Imnovid est indiqué, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur comportant le lénalidomide.

Imnovid est indiqué, en association avec la dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance de médecins expérimentés dans la prise en charge du myélome multiple.

La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques (voir rubrique 4.4).

Posologie

Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg prise par voie orale une fois par jour les jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours.

Le pomalidomide est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous.

La dose initiale recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m² par voie intraveineuse ou sous-cutanée une fois par jour, aux jours indiqués dans le tableau 1. La dose recommandée de dexaméthasone est de 20 mg prise par voie orale une fois par jour, aux jours indiqués dans le tableau 1.

Le traitement par le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Tableau 1. Schéma posologique recommandé pour le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

* Pour les patients dont l'âge est > 75 ans, voir les populations particulières.

Modification de dose ou interruption du traitement par le pomalidomide

Pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux de neutrophiles doit être ≥ 1 x 10⁹/l et le

taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/l.

Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par le pomalidomide en cas d’effets indésirables sont présentées dans le tableau 2 ci-dessous et les paliers de dose sont définis dans le tableau 3 ci-dessous :

Tableau 2. Instructions pour les modifications de dose de pomalidomide^∞

∞ Les instructions pour les modifications de dose dans ce tableau s'appliquent au pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone et au pomalidomide en association avec la dexaméthasone.

*En cas de neutropénie, le médecin doit envisager l’utilisation de facteurs de croissance.

**PNN – polynucléaires neutrophiles.

*** NFS – numération formule sanguine.

Tableau 3. Réduction de la dose de pomalidomide^∞

Si les effets indésirables réapparaissent après réduction de la dose à 1 mg, le traitement doit être arrêté.

Inhibiteurs puissants du CYP1A2

En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50 % (voir les rubriques 4.5 et 5.2).

Modification de dose ou interruption du traitement par le bortézomib

Pour les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par le bortézomib en cas d'effets indésirables, les médecins doivent se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du bortézomib.

Modification de dose ou interruption du traitement par la dexaméthasone

Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par la dexaméthasone à faible dose en cas d’effets indésirables sont présentées dans les tableaux 4 et 5 ci-dessous. Toutefois, les décisions liées à l'interruption ou la reprise du traitement sont à l'appréciation du médecin, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

Tableau 4. Instructions pour les modifications de dose de dexaméthasone

Si la récupération des toxicités est prolongée au-delà de 14 jours, la dose de dexaméthasone sera reprise en diminuant la dose d'un palier par rapport à la dose antérieure.

Tableau 5. Réduction de dose de dexaméthasone

Le traitement par la dexaméthasone doit être interrompu si le patient ne tolère pas une dose de 8 mg

s'il est âgé de ≤ 75 ans ou s’il ne tolère pas une dose de 4 mg s'il est âgé de > 75 ans.

En cas d'arrêt définitif d'un composant du traitement, la poursuite des médicaments restants est à l'appréciation du médecin.

Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone

La dose initiale recommandée de pomalidomide est de 4 mg prise par voie orale une fois par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.

La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg prise par voie orale une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Le traitement par le pomalidomide en association avec la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Modification de dose ou interruption du traitement par le pomalidomide

Les instructions concernant les réductions de dose ou les interruptions du traitement par le pomalidomide en cas d’effets indésirables sont présentées dans les tableaux 2 et 3.

Modification de dose ou interruption du traitement par la dexaméthasone

Les instructions concernant les réductions de dose de dexaméthasone en cas d’effets indésirables sont présentées dans le tableau 4. Les instructions concernant les réductions de dose de la dexaméthasone en cas d’effets indésirables sont présentées dans le tableau 6 ci-dessous. Toutefois, les décisions liées à l’interruption ou la reprise du traitement sont à l'appréciation du médecin, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) en vigueur.

Tableau 6. Réduction de dose de dexaméthasone

Le traitement par la dexaméthasone doit être interrompu si le patient ne tolère pas une dose de 10 mg

s'il est âgé de ≤ 75 ans ou s’il ne tolère pas une dose de 8 mg s'il est âgé de > 75 ans. Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n’est nécessaire.

Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Chez les patients dont l’âge est > 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de :

• Pour les cycles 1 à 8 : 10 mg une fois par jour les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque cycle

  de 21 jours.

• Pour le cycle 9 et les cycles suivants : 10 mg une fois par jour les jours 1, 2, 8 et 9 de chaque cycle de 21 jours.

  Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone

  Chez les patients dont l’âge est > 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de :

• 20 mg une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Insuffisance hépatique

Les patients ayant un taux sérique de bilirubine totale > 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) étaient exclus des études cliniques. L’insuffisance hépatique a un effet modeste sur la pharmacocinétique du pomalidomide (voir rubrique 5.2). Aucune adaptation de la dose initiale de pomalidomide n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie selon les critères de Child-Pugh. Cependant, la survenue d’effets indésirables doit être surveillée attentivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique et une réduction de la dose ou l’interruption du traitement par le pomalidomide doit être envisagée si nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les jours d’hémodialyse, les patients doivent prendre leur dose de pomalidomide après l’hémodialyse.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée du pomalidomide chez les enfants âgés de 0 à 17 ans dans l’indication de myélome multiple.

En dehors des indications autorisées, le pomalidomide a été étudié chez des enfants âgés de 4 à 18 ans présentant des tumeurs cérébrales récurrentes ou progressives. Toutefois, les résultats des études n’ont pas permis de conclure que les bénéfices obtenus d’un tel usage dépassaient les risques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

Mode d’administration

Voie orale.

Les gélules Imnovid doivent être prises par voie orale chaque jour environ à la même heure. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées (voir rubrique 6.6). Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l’eau, au cours ou en dehors des repas. Si le patient oublie de prendre une dose de pomalidomide pendant une journée, il doit prendre la dose normale prescrite à l’heure habituelle le lendemain. La dose ne doit pas être ajustée pour compenser une dose omise les jours précédents.

Il est recommandé d’appuyer sur une extrémité seulement de la gélule pour la sortir de la plaquette, ce qui réduit le risque de déformation ou de rupture de la gélule.

• Grossesse.

• Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.6).

• Hommes incapables de suivre ou de respecter les mesures contraceptives requises (voir rubrique 4.4).

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Tératogénicité

Le pomalidomide ne doit pas être pris pendant la grossesse car un effet tératogène est attendu. Le pomalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain connu qui provoque des anomalies congénitales graves, potentiellement létales, chez l’enfant à naître. Chez le rat et le lapin, le pomalidomide a été tératogène lorsqu’il a été administré pendant la phase d’organogenèse majeure (voir rubrique 5.3).

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir certifier que la patiente est dans l’impossibilité de procréer.

Critères définissant pour une femme l’impossibilité de procréer

Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme étant dans l’impossibilité de procréer si elle présente au moins l’un des critères suivants :

• âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an (l’aménorrhée faisant suite au traitement d’un cancer ou pendant l’allaitement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse)

• ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé

• salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie

• génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.

  Information des patients

  Chez la femme en âge de procréer, le pomalidomide est contre indiqué à moins que toutes les conditions suivantes soient remplies :

• la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l’enfant à naître

• elle comprend la nécessité d’une contraception efficace, sans interruption, débutée au moins 4 semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute la durée du traitement et au moins 4 semaines après la fin de celui-ci

• même en cas d’aménorrhée, toute femme en âge de procréer doit suivre tous les conseils pour une contraception efficace

• elle doit être en mesure de respecter les mesures de contraception efficaces

• elle est informée et comprend les conséquences potentielles d’une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin s'il existe un risque de grossesse

• elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que le pomalidomide lui a été délivré suite à un test de grossesse négatif

• elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse au moins toutes les 4 semaines durant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée

• elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour l’utilisation du pomalidomide.

  Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s’assurer que :

• la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque ;

• la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.

  Pour les patients masculins traités par le pomalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré que le pomalidomide était présent dans le sperme humain pendant le traitement. À titre de précaution, et en tenant compte de l’allongement possible du temps d’élimination dans les populations particulières telles que les patients insuffisants hépatiques, tous les patients masculins traités par le pomalidomide doivent remplir les conditions suivantes :

• ils comprennent les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer.

• ils comprennent qu’il est nécessaire d'utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace pendant toute la durée du traitement, en cas d’interruption des prises et pendant 7 jours après l’interruption et/ou l’arrêt du traitement. Cela concerne également les hommes vasectomisés qui doivent utiliser un préservatif en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer car le pomalidomide peut être présent dans le liquide séminal malgré l’absence de spermatozoïdes.

• ils comprennent qu’en cas de survenue d’une grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par le pomalidomide ou pendant 7 jours après l’arrêt du traitement, ils doivent informer immédiatement leur médecin traitant qui devra recommander d’adresser leur partenaire à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

  Contraception

  Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement par le pomalidomide, même en cas d’interruption du traitement, à moins qu’elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n’utilise aucun moyen contraceptif efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être conseillée et afin qu’une contraception soit instaurée.

  Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :

• implant contraceptif

• dispositif intra utérin au lévonorgestrel

• acétate de médroxyprogestérone retard

• stérilisation tubaire

• rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été confirmée par deux spermogrammes négatifs

• pilule progestative inhibant l’ovulation (c’est à dire désogestrel)

  En raison du risque accru d’accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de myélome multiple et traités par l’association pomalidomide et dexaméthasone, l’utilisation de pilules œstro-progestatives n’est pas recommandée (voir également rubrique 4.5). Si la patiente est sous pilule œstro-progestative, elle devra passer à une autre méthode contraceptive c’est à dire à l’une des méthodes citées ci-dessus. Le risque thrombo-embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt du contraceptif oral œstro-progestatif. L’efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone (voir rubrique 4.5).

  Les implants contraceptifs et les dispositifs intra utérins au lévonorgestrel sont associés à un risque accru d’infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux antibiotiques à titre prophylactique devra être envisagé, en particulier en cas de neutropénie associée.

  Les dispositifs intra utérins au cuivre ne sont pas recommandés en raison des risques d’infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu’ils peuvent entraîner, susceptibles de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie sévère ou une thrombopénie sévère.

  Tests de grossesse

  Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d’une sensibilité d’au moins 25 mUI/ml et pratiqué sous la responsabilité d’un médecin chez les femmes en âge de procréer, comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s’applique également aux femmes en âge de procréer pratiquant une abstinence totale et continue. Idéalement, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du pomalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.

  Avant de commencer le traitement

  Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours précédant la consultation où le pomalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte au moment où elle débute le traitement par le pomalidomide.

  Suivi et arrêt du traitement

  Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué au moins toutes les 4 semaines et au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les

  3 jours précédents.

  Précautions supplémentaires

  Les patients doivent être informés de ne jamais donner ce médicament à quelqu’un d’autre et de rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.

  Les patients ne doivent pas faire de don de sang ou de sperme pendant le traitement (y compris pendant les interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du traitement par le pomalidomide.

  Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensent l'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voir rubrique 6.6).

  Guide d’aide à la prescription, restrictions de prescription et de délivrance

  Afin d’aider les patients à éviter toute exposition fœtale au pomalidomide, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) fournira aux professionnels de santé des documents explicatifs visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du pomalidomide, à donner des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et à fournir des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Le prescripteur doit informer le patient du risque tératogène attendu et des mesures contraceptives strictes définies dans le programme de prévention de la grossesse et lui remettre la brochure appropriée d’information pour les patients, la carte patient et/ou un document équivalent, comme défini avec chaque autorité compétente nationale. En collaboration avec chaque autorité compétente nationale, un programme d’accès contrôlé a été mis en place qui inclut l’utilisation d’une carte patient et/ou d’un document équivalent pour le contrôle des prescriptions et/ou des délivrances et le recueil d’information relatives à l’indication afin de surveiller l’utilisation hors AMM sur le territoire national. Dans l’idéal, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. La délivrance du pomalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription et après un test de grossesse négatif effectué sous contrôle médical. La prescription doit être limitée à une durée de traitement de 4 semaines au maximum conformément aux schémas posologiques dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2) chez les femmes en âge de procréer et de 12 semaines au maximum chez tous les autres patients.

  Effets indésirables hématologiques

  L’effet indésirable hématologique de grade 3 ou 4 le plus fréquent chez les patients présentant un myélome multiple en rechute/réfractaire a été la neutropénie, suivie de l’anémie et de la thrombopénie. Les patients doivent être surveillés pour détecter l’apparition d’effets indésirables hématologiques, en particulier d’une neutropénie et doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile. Les médecins doivent surveiller les patients pour détecter des signes évocateurs d’une hémorragie, y compris les épistaxis, notamment en cas d’utilisation de médicaments concomitants connus pour majorer le risque de saignements (voir rubrique 4.2). Des transfusions et/ou l’administration de facteurs de croissance peuvent être nécessaires.

  Événements thrombo-emboliques

  Des patients recevant le pomalidomide, soit en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, soit en association avec la dexaméthasone, ont développé des thrombo-embolies veineuses (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) et artérielles (essentiellement infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus de thrombo-embolie, notamment des antécédents de thrombose. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie). Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes de

  thrombo-embolie. Les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu’essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes. Sauf s’il est contre indiqué, un traitement anticoagulant (par exemple acide acétylsalicylique, warfarine, héparine ou clopidogrel) est recommandé, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque de thrombose. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques devra être prise après une évaluation attentive des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient. Dans les études cliniques, les patients ont reçu de l’acide acétylsalicylique à titre prophylactique ou un autre traitement anti thrombotique. L’administration d’agents érythropoïétiques entraîne un risque d’événements thrombotiques, y compris de thrombo-embolie. Par conséquent, les agents érythropoïétiques et les autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque d’événements thrombo-emboliques doivent être utilisés avec prudence.

  Affections thyroïdiennes

  Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés. Un contrôle optimal des comorbidités influençant la fonction thyroïdienne est recommandé avant l’instauration du traitement. Un contrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé avant le début du traitement et régulièrement ensuite.

  Neuropathie périphérique

  Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 étaient exclus des études cliniques du pomalidomide. Les précautions appropriées doivent être prises lorsque le traitement par le pomalidomide est envisagé chez ces patients.

  Dysfonctionnement cardiaque sévère

  Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque sévère (insuffisance cardiaque congestive [classe III ou IV de la New York Heart Association], infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédant le début de l’étude, angor instable ou mal contrôlé) étaient exclus des études cliniques du pomalidomide. Des événements cardiaques, incluant des cas d’insuffisance cardiaque congestive, d’œdème pulmonaire et de fibrillation auriculaire (voir rubrique 4.8) ont été rapportés, principalement chez des patients présentant une cardiopathie préexistante ou des facteurs de risque cardiaque. Les précautions appropriées incluant la surveillance régulière de la survenue de signes ou symptômes évocateurs d’un événement cardiaque doivent être prises lorsque le traitement par le pomalidomide est envisagé chez ces patients.

  Syndrome de lyse tumorale

  Les patients ayant le plus grand risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et les précautions appropriées doivent être prises.

  Cancers secondaires au traitement

  Des cancers secondaires, par exemple des cancers cutanés non mélanocytaires, ont été rapportés chez des patients recevant le pomalidomide (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et instaurer un traitement s’il est indiqué.

  Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

  Des cas d’angiœdème, de réaction anaphylactique et de réactions cutanées sévères, comme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome DRESS ont été rapportés en cas d’utilisation du pomalidomide (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent informer les patients des signes et symptômes de ces réactions et leur recommander de consulter immédiatement un médecin dès l’apparition de ces symptômes. Le traitement par le pomalidomide

  doit être arrêté en cas d’éruption exfoliatrice ou bulleuse ou de suspicion de SSJ, nécrolyse épidermique toxique ou syndrome DRESS, et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions. Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques graves au thalidomide ou au lénalidomide étaient exclus des études cliniques. Ces patients peuvent avoir un risque accru de réactions d’hypersensibilité et ne doivent pas être traités par le pomalidomide. L’interruption ou l’arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d’éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement par le pomalidomide doit être arrêté définitivement en cas d’angiœdème et de réaction anaphylactique.

  Étourdissements et confusion

  Des étourdissements et une confusion ont été rapportés avec le pomalidomide. Les patients doivent éviter les situations dans lesquelles les étourdissements ou la confusion peuvent constituer un problème et ne doivent pas prendre d’autres médicaments susceptibles de provoquer des étourdissements ou une confusion sans avis médical préalable.

  Pneumopathie interstitielle diffuse

  Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse et des événements associés, tels que des cas de pneumonie, ont été observés avec le pomalidomide. En cas d’apparition subite ou d’aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires, une évaluation attentive du patient doit être réalisée afin d’éliminer le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse. Le traitement par le pomalidomide doit être suspendu pendant l’évaluation de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré. Le traitement par le pomalidomide ne doit être repris qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

  Affections hépatiques

  Des élévations importantes des taux d’alanine aminotransférase et de bilirubine ont été observées chez des patients traités par le pomalidomide (voir rubrique 4.8). Des cas d’hépatite nécessitant l’arrêt du traitement par le pomalidomide ont également été rapportés. Il est recommandé de contrôler régulièrement les paramètres de la fonction hépatique pendant les six premiers mois de traitement par le pomalidomide, puis, ensuite, selon les données cliniques du patient.

  Infections

  De rares cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par le pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients présentant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont conduit à l’arrêt du traitement par le pomalidomide. La sérologie VHB doit être déterminée avant l’initiation du traitement par le pomalidomide. Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B est recommandée. La prudence s’impose en cas d’administration de pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients préalablement infectés par le VHB, y compris chez les patients présentant une sérologie positive pour les anticorps anti-HBc mais négative pour l’AgHBs. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d’infection active par le VHB.

  Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

  Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés avec le pomalidomide. Ces cas de LEMP ont été rapportés de plusieurs mois à plusieurs années après avoir commencé un traitement par pomalidomide. Ces cas ont été généralement rapportés chez les patients prenant simultanément de la dexaméthasone ou après un traitement antérieur avec d’autres chimiothérapies immunosuppressives. Les médecins doivent surveiller les patients à intervalles réguliers et un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes cognitifs ou comportementaux ou des symptômes neurologiques ou

  une aggravation de ces signes ou symptômes. Il conviendra de conseiller aux patients d’informer leur conjoint ou leurs proches aidants de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

  Le diagnostic d’une LEMP doit reposer sur un examen neurologique, une imagerie par résonance magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test de dépistage du JCV. Une analyse négative du JVC par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.

  Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu’à ce que la LEMP soit exclue. Si la LEMP est confirmée, le pomalidomide doit être arrêté définitivement.

  Teneur en sodium

  Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effet du pomalidomide sur d’autres médicaments

Il n’est pas attendu que le pomalidomide provoque des interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes en raison d’une inhibition ou induction des isoenzymes du cytochrome P450 ou d’une inhibition des transporteurs lorsqu’il est administré en association avec des substrats de ces enzymes ou transporteurs. Le potentiel de telles interactions, dont l’effet possible du pomalidomide sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux œstro-progestatifs, n’a pas été évalué dans le cadre d’études cliniques (voir rubrique 4.4, Tératogénicité).

Effet d’autres médicaments sur le pomalidomide

Le pomalidomide est métabolisé en partie par les CYP1A2 et CYP3A4/5. C’est également un substrat de la glycoprotéine P. L’administration concomitante de pomalidomide avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et de la P gp ou avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, n’a pas eu d’effets cliniquement pertinents sur l’exposition au pomalidomide.

L’administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 107 % l’exposition moyenne au pomalidomide (intervalle de confiance à 90 % [91 % à 124 %]) par rapport au pomalidomide plus kétoconazole. Dans une seconde étude menée pour évaluer la contribution d’un inhibiteur du CYP1A2 seul aux modifications du métabolisme, l’administration concomitante de la fluvoxamine seule et du pomalidomide a augmenté de 125 % l’exposition moyenne au pomalidomide [intervalle de confiance à 90 %, 98 % à 157 %] par rapport au pomalidomide administré seul. En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple ciprofloxacine, énoxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50 %.

Dexaméthasone

L’administration concomitante de doses répétées de pomalidomide allant jusqu’à 4 mg avec 20 mg à 40 mg de dexaméthasone (un inducteur faible à modéré de plusieurs enzymes du CYP, dont le CYP3A) chez des patients atteints de myélome multiple, n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du pomalidomide par rapport à l’administration de pomalidomide seul.

Les effets de la dexaméthasone sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite de la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d’une grossesse chez une femme traitée par le pomalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d’une grossesse chez la partenaire d’un homme traité par le pomalidomide, il est recommandé d’adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. Le pomalidomide est présent dans le sperme humain. À titre de précaution, tous les hommes recevant le pomalidomide doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris pendant les interruptions de traitement, et pendant 7 jours après l’arrêt du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n’utilise pas de méthode contraceptive (voir rubriques 4.4).

Grossesse

Un effet tératogène du pomalidomide est attendu chez l’être humain. Le pomalidomide est contre indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si le pomalidomide est excrété dans le lait maternel. Après administration chez des rates allaitantes, le pomalidomide a été détecté dans le lait. Compte tenu du risque d’effets indésirables du pomalidomide chez l’enfant allaité, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Le pomalidomide a eu des effets délétères sur la fertilité et il a été tératogène chez l’animal. Après administration chez des lapines gestantes, le pomalidomide a traversé la barrière placentaire et a été détecté dans le sang des fœtus (voir rubrique 5.3).

Le pomalidomide a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, de diminution du niveau de conscience, de confusion et d’étourdissements ont été signalés lors de l’utilisation du pomalidomide. Les patients doivent être informés que s’ils présentent ces effets, ils ne doivent pas conduire de véhicules, utiliser des machines ou effectuer des activités dangereuses pendant le traitement par le pomalidomide.

Résumé du profil de sécurité

Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Les affections hématologiques et du système lymphatique les plus fréquemment rapportées ont été la neutropénie (54,0 %), la thrombopénie (39,9 %) et l’anémie (32,0 %). Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont inclus : neuropathie périphérique sensitive (48,2 %), fatigue (38,8 %), diarrhée (38,1 %), constipation (38,1 %) et œdème périphérique (36,3 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés ont été des affections hématologiques et du système lymphatique, dont neutropénie (47,1 %), thrombopénie (28,1 %) et anémie (15,1 %). L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été la pneumonie (12,2 %). Les autres effets indésirables graves rapportés ont été la pyrexie (4,3 %), l’infection des voies respiratoires inférieures

(3,6 %), la grippe (3,6 %), l’embolie pulmonaire (3,2 %), la fibrillation auriculaire (3,2 %) et l’insuffisance rénale aiguë (2,9 %).

Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été des affections hématologiques et du système lymphatique, dont anémie (45,7 %), neutropénie (45,3 %) et thrombopénie (27 %) ; des troubles généraux et des anomalies au site d’administration dont fatigue (28,3 %), pyrexie (21 %) et œdème périphérique (13 %) et des infections et infestations dont pneumonie (10,7 %). Des effets indésirables de neuropathie périphérique ont été rapportés chez

12,3 % des patients et des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) chez 3,3 % des patients. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés ont été des affections hématologiques et du système lymphatique, dont neutropénie (41,7 %), anémie (27 %) et thrombopénie (20,7 %) ; des infections et infestations dont pneumonie (9 %) et des troubles généraux et des anomalies au site d’administration dont fatigue (4,7 %), pyrexie (3 %) et œdème périphérique (1,3 %). L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été la pneumonie (9,3 %). Les autres effets indésirables graves rapportés ont été la neutropénie fébrile (4,0 %), la neutropénie (2,0 %), la thrombopénie (1,7 %) et les événements thrombo-emboliques veineux (ETV) (1,7 %).

Les effets indésirables ont eu tendance à survenir plus fréquemment au cours des deux premiers cycles de traitement par le pomalidomide.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés chez les patients ayant reçu le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, le pomalidomide en association avec la dexaméthasone et les effets indésirables notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous classés par classe de systèmes d’organes (SOC) et par fréquence pour l’ensemble des effets indésirables et des effets indésirables de grade 3 ou 4.

Les fréquences sont définies conformément aux recommandations en vigueur comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 7. Effets indésirables (EI) rapportés dans les études cliniques et depuis la mise sur le marché

* Rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance.

Description de certains effets indésirables

Les fréquences indiquées dans cette rubrique sont issues des données des études cliniques menées chez des patients recevant le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

(Pom + Btz + Dex) ou avec la dexaméthasone (Pom + Dex).

Tératogénicité

Le pomalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est une substance active tératogène connue chez l’homme qui provoque des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l’enfant à naître. Chez le rat et le lapin, le pomalidomide a été tératogène lorsqu’il a été administré pendant la phase d’organogenèse majeure (voir rubriques 4.4).

Neutropénie et thrombopénie

Une neutropénie a été observée chez 54,0 % des patients (Pom + Btz + Dex) au maximum (de grade 3 ou 4 chez 47,1 % des patients [Pom + Btz + Dex]). La neutropénie a entraîné l’arrêt du traitement par le pomalidomide chez 0,7 % des patients et les cas de neutropénie grave ont été peu fréquents.

Une neutropénie fébrile (NF) a été rapportée chez 3,2 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 6,7 % des patients (Pom + Dex) et a été rapportée comme grave chez 1,8 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 4,0 % des patients (Pom + Dex) (voir rubriques 4.4).

Une thrombopénie a été observée chez 39,9 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 27,0 % des patients (Pom + Dex). La thrombopénie a été de grade 3 ou 4 chez 28,1 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 20,7 % des patients (Pom + Dex), a entraîné l’arrêt du traitement par le pomalidomide chez 0,7 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 0,7 % des patients (Pom + Dex) et a été grave chez 0,7 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 1,7 % des patients (Pom + Dex) (voir rubriques 4.4).

La neutropénie et la thrombopénie ont eu tendance à survenir plus fréquemment au cours des deux premiers cycles de traitement par le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ou avec la dexaméthasone.

Infections

Les infections ont été l’effet indésirable non hématologique le plus fréquent.

Une infection a été observée chez 83,1 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 55,0 % des patients (Pom + Dex) (de grade 3 ou 4 chez 34,9 % des patients [Pom + Btz + Dex] et 24,0 % des patients

[Pom + Dex]). L’infection des voies respiratoires supérieures et la pneumonie ont été les infections les plus fréquemment rapportées. Des infections fatales (grade 5) sont survenues chez 4,0 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 2,7 % des patients (Pom + Dex). Les infections ont entraîné un arrêt du traitement par le pomalidomide chez 3,6 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 2,0 % des patients (Pom + Dex).

Événements thrombo-emboliques

Une prophylaxie par l’acide acétylsalicylique (et d’autres anticoagulants chez les patients à haut risque) était obligatoire chez tous les patients dans les études cliniques. Un traitement anticoagulant (sauf si contre-indiqué) est recommandé (voir rubrique 4.4).

Des événements thrombo-emboliques veineux (ETV) ont été observés chez 12,2 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 3,3 % des patients (Pom + Dex) (de grade 3 ou 4 chez 5,8 % des patients [Pom + Btz + Dex] et 1,3 % des patients [Pom + Dex]). Des ETV ont été décrits comme graves chez 4,7 % des patients (Pom + Btz + Dex) et 1,7 % des patients (Pom + Dex), aucun événement fatal n’a été rapporté et les ETV ont été associés à un arrêt du traitement par le pomalidomide chez 2,2 % des patients (Pom + Btz + Dex) au maximum.

Neuropathie périphérique - Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 associée à des douleurs dans les

14 jours précédant la randomisation étaient exclus des études cliniques. Une neuropathie périphérique est survenue chez 55,4 % des patients (10,8 % de grade 3 ; 0,7 % de grade 4). Les taux ajustés selon l'exposition étaient comparables entre les groupes de traitement. Environ 30 % des patients présentant une neuropathie périphérique avaient des antécédents de neuropathie à l’inclusion. La neuropathie périphérique a entraîné l’arrêt du bortézomib chez environ 14,4 % des patients, l’arrêt du pomalidomide chez 1,8 % des patients et l’arrêt de la dexaméthasone chez 1,8 % des patients dans le groupe Pom + Btz + Dex et 8,9 % des patients dans le groupe Btz + Dex.

Neuropathie périphérique - Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone

Les patients présentant une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 avant l’inclusion étaient exclus des études cliniques. Une neuropathie périphérique est survenue chez 12,3 % des patients (de grade 3 ou 4 chez 1,0 % des patients). Aucun événement de neuropathie périphérique n’a été rapporté comme grave et la neuropathie périphérique a entraîné l’arrêt du traitement chez 0,3 % des patients (voir

rubrique 4.4).

Hémorragies

Des troubles hémorragiques ont été rapportés avec le pomalidomide, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque tels que l’utilisation concomitante de médicaments augmentant le risque de saignements. Les événements hémorragiques incluaient des épistaxis, hémorragies intracrâniennes et hémorragies gastro-intestinales.

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

Des cas d’angiœdème, de réaction anaphylactique et des réactions cutanées sévères, comme le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome DRESS, ont été rapportés avec le traitement par pomalidomide. Les patients ayant des antécédents d’éruption sévère associée au traitement par lénalidomide ou thalidomide ne doivent pas recevoir le pomalidomide (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques (âgés de 4 à 18 ans) présentant des tumeurs cérébrales récurrentes ou progressives étaient cohérents avec le profil de sécurité connu du pomalidomide chez les patients adultes (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Dans les études, le pomalidomide a été administré à des doses uniques allant jusqu’à 50 mg chez des volontaires sains. Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables graves liés à un surdosage. Dans les études, des doses répétées allant jusqu’à 10 mg une fois par jour ont été administrées chez des patients atteints d’un myélome multiple. Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables graves liés à un surdosage. La myélosuppression était la toxicité dose-limitante. Dans les études, il a été observé que le pomalidomide était éliminé par hémodialyse.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.