 sujets au total ont présenté des réactions anamnestiques.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec OBIZUR dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hémophilie acquise (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

Les données pharmacocinétiques de 5 patients atteints d’hémophilie acquise en l’absence d’hémorragie sont présentées dans le Tableau 1.

Amax = pourcentage d’activité maximale observée ; ASC0-t = aire sous la courbe concentration/temps depuis le temps 0 jusqu’à la dernière concentration mesurable ; ASC0-∞ = aire sous la courbe concentration/temps depuis le temps 0 extrapolé jusqu’à l’infini ; t½ = demi-vie terminale ; Tmax = temps observé pour atteindre le pourcentage d’activité maximal, ND = non disponible.

Le taux de récupération moyen après la dose initiale de 200 U/kg était de 1,06 ± 0,75 U/mL par U/kg (entre 0,10 et 2,61) mesuré par méthode chronométrique en un temps.

Bien que l’activité du facteur VIII déterminée par le dosage chromogénique soit généralement inférieure à l’activité du facteur VIII déterminée par méthode chronométrique en un temps, dans l’étude clinique OBI-1-301, les mesures de l’activité du facteur VIII post-perfusion chez les patients atteints d’hémophilie acquise avaient tendance à être plus élevées lorsqu’elles étaient déterminées par le dosage chromogénique plutôt que par méthode chronométrique en un temps (voir rubrique 4.4).

Des anticorps inhibiteurs contre OBIZUR ont été mesurés à l’aide d’une modification de la variation de Nimègue du test Bethesda. Chez trois patients inclus dans l’analyse pharmacocinétique, un titre d’inhibiteur du facteur VIII anti-porcin a été détecté initialement (≥ 0,6 unité Bethesda (UB)/mL).

Chez trois des cinq patients, les titres du facteur VIII anti-porcin n’ont plus été détectés après le traitement (< 0,6 UB/mL sur base du dernier résultat rapporté), mais bien chez les deux autres (≥ 0,6 UB/mL).

La demi-vie moyenne d’OBIZUR chez neuf patients évaluables hémorragiques était (approximativement) de 10 heures (plage de 2,6 à 28,6 heures).

Poudre

Polysorbate 80 (E433) Chlorure de sodium

Chlorure de calcium dihydraté (E509) Saccharose

Trométamol

Chlorhydrate de trométamol Citrate de sodium (E331)

Solvant

Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

3 ans.

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement, et au maximum dans les 3 heures après la reconstitution.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Chaque boîte d’OBIZUR contient 1, 5 ou 10 unités des éléments suivants :

• Flacons de poudre (en verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyl recouvert d’un film de fluoropolymère) et d’une capsule amovible ;

• Seringue préremplie (en verre de type I) munie d’un bouchon (caoutchouc bromobutyl recouvert d’un film de fluoropolymère sur la surface de contact), d’un capuchon en caoutchouc bromobutyl et d’un adaptateur Luer lock ;

• Dispositif de transfert de liquide muni d’une pointe intégrée en plastique.

  Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Après la reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et présente un pH

de 6,8 à 7,2. L’osmolalité du tampon de formulation est comprise entre 59 et 65 10 % mOsm/kg H2O.

Le médicament reconstitué doit être contrôlé visuellement afin de détecter d’éventuelles particules ou décolorations avant administration. Les solutions décolorées ou contenant des particules ne doivent pas être administrées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Préparation

Avant de commencer la reconstitution, vous avez besoin des éléments suivants :

• Nombre calculé de flacons de poudre ;

• Nombre identique de seringues de 1 mL de solvant et d’adaptateurs stériles pour flacon ;

• Tampons imbibés d’alcool ;

• Grande seringue stérile pour contenir le volume final du produit reconstitué.

Les instructions ci-dessous servent de guide général pour la préparation et la reconstitution d’OBIZUR. Répéter les instructions de reconstitution pour chaque flacon de poudre à reconstituer.

Reconstitution

Des conditions aseptiques doivent être respectées pendant toute la procédure de reconstitution.

1. Amener le flacon de poudre d’OBIZUR et la seringue de solvant préremplie à température ambiante.

2. Retirer le capuchon en plastique du flacon de poudre d’OBIZUR (figure A).

3. Frotter le bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d’alcool (non fourni) et laisser sécher avant d’utiliser.

4. Enlever le couvercle de l’emballage de l’adaptateur de flacon (figure B). Ne pas toucher le Luer lock (la pointe) au centre de l’adaptateur de flacon. Ne pas sortir l’adaptateur de flacon de l’emballage.

5. Placer l’emballage de l’adaptateur de flacon sur une surface propre, le Luer lock dirigé vers le haut.

6. Casser le capuchon de protection de la seringue de solvant préremplie (figure C).

7. Tout en tenant fermement l’emballage de l’adaptateur de flacon, connecter la seringue de solvant préremplie à l’adaptateur de flacon en poussant la pointe de la seringue vers le bas sur le Luer lock au centre de l’adaptateur de flacon et en la tournant dans le sens horaire jusqu’à ce que la seringue soit correctement fixée. Ne pas serrer de manière excessive (figure D).

8. Enlever l’emballage en plastique (figure E).

9. Placer le flacon de poudre d’OBIZUR sur une surface plane, dure et propre. Placer l’adaptateur de flacon sur le flacon de poudre d’OBIZUR et enfoncer fermement la pointe du filtre de l’adaptateur de flacon dans le centre du cercle en caoutchouc du flacon de poudre d’OBIZUR jusqu’à ce que le capuchon en plastique transparent s’enfonce dans le flacon (figure F).

10. Pousser le piston vers le bas pour injecter lentement tout le diluant de la seringue dans le flacon de poudre d’OBIZUR.

11. Agiter doucement (en un mouvement circulaire) le flacon de poudre d’OBIZUR sans enlever la seringue jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute/reconstituée (figure G). La solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant l’administration afin de détecter la présence de particules. Ne pas utiliser en cas de décoloration ou de présence de particules.

12. D’une main, tenir le flacon et l’adaptateur de flacon, de l’autre tenir fermement le corps de la seringue de solvant préremplie et, en tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre, dévisser la seringue de l’adaptateur de flacon (figure H).

13. Utiliser immédiatement OBIZUR et dans les 3 heures suivant la reconstitution lorsque le produit est laissé à température ambiante.

    Figure A	Figure B	Figure C	Figure D
    Figure E	Figure F	Figure G	Figure H

    Administration

    Pour injection par voie intraveineuse uniquement

    • Inspecter visuellement la solution OBIZUR reconstituée afin de vérifier l’absence de particules et de décoloration avant administration. La solution doit être limpide et incolore. Ne pas administrer en cas de présence de particules ou de décoloration.

    • Ne pas administrer OBIZUR dans la même tubulure ou la même poche qu’un autre médicament injectable.

En respectant des conditions aseptiques, administrer le produit de la manière suivante :

1. Lorsque tous les flacons ont été reconstitués, connecter une grande seringue à l’adaptateur de flacon en poussant légèrement la pointe de la seringue vers le bas sur le Luer lock au centre de l’adaptateur de flacon et en la tournant dans le sens horaire jusqu’à ce que la seringue soit correctement fixée.

2. Retourner le flacon ; pousser l’air contenu dans la seringue dans le flacon et aspirer OBIZUR reconstitué dans la seringue (figure I).

3. Retirer la grande seringue de l’adaptateur de flacon en la tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre et répéter cette opération pour tous les flacons reconstitués d’OBIZUR jusqu’à ce que le volume total à administrer soit atteint.

4. Administrer OBIZUR reconstitué par voie intraveineuse à une vitesse de 1 à 2 mL par minute.

Figure I