ENHERTU 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs d’HER2 (anti-HER2) (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain), Code ATC : L01FD04.

Mécanisme d’action

Enhertu, trastuzumab déruxtécan, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée couplée au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de

certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.

Des études in vitro indiquent que la composante anticorps du trastuzumab déruxtécan, qui possède la même séquence d’acides aminés que le trastuzumab, se lie également au récepteur FcγRIIIa et à la fraction C1q du complément. L’anticorps induit une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2. En outre, l’anticorps inhibe la signalisation par la voie phosphatidyl-inositol-3 kinase (PI3-K) dans les cellules humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2.

Efficacité clinique

Cancer du sein HER2-positif DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Breast03, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, en deux bras, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique qui avaient reçu un traitement antérieur par trastuzumab et taxane pour la maladie métastatique ou qui avaient présenté une récidive de la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois suivant la fin de celui-ci.

Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients ayant reçu un traitement antérieur par un anticorps conjugué anti-HER2 pour la maladie métastatique étaient exclus de l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261) ou le trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg (N = 263) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d’un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d’un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1). La survie globale (SG) était le principal critère d’évaluation secondaire de l’efficacité. La SSP déterminée selon l’évaluation par les investigateurs, le taux de réponse objective (TRO) confirmée et la durée de la réponse (DR) étaient des critères secondaires.

Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. Chez les 524 patients randomisés, les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion étaient les suivantes : âge médian de 54 ans (plage : 20 à 83 ans), 65 ans et plus (20,2 %), femmes (99,6 %), asiatiques (59,9 %), blancs (27,3 %), noirs ou afro-américains (3,6 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (62,8 %) ou de 1 (36,8 %), statut des récepteurs hormonaux positif (51,9 %), présence d’un envahissement viscéral (73,3 %), présence de métastases cérébrales lors de l’inclusion (15,6 %), et administration antérieure d’une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (48,3 %). Le pourcentage de patients qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur pour la maladie métastatique était de 9,5 %. Le pourcentage de patients préalablement traités par pertuzumab était de 61,1 %.

Au moment de l’analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP basée sur 245 événements (73 % du nombre total d’événements prévu pour l’analyse finale), l’étude a montré une amélioration

statistiquement significative de la SSP déterminée par RCIA chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant le trastuzumab emtansine. Les données de SSP déterminée par RCIA issues de l’analyse principale (date de gel des données : 21 mai 2021) et les résultats en termes de SG, de TRO et de DR actualisés issus des données disponibles à la date de gel des données du 25 juillet 2022 sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast03

IC = intervalle de confiance ; NA = non atteinte ; NE = non estimable.

† Présentée avec 6 décimales.

a Date de gel des données : 21 mai 2021.

b Date de gel des données pour une analyse intermédiaire de la SG prédéfinie : 25 juillet 2022.

c La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié ; elle dépassait la limite d’efficacité de 0,013.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (date de gel des données : 25 juillet 2022)

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA (date de gel des données : 25 juillet 2022)

Des résultats comparables en termes de SSP ont été observés dans les sous-groupes prédéfinis en fonction d’un traitement antérieur par le pertuzumab, du statut des récepteurs hormonaux et de la présence d’un envahissement viscéral.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Breast02, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique résistant ou réfractaire au traitement antérieur par trastuzumab emtansine (T-DM1). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par IHC ou un statut positif par HIS. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques et les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 406) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou le traitement choisi par le médecin (N = 202, trastuzumab plus capécitabine ou lapatinib plus capécitabine). La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d’un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d’un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG) était le principal critère d’évaluation secondaire de l’efficacité. La SSP déterminée selon l’évaluation par les investigateurs, le taux de réponse objective (TRO) confirmée et la durée de la réponse (DR) étaient des critères secondaires.

Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 608 patients randomisés, les caractéristiques étaient les suivantes : âge médian de 54 ans (plage : 22 à 88 ans), femmes (99,2 %), blancs (63,2 %), asiatiques (29,3 %), noirs ou afro-américains (2,8 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (57,4 %) ou de 1 (42,4%), statut des récepteurs hormonaux positif (58,6 %), présence d’un envahissement viscéral (78,3 %), présence de métastases cérébrales lors de l’inclusion (18,1 %) et administration antérieure d’une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (4,9 %).

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 5 et les figures 3 et 4.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast02

IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable.

† Présentée avec 6 décimales.

a La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié ; elle dépassait la limite d’efficacité de 0,004.

Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Breast01, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras, menée chez des patientes présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable et/ou métastatique qui avaient reçu préalablement au moins deux lignes de traitement comportant un agent anti-HER2, dont le trastuzumab emtansine (100 %), le trastuzumab (100 %) et le pertuzumab (65,8 %). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patientes ayant des antécédents de PID ou présentant une PID lors de la sélection, les patientes présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques, et les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative étaient exclues de l’étude. Les patientes incluses présentaient au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 5,4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée selon les critères RECIST v1.1 dans la population en intention de traiter, évaluée par revue centralisée indépendante (RCI). Le critère d’efficacité secondaire était la durée de la réponse (DR).

Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion des 184 patientes incluses dans l’étude DESTINY-Breast01 étaient : âge médian de 55 ans (plage : 28 à 96 ans), 65 ans et plus (23,9 %), femmes (100 %), blanches (54,9 %), asiatiques (38,0 %), noires ou afro-américaines (2,2 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (55,4 %) ou de 1 (44,0 %), statut des récepteurs hormonaux positif (52,7 %), présence d’un envahissement viscéral (91,8 %), métastases cérébrales préalablement traitées et stables (13,0 %), nombre médian de traitements antérieurs de la maladie métastatique : 5 (plage : 2 à 17), somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm : 42,4 %,

≥ 5 cm : 50,0 %).

Une analyse préliminaire (durée médiane de suivi de 11,1 mois [plage : 0,7 à 19,9 mois]) a montré un taux de réponse objective confirmée de 60,9 % (IC à 95 % : 53,4 ; 68,0), 6,0 % de patientes ayant obtenu une réponse complète et 54,9 % une réponse partielle ; 36,4 % des patientes présentaient une maladie stable, 1,6 % une progression de la maladie et 1,1 % n’étaient pas évaluables. La durée médiane de réponse à cette date était de 14,8 mois (IC à 95 % : 13,8 ; 16,9), avec une durée de réponse

≥ 6 mois chez 81,3 % des patientes ayant obtenu une réponse (IC à 95 % : 71,9 ; 87,8). Les résultats d’efficacité issues d’une analyse actualisée au moment du gel des données avec une durée médiane de suivi de 20,5 mois (plage : 0,7 à 31,4 mois) sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast01 (population en intention de traiter)

IC à 95 % du TRO calculé selon la méthode de Clopper-Pearson. IC = intervalle de confiance.

IC à 95 % calculés selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.

* Les réponses confirmées (par revue centralisée indépendante en aveugle) étaient définies comme une RC ou RP enregistrée, confirmée par de nouveaux examens d’imagerie réalisés au moins 4 semaines après la visite au cours de laquelle la réponse avait été observée pour la première fois.

† Sur les 184 patientes, 35,9 % présentaient une maladie stable, 1,6 % une progression de la maladie et 1,1 % n’étaient pas évaluables.

‡ Inclut 73 patientes dont les données ont été censurées.

§ Selon une estimation de Kaplan-Meier. NA = non atteinte.

Une activité antitumorale uniforme a été observée dans les sous-groupes prédéfinis en fonction d’un traitement antérieur par le pertuzumab et du statut des récepteurs hormonaux.

Cancer du sein HER2-faible et HER2-ultrafaible DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Breast06, une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert, menée chez 866 patients adultes présentant un cancer du sein RH+ avancé ou métastatique avec statut HER2-faible (score IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-) ou HER2-ultrafaible, déterminé par un laboratoire central par test PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5). Le statut HER2-ultrafaible (IHC 0 avec marquage membranaire, établi par un score IHC > 0 < 1+ dans l’étude) est défini par un marquage membranaire faible et incomplet d’HER2,

observé dans 10 % ou moins des cellules tumorales. Les patients étaient éligibles s’ils avaient présenté une progression de la maladie sous (a) au moins deux lignes d’hormonothérapie pour la maladie métastatique ou (b) une ligne d’hormonothérapie pour la maladie métastatique et avaient présenté une progression de la maladie dans les 24 mois suivant le début de l’hormonothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant le début de la première ligne d’hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK4/6 en situation métastatique. Les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie en situation néoadjuvante ou adjuvante étaient éligibles si le délai sans récidive était supérieur à 12 mois. Les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie pour la maladie avancée ou métastatique, les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/ pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient exclus de l’étude.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 436) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou la monochimiothérapie choisie par le médecin (N = 430, capécitabine 60 %, nab-paclitaxel 24 %, ou paclitaxel 16 %). La randomisation était stratifiée en fonction du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non), du traitement antérieur par taxane en situation non métastatique (oui ou non), et du statut HER2 déterminé par IHC

sur des échantillons de tissu tumoral (IHC 2+/HIS-, IHC 1+, IHC > 0 < 1+). Le traitement par Enhertu était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la SSP chez les patients présentant un cancer du sein HER2-faible, évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d’efficacité hiérarchisés étaient la SSP évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1 dans la population totale (HER2-faible et HER2-ultrafaible), la SG chez les patients HER2-faible et la SG dans la population totale. Le TRO et la DR étaient des critères d’évaluation secondaires.

Dans la population totale, les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 866 patients randomisés, l’âge médian était de 57 ans (plage : 28 à 87 ans) ; 31 % étaient âgés de 65 ans ou plus ; 99,9 % étaient des femmes ;

53 % étaient blancs, 35 % étaient asiatiques et 1 % étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (59 %) ou 1 (39 %) lors de l’inclusion ; 18 % avaient un score IHC > 0 < 1+, 55 % un score IHC 1+, 27 % un score IHC 2+/HIS- ; 67 % présentaient des métastases hépatiques, 32 % des métastases pulmonaires, 8 % des métastases cérébrales et 3 % des métastases osseuses uniquement. Les patients avaient reçu un nombre médian de deux lignes d’hormonothérapie en situation métastatique (plage : 1 à 5), 17 % d’entre eux en ayant reçu une et

68 % en ayant reçu deux. Quatre-vingt-neuf pour cent des patients avaient reçu préalablement une hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK4/6 en situation métastatique, 47 % avaient reçu préalablement une anthracycline et 41 % avaient déjà reçu un taxane en situation non métastatique.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 7 et les figures 5 et 6.

Tableau 7 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast06

Date de gel des données : 18 mars 2024. IC = intervalle de confiance.

* Première analyse intermédiaire planifiée.

† Les résultats n’ont pas fait l’objet d’un contrôle du risque alpha et doivent être interprétés comme des statistiques descriptives.

Un bénéfice homogène en termes de SSP a été observé dans les sous-groupes pré-spécifiés, y compris en fonction de l’expression d’HER2 (IHC > 0 < 1+, IHC 1+, IHC 2+/HIS-), du traitement antérieur par inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non), de l’utilisation antérieure d’un taxane en situation non métastatique (oui ou non), et du nombre de lignes antérieures d’hormonothérapie en situation métastatique.

Dans le sous-groupe HER2-ultrafaible (N = 152), la SSP médiane était de 13,2 mois (IC à 95 % : 9,8 ; 17,3) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu (N = 76) et de 8,3 mois (IC à 95 % : 5,8 ; 15,2) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,78 (IC à 95 % : 0,50 ; 1,21). La SG médiane était de 29,5 mois (IC à 95 % : 27,9 ; non estimable) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et de 27,4 mois (IC à 95 % : 19,4 ; non estimable) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,75 (IC à 95 % : 0,43 ; 1,29). Le taux de réponse objective confirmée était de 61,8 % (IC à 95 % : 50,0 ; 72,8) et de 26,3 % (IC à 95 % : 16,9 ; 37,7) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et la chimiothérapie, respectivement. La durée médiane de réponse était de 14,3 mois (IC à 95 % : 9,2 ; 20,7) et de

14,1 mois (IC à 95 % : 5,9 ; non estimable) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et la chimiothérapie, respectivement.

Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (population totale)

Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population totale)

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Breast04, une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert, menée chez 557 patients adultes présentant un cancer du sein HER2-faible non résécable ou métastatique. L’étude comportait deux cohortes : 494 patients avec statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) et 63 patients avec statut négatif (RH-).

L’expression faible d’HER2 était définie comme un score IHC 1+ (défini par un marquage membranaire partiel faible dans plus de 10 % des cellules tumorales) ou IHC 2+/HIS-, déterminé par un laboratoire central à l’aide du test PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5). Les patients devaient avoir reçu une chimiothérapie pour la maladie métastatique ou avoir présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou au cours des six mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Conformément aux critères d’inclusion, les patients ayant le statut RH+ devaient avoir reçu au moins une hormonothérapie et être inéligibles à une autre hormonothérapie au moment de la randomisation. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie choisie par le médecin (N = 184), éribuline 51,1 %, capécitabine 20,1 %, gemcitabine 10,3 %, nab-paclitaxel 10,3 % ou paclitaxel 8,2 %). La randomisation était stratifiée en fonction du statut HER2 déterminé par IHC sur des échantillons de tissu tumoral (IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-), du nombre de lignes de chimiothérapie antérieures en situation métastatique (1 ou 2) et du statut des RH/du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (RH+ avec traitement anti-CDK4/6 antérieur, RH+ sans traitement anti-CDK4/6 antérieur ou RH-). Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection et les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) chez les patients présentant un cancer du sein avec statut RH+, évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1. Les principaux critères d’évaluation secondaires de l’efficacité étaient la SSP évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1 dans la population totale (ensemble des patients avec statut RH+ ou RH-randomisés), la survie globale (SG) chez les patients avec statut RH+ et la SG dans la population totale. Le TRO, la DR et les scores de l’échelle d’auto-évaluation par les patients (PRO - patient-reported outcomes) étaient des critères d’évaluation secondaires.

Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 557 patients randomisés, l’âge médian était de 57 ans (plage : 28 à 81 ans), 23,5 % étaient âgés de 65 ans et plus, 99,6 % étaient des femmes et 0,4 % étaient des hommes, 47,9 % étaient blancs, 40,0 % étaient asiatiques et 1,8 % étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (54,8 %) ou 1 (45,2 %) lors de l’inclusion, 57,6 % avaient un score IHC 1+, 42,4 % un score IHC 2+/HIS-, 88,7 % avaient le statut RH+ et

11,3 % le statut RH-, 69,8 % présentaient des métastases hépatiques, 32,9 % des métastases pulmonaires et 5,7 % des métastases cérébrales. Les pourcentages de patients ayant reçu un traitement antérieur par anthracycline étaient de 46,3 % en situation (néo)adjuvante et de 19,4 % en situation de maladie localement avancée et/ou métastatique. En situation métastatique, les patients avaient reçu un nombre médian de trois lignes de traitement systémique antérieures (plage : 1 à 9), 57,6 % des patients ayant reçu un protocole de chimiothérapie antérieur et 40,9 % des patients en ayant reçu deux et 3,9 % des patients présentaient une progression rapide de la maladie (progression en situation néo/adjuvante). Chez les patients ayant le statut RH+, le nombre médian de lignes d’hormonothérapie antérieures étaient de 2 (plage : 0 à 9) et 70 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 8 et les figures 7 et 8.

Tableau 8 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast04

IC = intervalle de confiance.

* Sur la base des données issues des cahiers d’observation électroniques pour la cohorte RH+ : N = 333 dans le bras Enhertu et N = 166 dans le bras chimiothérapie.

Un bénéfice homogène en termes de SG et de SSP a été observé dans les sous-groupes prédéfinis en fonction du statut des RH, du traitement antérieur ou non par un inhibiteur de CDK4/6, du nombre de chimiothérapies antérieures et du statut IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-. Dans le sous-groupe RH-, la SG médiane était de 18,2 mois (IC à 95 % : 13,6 ; non estimable) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu contre 8,3 mois (IC à 95 % : 5,6 ; 20,6) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,48 (IC à 95 % : 0,24 ; 0,95). La SSP médiane était de

8,5 mois (IC à 95 % : 4,3 ; 11,7) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et de 2,9 mois (IC à 95 % : 1,4 ; 5,1) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,46 (IC à 95 % : 0,24 ; 0,89).

Dans une analyse descriptive actualisée avec une durée médiane de suivi de 32 mois, les améliorations de la SG concordaient avec les résultats de l’analyse principale. Le hazard ratio dans la population

totale était de 0,69 (IC à 95 % : 0,55 ; 0,86), avec une SG médiane de 22,9 mois (IC à 95 % : 21,2 ; 24,5) dans le bras recevant Enhertu contre 16,8 mois (IC à 95 % : 14,1 ; 19,5) dans le bras recevant la chimiothérapie. La courbe de Kaplan-Meier de la SG selon l’analyse actualisée est présentée dans la figure 7.

Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population totale) (analyse actualisée)

Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA (population totale)

CBNPC

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Lung02, une étude de phase II randomisée visant à évaluer deux doses en double aveugle (patients et investigateurs). L’étude a été menée chez des patients adultes présentant un CBNPC métastatique avec mutation d’HER2 qui avaient reçu au moins une ligne de traitement comportant une chimiothérapie à base de platine. La présence d’une mutation activatrice d’HER2 (ERBB2) était déterminée prospectivement dans les échantillons de tissu tumoral par le laboratoire local à l’aide d’une méthode validée telle que séquençage à haut débit, test PCR (réaction en chaîne par polymérase) ou spectrométrie de masse. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction d’un traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1 (programmed cell death receptor-1) et/ou de PD-L1 (programmed cell death ligand 1) (oui versus non). Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection et les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le TRO confirmée, déterminée par RCIA selon les critères RECIST v1.1. Le critère d’efficacité secondaire était la durée de la réponse (DR).

Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion des 102 patients inclus dans le bras recevant la dose de 5,4 mg/kg étaient : âge médian de 59,4 ans (plage : 31 à 84 ans), femmes (63,7 %), asiatiques (63,7 %), blancs (22,5 %) ou autre groupe ethnique (13,7 %), indice de performance ECOG de 0 (28,4 %) ou de 1 (71,6 %), présence d’une mutation dans le domaine kinase d’ERBB2 (97,1 %), présence d’une mutation dans le domaine extracellulaire (2,9 %), présence d’une mutation d’HER2 dans l’exon 19 ou l’exon 20 (96,1 %), présence de métastases cérébrales stables (34,3 %), anciens fumeurs (46,1 %), fumeurs actuels (0 %), antécédents de résection pulmonaire (21,6%). Pour la maladie métastatique, 32,4 % avaient reçu plus de deux lignes de traitement systémique antérieures, 100 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine, 73,5 % un inhibiteur de PD-1/PD-L1, et

50,0 % un traitement antérieur consistant en une chimiothérapie à base de platine et un inhibiteur de PD-1/PD-L1 en association.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 9. La durée médiane de suivi était de 11,5 mois (date de gel des données : 23 décembre 2022).

Tableau 9 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Lung02

* IC à 95 % calculé selon la méthode de Clopper-Pearson. IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable.

† IC à 95 % calculé selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.

Cancer de l’estomac

DESTINY-Gastric04 (NCT04704934)

L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Gastric04, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif. Dans l’étude ont été inclus des patients adultes présentant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2 positif localement avancé, non résécable ou métastatique qui avait progressé pendant ou après une ligne de traitement comportant le trastuzumab. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Enhertu (N = 246), soit le ramucirumab et paclitaxel (N = 248). La randomisation était stratifiée en fonction du statut HER2 (IHC 3+ ou IHC 2+/HIS+), de la région géographique (Asie [Chine continentale non comprise] versus Europe de l’Ouest versus Chine continentale/reste du monde), et du délai de progression lors du traitement de première ligne (< 6 mois ou ≥ 6 mois). Les échantillons tumoraux devaient présenter une positivité HER2 confirmée de manière locale ou centralisée, définie comme un score IHC 3+ ou un score IHC 2+/HIS+. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant des métastases cérébrales actives étaient exclus de l’étude. Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie globale (SG). La SSP, le TRO et la DR étaient des critères d’évaluation secondaires.

Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion étaient similaires entre les bras de traitement. L’âge médian des 494 patients inclus dans DESTINY-Gastric04 était de 63,7 ans (plage : 21,1 à 87,0 ans) ; 79,4 % des patients étaient des hommes ; 49,8 % étaient blancs, 40,1 % asiatiques et 0,4 % noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (37,4 %) ou 1 (61,9 %) ; 61,1 % avaient un adénocarcinome gastrique et 38,9 % un adénocarcinome de la JOG ;

84 % avaient un score IHC 3+ et 16 % un score IHC 2+/HIS+ ; 70 % présentaient au moins deux sites métastatiques, 61,7 % des métastases hépatiques et 6,9 % des métastases cérébrales ; 15,6 % avaient précédemment reçu une immunothérapie.

Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 10 et la figure 9.

Tableau 10 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Gastric04

IC = intervalle de confiance

* La valeur p bilatérale issue du test du log-rank stratifié et du modèle à risques proportionnels de Cox stratifié a été ajustée d’après des facteurs de stratification de l’IRT : statut HER2 (IHC 3+ ou IHC 2+/HIS+).

†† Les sujets éligibles pour le TRO sont ceux randomisés au moins 77 jours (c.-à-d. 2 × 6 semaines – 1 semaine) avant la date de gel des données pour l’analyse intermédiaire. Le TRO confirmée est calculé en utilisant les sujets éligibles en dénominateur : Enhertu = 235, ramucirumab plus paclitaxel = 237.

Figure 9 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population complète d’analyse, FAS)

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Gastric02, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras menée en Europe et aux États-Unis. Dans l’étude ont été inclus des patients présentant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2 positif localement avancé ou métastatique qui avait progressé sous une ligne de traitement comportant le trastuzumab. Les échantillons tumoraux devaient présenter une positivité HER2 confirmée de manière centralisée, définie comme un score IHC 3+ ou un score IHC 2+/HIS+. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant des métastases cérébrales évolutives étaient exclus de l’étude. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 6,4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée, évaluée par RCI selon les critères RECIST v1.1.

La DR et la SG étaient des critères d’évaluation secondaires.

Chez les 79 patients inclus dans l’étude DESTINY-Gastric02, les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion étaient : l’âge médian était de 61 ans (plage : 20 à 78 ans), 72 % étaient des hommes, 87 % des patients étaient blancs, 5,0 % étaient asiatiques et 1,0 % étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (37 %) ou 1 (63 %), 34 % présentaient un adénocarcinome de l’estomac et 66 % un adénocarcinome de la JOG, 86 % avaient un score IHC 3+ et 13 % un score IHC 2+/HIS+ et 63 % présentaient des métastases hépatiques.

Les résultats d’efficacité en termes de TRO et de DR sont présentés dans le tableau 11.

Tableau 11 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Gastric02 (population complète d’analyse, FAS*)

NE = non estimable.

* Inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose d’Enhertu.

† Évaluée par revue centralisée indépendante.

‡ Calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.

§ Selon une estimation de Kaplan-Meier.

¶ Calculé selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Gastric01, une étude de phase II multicentrique en ouvert, randomisée, menée au Japon et en Corée du Sud. Dans cette étude supportive ont été inclus des patients adultes présentant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2-positif localement avancé ou métastatique qui avait progressé sous au moins deux lignes de traitement antérieures, comprenant le trastuzumab, une fluoropyrimidine et un sel de platine. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu (N = 126) ou la chimiothérapie choisie par le médecin : irinotécan (N = 55) ou paclitaxel (N = 7). Les échantillons tumoraux devaient présenter une positivité HER2 confirmée de manière centralisée, définie comme un score IHC 3+ ou un score IHC 2+/HIS+. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant des métastases cérébrales évolutives étaient exclus de l’étude. Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) non confirmée, évaluée par RCI selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG), la survie sans progression (SSP), la durée de la réponse (DR) et le taux de réponse objective confirmée étaient des critères d’évaluation secondaires.

Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 188 patients, l’âge médian était de 66 ans (plage : 28 à 82 ans), 76 % étaient des hommes, 100 % étaient asiatiques. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (49 %) ou 1 (51 %), 87 % présentaient un adénocarcinome de l’estomac et 13 % un adénocarcinome de la JOG, 76 % avaient un score IHC 3+ et 23 % un score IHC 2+/HIS+, 54 % présentaient des métastases hépatiques et 29 % des métastases pulmonaires ; la somme des diamètres des lésions cibles était < 5 cm chez 47 % des patients, ≥ 5 et < 10 cm chez 30 % et ≥ 10 cm chez 17 % ; 55 % des patients avaient reçu préalablement deux lignes de traitement et 45 % avaient reçu trois lignes de traitement ou plus pour la maladie localement avancée ou métastatique.

Les résultats d’efficacité (date de gel des données : 3 juin 2020) pour Enhertu (N = 126) versus chimiothérapie choisie par le médecin (n = 62) étaient un taux de réponse globale confirmée de 39,7 % (IC à 95 % : 31,1 ; 48,8) versus 11,3 % (IC à 95 % : 4,7 ; 21,9). Le taux de réponse complète était de 7,9 % versus 0 % et le taux de réponse partielle de 31,7 % versus 11,3 %. Les autres résultats d’efficacité pour Enhertu versus chimiothérapie choisie par le médecin étaient une DR médiane de

12,5 mois (IC à 95 % : 5,6 ; NE) versus 3,9 mois (IC à 95 % : 3,0 ; 4,9). La SSP médiane était de

5,6 mois (IC à 95 % : 4,3 ; 6,9) versus 3,5 mois (IC à 95 % : 2,0 ; 4,3 ; hazard ratio = 0,47 [IC à 95 % : 0,31 ; 0,71]). Une analyse de la SG, prédéfinie au moment où 133 décès auraient été observés, a montré un bénéfice en termes de survie dans le groupe traité par Enhertu par rapport au groupe recevant la chimiothérapie choisie par le médecin (hazard ratio = 0,60). La SG médiane était de

12,5 mois (IC à 95 % : 10,3 ; 15,2) dans le groupe traité par Enhertu et de 8,9 mois (IC à 95 % : 6,4 ; 10,4) dans le groupe recevant la chimiothérapie choisie par le médecin.

Autres tumeurs solides non résécables ou métastatiques

L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées chez des patients adultes atteints d’une tumeur solide HER2-positive non résécable ou métastatique préalablement traitée. Les patients étaient inclus dans l’une des trois études de phase II multicentriques : l’étude DESTINY-PanTumor02 et les études supportives DESTINY-Lung01 et DESTINY-CRC02.

DESTINY-PanTumor02

DESTINY-PanTumor02 est une étude de phase II multicentrique, en ouvert, dans laquelle ont été inclus et traités 267 patients adultes atteints d’une tumeur solide exprimant HER2 (scores IHC 3+, IHC 2+) localement avancée, non résécable ou métastatique, qui avait progressé après au moins un traitement systémique antérieur ou sans option thérapeutique satisfaisante. Les patients ont été traités par Enhertu à la dose de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection et les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus de l’étude.

L’efficacité a été évaluée post hoc dans le sous-groupe de patients (N = 111) atteints d’une tumeur solide HER2-positive (score IHC 3+ selon une évaluation dans un laboratoire central ou local). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée, évalué par l’investigateur, et la durée de la réponse (DR) était un critère secondaire d’évaluation de l’efficacité. Une revue centralisée indépendante (RCI) fondée sur les critères RECIST v1.1 a été réalisée rétrospectivement dans l’étude.

Chez les 111 patients, les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion étaient les suivantes : l’âge médian était de 64 ans (plage : 23 à 85 ans), 59,5 % étaient des femmes, 57,7

% étaient blancs, 34,2 % étaient asiatiques et 3,6 % étaient noirs ou afro-américains. À l’inclusion, les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (48,6 %) ou de 1 (51,4 %). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (plage : 0 à 9).

Les résultats d’efficacité chez les patients atteints d’une tumeur solide HER2-positive (score IHC 3+) sont résumés dans les tableaux 12 et 13.

Tableau 12 : Résultats d’efficacité chez les patients HER2-positifs (score IHC 3+) dans l’étude DESTINY-PanTumor02

IC = intervalle de confiance.

† Evaluée par l’investigateur.

‡ Calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.

§ Calculée selon la méthode de Kaplan-Meier.

¶ Calculé selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.

Tableau 13 : Résultats d’efficacité chez les patients HER2-positifs (score IHC 3+) par type de tumeur dans l’étude DESTINY-PanTumor02

IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable.

† Évaluée par l’investigateur.

‡ Calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.

§ Calculée selon la méthode de Kaplan-Meier.

Études supportives

DESTINY-Lung01 est une étude de phase II multicentrique, en ouvert, avec deux cohortes, dans laquelle ont été inclus et traités 181 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) exprimant HER2 (score IHC 3+ ou IHC 2+) ou porteur d’une mutation du gène HER2, non résécable ou métastatique, préalablement traité. Les patients ont reçu Enhertu à la dose de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. L’efficacité a été évaluée dans le sous-groupe de patients (N = 17) atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules HER2-positif (score IHC 3+) confirmé par un laboratoire central. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité, le TRO confirmée était de 52,9 % (IC à 95 % : 27,8 ; 77,0) et le principal critère secondaire d’évaluation

de l’efficacité, la DR, était de 6,9 mois (IC à 95 % : 4,0 ; 9,8). Tous les critères ont été évalués par RCI selon les critères RECIST v1.1.

DESTINY-CRC02 est une étude de phase II multicentrique, randomisée, à 2 groupes, dans laquelle ont été inclus et traités 122 patients atteints d’un cancer colorectal (CCR) exprimant HER2

(score IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+), non résécable ou métastatique, préalablement traité. Les patients ont reçu Enhertu à la dose de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. L’efficacité a été évaluée dans le sous-groupe de patients (N = 64) atteints d’un cancer colorectal

HER2-positif (score IHC 3+) confirmé par un laboratoire central. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité, le TRO confirmée, était de 46,9 % (IC à 95 % : 34,3 ; 59,8) et le principal critère secondaire d’évaluation de l’efficacité, la DR, était de 5,5 mois (IC à 95 % : 4,2 ; 8,1). Tous les critères ont été évalués par RCI selon les critères RECIST v1.1.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de cancer du sein, de CBNPC et de cancer de l’estomac (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

À la dose recommandée d’Enhertu pour les patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un CBNPC ou d’une tumeur solide HER2-positive (score IHC 3+) (5,4 mg/kg), les moyennes géométriques (coefficient de variation [CV] %) de la Cmax à l’état d’équilibre du trastuzumab déruxtécan et de l’inhibiteur de la topoisomérase I, DXd, étaient respectivement de

131 microgrammes/mL (22 %) et 5,1 nanogrammes/mL (47 %), et les ASC à l’état d’équilibre du trastuzumab déruxtécan et du DXd étaient respectivement de 739 microgrammes jour/mL (34 %) et 30,7 nanogrammes jour/mL (49 %).

À la dose recommandée d’Enhertu pour les patients atteints d’un cancer de l’estomac HER2-positif (6,4 mg/kg), les moyennes géométriques de la Cmax à l’état d’équilibre du trastuzumab déruxtécan et du DXd étaient respectivement de 131 microgrammes/mL (21 %) et 5,2 nanogrammes/mL (42,0 %), et les ASC à l’état d’équilibre du trastuzumab déruxtécan et du DXd étaient respectivement de

762 microgrammes jour/mL (29 %) et 32,1 nanogrammes jour/mL (44,1 %). Absorption

Le trastuzumab déruxtécan est administré par voie intraveineuse. Il n’a pas été mené d’études avec d’autres voies d’administration.

Distribution

Selon une analyse pharmacocinétique de population, les volumes de distribution centraux (Vc) estimés du trastuzumab déruxtécan et du DXd, sont respectivement de 2,8 litres et 28,0 litres. Le volume de distribution périphérique (Vp) estimé du trastuzumab déruxtécan est de 6,0 litres.

In vitro, le taux moyen de liaison du DXd aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 97 %.

In vitro, le rapport des concentrations sang/plasma du DXd est d’environ 0,6. Biotransformation

Le trastuzumab déruxtécan est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales pour libérer le DXd.

Il est attendu que l’anticorps monoclonal IgG1 anti-HER2 humanisé soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.

Des études de métabolisme in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le DXd est métabolisé principalement par le CYP3A4 par des voies oxydatives et n’est pas métabolisé de manière importante par les uridine diphosphate-glucuronosyltransférases (UGT) ou d’autres enzymes du CYP.

Élimination

Après administration par voie intraveineuse de trastuzumab déruxtécan chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif ou HER2-faible métastatique ou un CBNPC avec mutation d’HER2, la clairance du trastuzumab déruxtécan calculée dans une analyse pharmacocinétique de population est de 0,4 L/jour et celle du DXd est de 18,4 L/heure. Chez les patients présentant un adénocarcinome de l’estomac ou de la JOG localement avancé ou métastatique, la clairance du trastuzumab déruxtécan était plus élevée d’environ 20 % que chez les patients présentant un cancer du sein HER2-positif métastatique. Lors du cycle 3, la demi-vie d’élimination apparente (t1/2) du trastuzumab déruxtécan et du DXd libéré est d’environ 7 jours. Une accumulation modérée du trastuzumab déruxtécan (environ 35 % lors du cycle 3 par rapport au cycle 1) a été observée.

Après administration de DXd par voie intraveineuse chez le rat, le produit était éliminé principalement dans les fèces par voie hépatobiliaire. Le DXd était le composant le plus abondant dans les urines, les fèces et la bile. Après administration unique de trastuzumab déruxtécan par voie intraveineuse

(6,4 mg/kg) chez le singe, le DXd sous forme inchangée libéré était le composant le plus abondant dans les urines et les fèces. L’élimination du DXd n’a pas été étudiée chez l’homme.

Interactions in vitro

Effets d’Enhertu sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Les études in vitro indiquent que le DXd n’est pas un inhibiteur des principales enzymes du CYP450 incluant les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A. Les études in vitro indiquent que le DXd n’est pas un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ou BSEP.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique d’Enhertu

In vitro, le DXd est un substrat de la P-gp, d’OATP1B1, d’OATP1B3, de MATE2-K, de MRP1 et de la BCRP. Il n’est pas attendu d’interactions cliniquement significatives avec les médicaments qui sont des inhibiteurs des transporteurs MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B ou BCRP (voir rubrique 4.5).

Linéarité/non-linéarité

Après administration par voie intraveineuse, l’exposition au trastuzumab déruxtécan et au DXd libéré augmente de façon proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 3,2 mg/kg à 8,0 mg/kg (environ 0,6 à 1,5 fois la dose recommandée), avec une variabilité interindividuelle faible à modérée. Selon l’analyse pharmacocinétique de population, la variabilité interindividuelle était de 24 % et 28 % respectivement pour la clairance du trastuzumab déruxtécan et du DXd et de 16 % et 55 % respectivement pour le volume de distribution central. La variabilité intra-individuelle des valeurs de l’ASC (aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps) du trastuzumab déruxtécan et du DXd était d’environ 8 % et 14 % respectivement.

Populations particulières

Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge (20 à 96 ans), le groupe ethnique, l’ethnicité, le sexe et le poids corporel n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au trastuzumab déruxtécan ou au DXd libéré.

Sujets âgés

L’analyse pharmacocinétique de population a montré que l’âge (plage : 20 à 96 ans) n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan.

Insuffisance rénale

Il n’a pas été mené d’étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale. Selon l’analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 60 et < 90 mL/min) ou modérée (ClCr ≥ 30 et < 60 mL/min) (estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), la pharmacocinétique du DXd libéré n’est pas modifiée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min).

Insuffisance hépatique

Il n’a pas été mené d’étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’impact des modifications de la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan chez les patients ayant un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT, n’est pas cliniquement significatif. Les données chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 1,5 à 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT, sont limitées et ne permettent pas de tirer des conclusions et il n’existe pas de données chez les patients ayant un taux de bilirubine totale

> 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Il n’a pas été mené d’études pour évaluer la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan chez les enfants ou les adolescents.

L-histidine

Chlorhydrate de L-histidine monohydraté Saccharose

Polysorbate 80 (E 433)

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Ne pas utiliser de solution injectable de chlorure de sodium pour la reconstitution ou la dilution car cela peut provoquer la formation de particules.

Flacon non ouvert

4 ans.

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique après reconstitution a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à une température comprise entre 2° C et 8° C, sauf si la reconstitution a été effectuée en conditions aseptiques contrôlées et validées.

Solution diluée

Il est recommandé d’utiliser immédiatement la solution diluée. Dans le cas contraire, la solution reconstituée diluée dans une poche à perfusion contenant une solution de glucose à 5 % peut être conservée à température ambiante (≤ 30 ºC) pendant 4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 24 heures au maximum, à l’abri de la lumière.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

Enhertu est présenté en flacon en verre borosilicate jaune de type I de 10 mL fermé par un bouchon en laminé de caoutchouc butyle et résine fluorée avec opercule serti jaune en polypropylène/aluminium. Chaque boîte contient un flacon.

et manipulation

Afin d’éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l’étiquette du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.

Des procédures appropriées pour la préparation des médicaments cytotoxiques doivent être utilisées. Une technique aseptique appropriée doit être utilisée pour les procédures de reconstitution et de dilution ci-dessous.

Reconstitution

• La reconstitution doit être effectuée immédiatement avant la dilution.

• Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour obtenir la pleine dose. Calculer la dose (en mg), le volume total de solution d’Enhertu reconstituée nécessaire et le nombre de flacons d’Enhertu nécessaires (voir rubrique 4.2).

• Reconstituer chaque flacon de 100 mg en utilisant une seringue stérile pour injecter lentement 5 mL d’eau pour préparations injectables dans chaque flacon afin d’obtenir une concentration finale de 20 mg/mL.

• Faire tourner doucement le flacon jusqu’à dissolution complète. Ne pas agiter.

• D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la stabilité physico-chimique après reconstitution a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Conserver les flacons contenant la solution d’Enhertu reconstituée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

• Le médicament reconstitué ne contient pas de conservateur et est à usage unique.

  Dilution

• Prélever la quantité calculée du ou des flacons à l’aide d’une seringue stérile. Examiner la solution reconstituée pour vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser si la solution contient des particules visibles ou si elle est trouble ou présente une coloration anormale.

• Diluer le volume calculé de solution d’Enhertu reconstituée dans une poche à perfusion contenant 100 mL de solution pour perfusion de glucose à 5 %. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium (voir rubrique 6.2). L’utilisation de poches à perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine (copolymère d’éthylène et de polypropylène) est recommandée.

• Retourner doucement la poche à perfusion pour mélanger complètement la solution. Ne pas agiter.

• Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.

• Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement, conserver à température ambiante (≤ 30 ºC) pendant 4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C pendant 24 heures au maximum, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

• Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.

  Administration

• Si la solution pour perfusion préparée a été conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), il est recommandé de la laisser s’équilibrer à température ambiante à l’abri de la lumière avant l’administration.

• Administrer Enhertu en perfusion intraveineuse stricte, avec un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES) ou en polysulfone (PS) de 0,20 ou 0,22 micron.

• La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes d’Enhertu peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Ne pas administrer en injection intraveineuse rapide ou en bolus (voir rubrique 4.2).

• Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.

• Ne pas mélanger Enhertu avec d’autres médicaments ni administrer d’autres médicaments par la même ligne intraveineuse.

  Élimination

  Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.