PROCYSBI 75 mg, gélule gastro-résistante
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RCP - PROCYSBI 75 mg
PROCYSBI est indiqué pour le traitement de la cystinose néphropathique confirmée. La cystéamine réduit l’accumulation de cystine dans certaines cellules (telles que leucocytes, myocytes et hépatocytes) des patients atteints de cystinose néphropathique et, si le traitement est commencé tôt, elle retarde l’apparition d’une insuffisance rénale.
Le traitement par PROCYSBI doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de la cystinose.
Le traitement par la cystéamine doit être débuté rapidement après la confirmation du diagnostic (c’est-à-dire de l’augmentation du taux de cystine intra-leucocytaire), afin d’en obtenir un bénéfice maximal.
Posologie
Le taux de cystine intra-leucocytaire peut être mesuré au moyen d’un certain nombre de techniques différentes, telles qu’un dosage dans des sous-groupes de leucocytes spécifiques (dosage des granulocytes, par exemple) ou un dosage leucocytaire mixte, chaque dosage disposant de valeurs
cibles différentes. Les professionnels de santé devront se référer aux cibles thérapeutiques spécifiques à chaque dosage fournies par le laboratoire réalisant l’analyse pour prendre des décisions en matière de diagnostic et de posologie de PROCYSBI chez les patients atteints de cystinose. Par exemple, l’objectif thérapeutique est de maintenir un taux de cystine intra-leucocytaire inférieur à 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine (si la mesure est effectuée au moyen d’un dosage leucocytaire mixte), 30 mn après la prise du médicament. Chez les patients traités par une dose stable de PROCYSBI et qui n’ont pas facilement accès à une structure appropriée pour doser la cystine intra-leucocytaire, l’objectif du traitement doit être de maintenir une concentration plasmatique de la cystéamine supérieure à 0,1 mg/L, 30 mn après la prise du médicament.
Horaire des dosages : PROCYSBI doit être administré toutes les 12 heures. La concentration de la cystine intra-leucocytaire et/ou de la cystéamine plasmatique doit être mesurée 12,5 heures après la dose de la veille au soir c’est-à-dire 30 minutes après l’administration de la dose suivante du matin.
Passage à PROCYSBI des patients prenant des gélules de bitartrate de cystéamine à libération immédiate
Les patients atteints de cystinose traités par du bitartrate de cystéamine à libération immédiate peuvent prendre la dose quotidienne totale de PROCYSBI égale à leur précédente dose quotidienne totale de bitartrate de cystéamine à libération immédiate. La dose quotidienne totale doit être divisée par deux et administrée toutes les 12 heures. La dose maximale recommandée de cystéamine est de 1,95 g/m2/jour. L’utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Chez les patients qui passent du bitartrate de cystéamine à libération immédiate à PROCYSBI, il convient de mesurer les taux de cystine intra-leucocytaires après 2 semaines, puis tous les 3 mois, pour déterminer la dose optimale décrite ci-dessus.
Patients adultes nouvellement diagnostiqués
Les patients adultes nouvellement diagnostiqués doivent commencer avec 1/6 à 1/4 de la dose d’entretien ciblée de PROCYSBI. La dose d’entretien ciblée est de 1,3 g/m2/jour, divisée en deux prises séparées de 12 heures (voir tableau 1 ci-dessous). La dose sera augmentée si la tolérance est correcte et si le taux de cystine intra-leucocytaire est supérieur à 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine (si la mesure est effectuée au moyen d’un dosage leucocytaire mixte). La dose maximale recommandée de cystéamine est de 1,95 g/m2/jour. L’utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Les valeurs cibles indiquées dans le RCP correspondent à l’utilisation d’un dosage leucocytaire mixte. Il convient de noter que les cibles thérapeutiques pour la déplétion en cystine sont propres à la méthode de dosage et que les différents dosages disposent de cibles thérapeutiques spécifiques. Par conséquent, les professionnels de santé devront se référer aux cibles thérapeutiques spécifiques à chaque dosage fournies par le laboratoire réalisant l’analyse.
Population pédiatrique nouvellement diagnostiquée
La dose d’entretien de 1,3 g/m2/jour peut être déterminée approximativement à l’aide du tableau suivant, qui tient compte de la surface corporelle ainsi que du poids du patient.
Tableau 1 : Dose recommandée
| Poids en kilogrammes | Dose recommandée en mg toutes les 12 heures* |
| 0 – 5 | 200 |
| 5 – 10 | 300 |
| 11 – 15 | 400 |
| 16 – 20 | 500 |
| 21 – 25 | 600 |
| 26 – 30 | 700 |
| Poids en kilogrammes | Dose recommandée en mg toutes les 12 heures* |
| 31 – 40 | 800 |
| 41 – 50 | 900 |
| > 50 | 1 000 |
* Une dose plus élevée peut être nécessaire pour parvenir au taux de cystine intra-leucocytaire ciblé.
L’utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n’est pas recommandée.
En cas d’omission d’une dose
En cas d’omission d’une dose, il convient de la prendre aussitôt que possible. S’il reste moins de quatre heures avant la prise suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais reprendre l’horaire de prise habituel. Il ne doit pas prendre de double dose.
Populations spéciales
Patients ayant une mauvaise tolérance à la cystéamine
Chez les patients ayant une mauvaise tolérance à la cystéamine, un bénéfice significatif du traitement est attendu si les taux de cystine intra-leucocytaires sont inférieurs à 2 nmol d’hémicystine/mg de protéine (si la mesure est effectuée au moyen d’un dosage leucocytaire mixte). La dose de cystéamine peut être augmentée jusqu’à un maximum de 1,95 g/m2/jour pour atteindre ce taux. La dose de
1,95 g/m2/jour de bitartrate de cystéamine à libération immédiate a été associée à une augmentation du nombre d’arrêts du traitement, en raison d’une intolérance et d’une augmentation de l’incidence d’effets indésirables. Si la cystéamine est initialement faiblement tolérée en raison de symptômes gastro-intestinaux (GI) ou d’éruptions cutanées passagères, le traitement doit être temporairement arrêté, puis réinstauré à une dose plus faible et augmenté progressivement jusqu’à la dose appropriée (voir rubrique 4.4).
Patients sous dialyse ou après transplantation
L’expérience limitée montre que certaines formes de cystéamine sont moins bien tolérées (c’est-à-dire entraînent davantage d’effets secondaires) par les patients sous dialyse. Une surveillance plus étroite des taux de cystine intra-leucocytaires est recommandée chez ces patients.
Patients souffrant d’insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie n’est généralement nécessaire ; il convient cependant de surveiller les taux de cystine intra-leucocytaire.
Patients souffrant d’insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie n’est généralement nécessaire ; il convient cependant de surveiller les taux de cystine intra-leucocytaire.
Mode d’administration
Voie orale.
Ce médicament peut être administré en avalant les gélules intactes, ou bien en saupoudrant le contenu des gélules (billes entérosolubles) sur des aliments, qui peuvent être ingérés tels quels ou passés par une sonde gastrique.
Les gélules et leur contenu ne doivent pas être écrasés ni mâchés.
Administration avec des aliments
Le bitartrate de cystéamine peut être administré avec un jus de fruit acide ou de l’eau.
Le bitartrate de cystéamine ne doit pas être administré avec des aliments riches en graisses ou en protéines, ni avec des aliments très froids, tels que des crèmes glacées. Les patients doivent essayer d’éviter de prendre de la nourriture ou des laitages au moins 1 heure avant et 1 heure après la prise de PROCYSBI. S’il n’est pas possible de rester à jeun pendant cette période, il est possible de prendre
une petite quantité (~ 100 grammes) de nourriture (de préférence des hydrates de carbone), dans l’heure qui précède ou qui suit l’administration de PROCYSBI. Il est important de prendre les doses de PROCYSBI de façon constante et reproductible par rapport à la prise d’aliments (voir
rubrique 5.2).
Chez les patients pédiatriques jusqu’à l’âge d’environ 6 ans, chez qui il existe un risque de fausse route, les gélules doivent être ouvertes et leur contenu saupoudré sur les aliments ou dispersé dans les liquides énumérés dans la rubrique 6.6.
Pour les instructions concernant le médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
-
Hypersensibilité à la substance active, à toute forme de cystéamine (mercaptamine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
-
Hypersensibilité à la pénicillamine.
-
Allaitement.
L’utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
La cystéamine orale ne prévient pas les dépôts oculaires de cristaux de cystine ; il convient donc de poursuivre l’usage de toute solution ophtalmique de cystéamine prescrite dans cette indication.
Si une grossesse est diagnostiquée ou prévue, il faut prudemment reconsidérer le traitement et informer la patiente du risque tératogène potentiel de la cystéamine (voir rubrique 4.6).
Les gélules entières de PROCYSBI ne doivent pas être administrées telles quelles aux enfants âgés de moins de 6 ans environ, en raison du risque de fausse route (voir rubrique 4.2).
Risques dermatologiques
Chez des patients traités par de fortes doses de bitartrate de cystéamine à libération immédiate ou d’autres sels de cystéamine, des lésions cutanées graves ont été rapportées, qui ont répondu à la diminution de la dose de cystéamine. Les médecins doivent systématiquement surveiller la peau et les os des patients recevant de la cystéamine.
En cas d’apparition d’anomalies cutanées ou osseuses, la dose de cystéamine doit être réduite ou arrêtée. Le traitement peut être repris à une dose plus faible sous étroite surveillance, puis faire l’objet d’une titration croissante lente jusqu’à la dose thérapeutique appropriée (voir rubrique 4.2). En cas d’éruption cutanée grave, comme un érythème polymorphe bulleux ou une nécrolyse épidermique toxique, la cystéamine ne doit pas être administrée à nouveau (voir rubrique 4.8).
Risques gastro-intestinaux
Des ulcères et saignements gastro-intestinaux ont été signalés chez des patients recevant du bitartrate de cystéamine à libération immédiate. Les médecins doivent rester vigilants pour détecter tout signe d’ulcère et de saignement et doivent informer les patients et/ou les gardes-malades des signes et symptômes d’une toxicité gastro-intestinale grave et des mesures à prendre en cas de survenue.
Des symptômes d’atteinte du tractus gastro-intestinal, tels que des nausées, des vomissements, une anorexie et des douleurs abdominales, ont été associés à la cystéamine.
Des sténoses iléo-cæcales et du colon (colopathie fibrosante) ont d’abord été décrites chez des patients atteints de mucoviscidose, qui recevaient de fortes doses d’enzymes pancréatiques sous forme de comprimés avec un enrobage entérique de copolymère acide méthacrylique - acrylate d’éthyle (1:1), un des excipients de PROCYSBI. Par mesure de précaution, les symptômes abdominaux inhabituels
ou les modifications des symptômes abdominaux doivent être médicalement évalués, pour exclure la possibilité d’une colopathie fibrosante.
Risques pour le système nerveux central (SNC)
Des atteintes du SNC, telles que crises d’épilepsie, léthargie, somnolence, dépression et encéphalopathie, ont été associées à la cystéamine. Si des symptômes affectant le SNC se développent, le patient doit être minutieusement évalué et la dose ajustée si nécessaire. Les patients ne doivent pas participer à des activités potentiellement dangereuses, jusqu’à ce que les effets de la cystéamine sur leurs performances psychiques soient connus (voir rubrique 4.7).
Leucopénie et fonction hépatique anormale
La cystéamine a parfois été associée à une leucopénie réversible et une fonction hépatique anormale. Par conséquent, la numération de la formule sanguine et la fonction hépatique doivent être surveillées.
Hypertension intracrânienne bénigne
Des cas d’hypertension intracrânienne bénigne (ou de pseudotumeur cérébrale (PTC)) et/ou de papillœdème, associés au traitement par le bitartrate de cystéamine ont été rapportés ; ils se sont résorbés après adjonction d’un traitement diurétique (expérience acquise après commercialisation avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate). Les médecins doivent demander aux patients de signaler toute survenue de l’un des symptômes suivants : maux de tête, acouphènes, sensation vertigineuse, nausée, diplopie, vision trouble, perte de vision, douleur à l’arrière des yeux ou douleur lors des mouvements oculaires. Un examen régulier des yeux est nécessaire pour identifier précocement cette maladie et un traitement approprié doit être mis en place lorsqu’elle survient, pour prévenir une perte de vision.
PROCYSBI contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Il ne peut être exclu que la cystéamine soit un inducteur cliniquement important des cytochromes P450 (CYP), un inhibiteur de la P-gp et du BCRP au niveau de l’intestin et un inhibiteur des transporteurs intervenant dans l’absorption hépatique (OATP1B1, OATP1B3 et OCT1).
Co-administration avec des électrolytes et des minéraux de remplacement
La cystéamine peut être administrée avec des électrolytes (à l’exception du bicarbonate) et des minéraux de substitution nécessaires au traitement du syndrome de Fanconi, ainsi qu’avec de la vitamine D et de l’hormone thyroïdienne. Le bicarbonate doit être administré au moins une heure avant ou une heure après PROCYSBI, pour éviter une possible libération anticipée de la cystéamine.
L’indométacine et la cystéamine ont été utilisées conjointement chez certains patients. Chez des patients ayant subi une transplantation rénale, des traitements immunosuppresseurs ont été utilisés en association avec la cystéamine.
La co-administration de l’inhibiteur de la pompe à protons oméprazole et de PROCYSBI in vivo n’a montré aucun effet sur l’exposition totale (AUC) au bitartrate de cystéamine.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de tératogénicité et il doit leur être conseillé d’utiliser une méthode de contraception adéquate pendant la durée du traitement. L’absence de grossesse doit être confirmée par un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du bitartrate de cystéamine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. L’effet d’une cystinose non traitée sur la grossesse est également inconnu. Par conséquent, le bitartrate de cystéamine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins que cela ne soit absolument nécessaire (voir rubrique 4.4).
Si une grossesse est diagnostiquée ou envisagée, il est prudent de reconsidérer le traitement. Allaitement
L’excrétion de cystéamine dans le lait maternel n’a pas été étudiée. Cependant, au vu des résultats des études précliniques menées chez des femelles allaitantes et des nouveau-nés (voir rubrique 5.3), l’allaitement est contre-indiqué chez les femmes sous PROCYSBI (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Des effets sur la fertilité ont été observés dans des études animales (voir rubrique 5.3). Une azoospermie a été rapportée chez des hommes atteints de cystinose.
La cystéamine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La cystéamine peut induire une somnolence. En début de traitement, les patients doivent donc éviter les activités potentiellement dangereuses jusqu’à ce que les effets de ce médicament sur chaque individu soient connus.
Résumé du profil de sécurité
Avec la formulation à libération immédiate du bitartrate de cystéamine, environ 35 % des patients sont susceptibles de présenter des effets indésirables. Ceux-ci concernent essentiellement l’appareil digestif et le système nerveux central. Lorsque ces effets apparaissent au début du traitement par la cystéamine, il est possible d’améliorer la tolérance en interrompant transitoirement le traitement et en le réintroduisant très progressivement.
Dans des études cliniques menées chez des volontaires sains, les effets indésirables étaient le plus souvent de très fréquents troubles gastro-intestinaux (16 %) ; il s’agissait principalement d’épisodes isolés de gravité légère ou modérée. Le profil des effets indésirables gastro-intestinaux (diarrhées et douleurs abdominales) chez les sujets sains était similaire à celui des patients.
Effets indésirables sous forme de tableau
La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité :
Tableau 2 : Effets indésirables
| Classe de système d’organes MedDRA | Fréquence : effet indésirable |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Peu fréquent : leucopénie |
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent : réaction anaphylactique |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent : anorexie |
| Affections psychiatriques | Peu fréquent : nervosité, hallucinations |
| Affections du système nerveux | Fréquent : céphalées, encéphalopathie |
| Peu fréquent : somnolence, convulsions | |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent : vomissements, nausées, diarrhée |
| Fréquent : douleurs abdominales, mauvaise haleine, dyspepsie, gastro-entérite | |
| Peu fréquent : ulcère gastro-intestinal | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent : odeur anormale de la peau, éruptions cutanées |
| Peu fréquent : changement de coloration des cheveux, vergetures, fragilité cutanée (pseudotumeur molluscoïde au niveau des coudes) | |
| Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Peu fréquent : hyperlaxité articulaire, jambesdouloureuses, genu valgum, ostéopénie, fracture par tassement, scoliose |
| Affections du rein et des voies urinaires | Peu fréquent : syndrome néphrotique |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent : léthargie, pyrexie |
| Fréquent : asthénie | |
| Investigations | Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique |
Description de certains effets indésirables
Expérience acquise lors des études cliniques menées avec PROCYSBI
Au cours des études cliniques visant à comparer PROCYSBI au bitartrate de cystéamine à libération immédiate, un tiers des patients ont présenté des affections gastro-intestinales très fréquentes (nausées, vomissements, douleurs abdominales). De fréquentes affections du système nerveux (céphalées, somnolence et léthargie) et de fréquents troubles généraux (asthénie) ont également été observés.
Expérience acquise après commercialisation avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate : hypertension intracrânienne bénigne (ou pseudotumeur cérébrale (PTC)) avec papillœdème, lésions cutanées, pseudotumeurs molluscoïdes, vergetures, fragilité cutanée, hyperlaxité articulaire, jambes douloureuses, genu valgum, ostéopénie, fracture par tassement et scoliose (voir rubrique 4.4).
Deux cas de syndrome néphrotique ont été rapportés dans les 6 mois qui ont suivi le début du traitement, avec récupération progressive à l’arrêt du traitement. L’examen histologique a conclu dans
un cas à une glomérulonéphrite membraneuse de l’allogreffe rénale et, dans l’autre cas, à une néphrite interstitielle d’origine immuno-allergique.
Des cas de syndrome de type Ehlers-Danlos au niveau des coudes ont été rapportés chez des enfants recevant un traitement chronique à fortes doses de différentes formulations de cystéamine (chlorhydrate de cystéamine ou cystamine ou bitartrate de cystéamine), le plus souvent supérieures à la dose maximale de 1,95 g/m2/jour. Dans certains cas, ces lésions cutanées étaient associées à des vergetures et des lésions osseuses découvertes lors d’un examen radiologique. Les affections osseuses rapportées étaient genu valgum, jambes douloureuses et hyperlaxité articulaire, ostéopénie, fractures par tassement et scoliose. Dans les quelques cas où un examen histopathologique de la peau a été réalisé, les résultats laissaient supposer l’existence d’une angioendothéliomatose. Un patient est décédé à la suite d’une ischémie cérébrale aiguë associée à une vasculopathie prononcée. Chez certains patients, les lésions cutanées sur les coudes ont régressé après une réduction de la dose de cystéamine à libération immédiate (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Un surdosage en cystéamine peut provoquer une léthargie progressive.
En cas de surdosage, il convient d’assurer une assistance cardiovasculaire et respiratoire appropriée. On ne connaît pas d’antidote spécifique. On ignore si la cystéamine est éliminée par l’hémodialyse.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - PROCYSBI 75 mg
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, acides aminés et dérivés, Code ATC : A16AA04.
La cystéamine est l’aminothiol stable le plus simple et un produit de dégradation de l’acide aminé cystéine. La cystéamine participe dans les lysosomes à une réaction d’échange thiol-disulfure transformant la cystine en cystéine et en un complexe de disulfures de cystéine-cystéamine, tous deux pouvant sortir des lysosomes chez les patients souffrant de cystinose.
Les sujets sains et les personnes hétérozygotes pour le gène de la cystinose ont des taux de cystine intra-leucocytaires inférieurs à 0,2 et habituellement inférieurs à 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine respectivement, si la mesure est effectuée au moyen d’un dosage leucocytaire mixte. Les sujets atteints de cystinose présentent une augmentation des taux de cystine intra-leucocytaires supérieurs à 2 nmol d’hémicystine/mg de protéine.
Le taux de cystine intra-leucocytaire est contrôlé chez ces patients afin de vérifier que la posologie est adaptée, les taux doivent être mesurés 30 minutes après la prise du médicament lorsqu’ils sont traités par PROCYSBI.
Une étude pivot de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamie (PD) en cross-over, randomisée de phase 3 (qui était aussi la première étude randomisée réalisée avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate) a démontré qu’à l’état d’équilibre, chez les patients recevant PROCYSBI toutes les 12 heures (Q12H) les taux de cystine intra-leucocytaires étaient comparables à ceux obtenus avec le bitartrate de cystéamine à libération immédiate pris toutes les 6 heures (Q6H). Quarante-trois (43) patients ont été randomisés : vingt-sept (27) enfants (âgés de 6 à 12 ans), quinze (15) adolescents (âgés
de 12 à 21 ans) et un (1) adulte souffrant de cystinose et présentant une fonction rénale basée sur un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé (corrigé pour la surface corporelle) supérieur à
30 mL/minute/1,73 m2. Parmi ces quarante-trois (43) patients, deux (2) patients d’une même fratrie sont sortis de l’étude à la fin de la première période de l’étude en cross-over, en raison d’une intervention chirurgicale planifiée auparavant chez l’un (1) d’entre eux ; quarante-et-un (41) patients ont terminé le protocole. Deux (2) patients ont été exclus de l’analyse per protocole, car leur taux de cystine intra-leucocytaire avait dépassé 2 nmol d’hémicystine/mg de protéine pendant la période de traitement par la cystéamine à libération immédiate. Trente-neuf (39) patients ont été inclus dans l’analyse principale finale per protocole de l’efficacité.
Tableau 3 : Comparaison des taux de cystine intra-leucocytaire après administration de bitartrate de cystéamine à libération immédiate et de PROCYSBI
| Per protocole (PP) : Population (N = 39) | ||
| Bitartrate de cystéamine à libération immédiate | PROCYSBI | |
| Taux de cystine intra-leucocytaire(moyenne MC ± ET) en nmol d’hémicystine/mg de protéine* | 0,44 ± 0,05 | 0,51 ± 0,05 |
| Effet du traitement(moyenne MC ± ET ; IC à 95,8 % ; valeur de p) | 0,08 ± 0,03 ; 0,01 à 0,15 ; <0,0001 | |
| Tous les patients évaluables en intention de traiter (ITT) : Population (N = 41) | ||
| Bitartrate de cystéamine à libération immédiate | PROCYSBI | |
| Taux de cystine intra-leucocytaire(moyenne MC ± ET) en nmol d’hémicystine/mg de protéine* | 0,74 ± 0,14 | 0,53 ± 0,14 |
| Effet du traitement(moyenne MC ± ET ; IC à 95,8 % ; valeur de p) | -0,21 ± 0,14 ; -0,48 à 0,06 ; <0,001 | |
* Mesure effectuée au moyen d’un dosage leucocytaire mixte
Quarante (40) sur quarante-et-un (41) patients ayant terminé l’étude pivot de phase 3 ont été inclus dans une étude prospective de PROCYSBI, qui est restée ouverte tant que PROCYSBI ne pouvait pas être prescrit par leur médecin. Dans cette étude, la cystine intra-leucocytaire mesurée au moyen d’un dosage leucocytaire mixte restait en moyenne toujours sous contrôle optimal, en dessous de 1 nmol d’hémicystine/mg de protéine. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) n’a pas changé pour la population au fil du temps.
Absorption
La biodisponibilité relative est de 125 % environ, par comparaison avec celle de la cystéamine à libération immédiate.
La prise de nourriture 30 minutes avant la prise de la dose réduit l’absorption de PROCYSBI (environ 35 % de diminution de l’exposition) de même que 30 minutes après la dose (environ 16 ou 45 % de diminution de l’exposition, respectivement pour les gélules intactes et ouvertes). La prise d’aliments deux heures après l’administration ne modifie pas l’absorption de PROCYSBI.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques in vitro de la cystéamine, essentiellement à l’albumine, est de 54 % environ et elle est indépendante de la concentration plasmatique du médicament sur l’ensemble de la plage thérapeutique.
Biotransformation
L’élimination de cystéamine inchangée dans les urines est comprise entre 0,3 % et 1,7 % de la dose quotidienne totale chez quatre patients ; la plus grande partie de la cystéamine est excrétée sous forme de sulfate.
Des données in vitro suggèrent que le bitartrate de cystéamine est probablement métabolisé par plusieurs enzymes CYP, notamment CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1. CYP2A6 et CYP3A4 ne participe pas au métabolisme du bitartrate de cystéamine dans les conditions expérimentales utilisées.
Élimination
La demi-vie terminale du bitartrate de cystéamine est de 4 heures environ.
Le bitartrate de cystéamine n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 in vitro.
In vitro : Le bitartrate de cystéamine est un substrat de la P-gp et de l’OCT2, mais pas du BCRP, ni des OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT1. Le bitartrate de cystéamine n’est pas un inhibiteur des OAT1, OAT3 et OCT2.
Populations spéciales
Les propriétés pharmacocinétiques du bitartrate de cystéamine n’ont pas été étudiées dans des populations spéciales.
Données pharmaceutiques - PROCYSBI 75 mg
Contenu de la gélule
cellulose microcristalline
copolymère acide méthacrylique – acrylate d’éthyle (1 :1) hypromellose
talc
citrate de triéthyle laurilsulfate de sodium
Enveloppe de la gélule
gélatine
dioxyde de titane (E171) carmin d’indigo (E132)
Encre d’impression
shellac povidone K-17
dioxyde de titane (E171)
À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de la lumière et de l’humidité. Après ouverture, à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
PROCYSBI 25 mg gélule gastrorésistante
Flacon de 50 mL en polyéthylène de haute densité (PEHD) blanc contenant 60 gélules gastrorésistantes, avec un cylindre dessiccant 2-en-1 et cylindre absorbeur d’oxygène, muni d’une fermeture de sécurité enfant en polypropylène.
Le flacon contient deux cylindres en plastique utilisés pour une protection supplémentaire contre l’humidité et l’air.
Conserver les deux cylindres dans le flacon pendant la durée de son utilisation. Les cylindres peuvent être jetés avec le flacon après utilisation.
PROCYSBI 75 mg gélule gastrorésistante
Flacon de 400 mL en polyéthylène de haute densité (PEHD) blanc contenant 250 gélules gastrorésistantes, avec un cylindre dessiccant 2-en-1 et deux cylindres absorbeur d’oxygène, muni d’une fermeture de sécurité enfant en polypropylène.
Le flacon contient trois cylindres en plastique utilisés pour une protection supplémentaire contre l’humidité et l’air.
Conserver les trois cylindres dans le flacon pendant la durée de son utilisation. Les cylindres peuvent être jetés avec le flacon après utilisation.
Manipulation
Saupoudrage sur des aliments
Les gélules de la dose du matin, ou du soir, peuvent être ouvertes et leurs contenus saupoudrés sur environ 100 grammes de compote de pomme ou de confiture de fruits. Mélanger doucement les granulés de cystéamine avec l’aliment. La quantité totale de mélange doit être avalée. Il est possible de boire ensuite 250 mL d’une boisson acide ou de jus fruit (par exemple, du jus d’orange ou tout autre jus de fruit acide) ou de l’eau. Le mélange doit être pris dans les 2 heures qui suivent sa préparation et peut être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.
Administration par sonde d’alimentation
Les gélules de la dose du matin, ou du soir, peuvent être ouvertes et leurs contenus saupoudrés sur environ 100 grammes de compote de pomme ou de confiture de fruits. Verser lentement les granulés de cystéamine sur l’aliment et mélanger doucement. Le mélange doit ensuite être administré via une sonde de gastrostomie, une sonde nasogastrique ou une sonde de gastrostomie-jéjunostomie à l’aide d’une seringue à embout cathéter. Avant l’administration de PROCYSBI : ouvrir le bouton de gastrostomie et fixer la sonde d’alimentation. Rincer avec 5 mL d’eau pour nettoyer le bouton. Aspirer le mélange dans la seringue. Il est recommandé d’utiliser un volume maximal de mélange de 60 mL dans une seringue à embout cathéter pour l’administration via une sonde d’alimentation droite ou en bolus. Insérer l’extrémité de la seringue contenant le mélange PROCYSBI/compote de pomme/confiture de fruits dans l’orifice de la sonde d’alimentation et transférer la totalité du
mélange : appuyer doucement sur la seringue et maintenir la sonde d’alimentation à l’horizontale pendant l’administration pourra aider à éviter les problèmes d’obstruction. Il est également conseillé d’utiliser un aliment visqueux tel que la compote de pomme ou la confiture de fruits, administré au rythme d’environ 10 mL toutes les 10 secondes jusqu’à ce que la seringue soit totalement vide, afin d’éviter une obstruction. Répéter l’étape ci-dessus jusqu’à ce que le mélange ait été administré en totalité. Après l’administration de PROCYSBI, aspirer 10 mL de jus de fruit ou d’eau dans une autre seringue et rincer le bouton de gastrostomie afin de veiller à ce qu’aucun résidu du mélange de compote de pomme/confiture de fruits et de granulés ne reste coincé à l’intérieur.
Le mélange doit être administré dans les 2 heures qui suivent sa préparation et doit être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration. Aucun reste de mélange ne doit être conservé pour plus tard.
Dispersion dans du jus d’orange ou tout autre jus de fruit acide ou de l’eau
Les gélules de la dose du matin, ou du soir, peuvent être ouvertes et leurs contenus dispersés dans 100 à 150 mL de jus de fruit acide ou d’eau. La dose peut être administrée selon l’une des deux méthodes suivantes :
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Option 1/Seringue : mélanger doucement pendant 5 minutes, puis aspirer le mélange de granulés de cystéamine et de jus de fruit acide ou d’eau dans une seringue doseuse.
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Option 2/Tasse : mélanger doucement pendant 5 minutes dans une tasse ou agiter doucement pendant 5 minutes dans une tasse à couvercle (par exemple, un gobelet avec couvercle à bec). Boire le mélange de granulés de cystéamine et de jus de fruit acide ou d’eau.
Le mélange doit être administré (bu) dans les 30 minutes qui suivent sa préparation et peut être conservé au réfrigérateur entre le moment de sa préparation et celui de son administration.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.