QUVIVIQ 50 mg, comprimé pelliculé
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RCP - QUVIVIQ 50 mg
QUVIVIQ est indiqué chez l’adulte pour le traitement de l'insomnie caractérisée par des symptômes présents depuis au moins 3 mois et avec un impact significatif sur le fonctionnement pendant la journée.
Posologie
La posologie recommandée pour les adultes est d'un comprimé de 50 mg une fois par jour par voie orale, à prendre 30 minutes avant le coucher. En fonction de l’évaluation clinique, certains patients peuvent être traités avec la dose de 25 mg une fois par jour, le soir (voir rubriques 4.4 et 4.5).
La posologie maximale quotidienne est de 50 mg.
La durée du traitement doit être aussi courte que possible. La pertinence de poursuivre le traitement doit être évaluée dans les 3 mois après initiation du traitement et périodiquement ensuite. Des données cliniques sont disponibles pour un traitement continu allant jusqu'à 12 mois.
Le traitement peut être interrompu sans diminution progressive de la dose.
Dose oubliée
Si un patient oublie de prendre QUVIVIQ au moment du coucher, cette dose ne doit pas être prise pendant la nuit.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La posologie recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est d'un comprimé de 25 mg une fois par jour, le soir (voir rubrique 5.2). Le daridorexant n'a pas été étudié et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (y compris sévère), (voir rubrique 5.2).
Administration simultanée d’inhibiteurs modérés du CYP3A4
La posologie recommandée en cas d'administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 est d'un comprimé de 25 mg une fois par jour, le soir (voir rubrique 4.5).
La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse le soir doit être évitée.
Administration simultanée de dépresseurs du système nerveux central (SNC)
En cas d'administration simultanée avec des médicaments dépresseurs du SNC, des ajustements posologiques de QUVIVIQ et/ou des autres médicaments peuvent être nécessaires sur la base d'une évaluation clinique en raison d'effets potentiellement additifs (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Personnes âgées
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans). Des données limitées sont disponibles chez les patients âgés de plus de 75 ans. Aucune donnée n'est disponible chez les patients âgés de plus de 85 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de daridorexant chez les enfants n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
QUVIVIQ peut être pris avec ou sans nourriture. Cependant, la prise de QUVIVIQ peu après un repas copieux peut réduire l'effet sur l'endormissement (voir rubrique 5.2).
-
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
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Narcolepsie.
-
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Personnes âgées
En raison du risque général de chutes chez les personnes âgées, le daridorexant doit être utilisé avec précaution dans cette population, bien que les études cliniques n'aient pas montré d'augmentation de l'incidence des chutes sous daridorexant par rapport au placebo.
QUVIVIQ doit être administré avec précaution chez les patients âgés de plus de 75 ans car les données d'efficacité et de sécurité dans cette population sont limitées.
Effets dépresseurs sur le SNC
Étant donné que le daridorexant réduit l'état d'éveil, il convient de mettre en garde les patients contre le risque de pratique d'activités potentiellement dangereuses, de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines lourdes, à moins qu'ils ne se sentent parfaitement éveillés, en particulier au cours des premiers jours de traitement (voir rubrique 4.7).
La prudence s’impose lors de la prescription concomitante de QUVIVIQ avec des médicaments dépresseurs du SNC en raison des effets potentiellement additifs, et un ajustement de la posologie de QUVIVIQ ou des dépresseurs du SNC concomitants doit être envisagé.
Les patients doivent être mis en garde contre le risque de consommation d'alcool pendant le traitement par QUVIVIQ (voir rubrique 4.5).
Paralysie du sommeil, hallucinations et symptômes de type cataplexie
Une paralysie du sommeil, une incapacité à bouger ou à parler pendant plusieurs minutes au cours des transitions entre le sommeil et l’éveil, et des hallucinations hypnagogiques/hypnopompiques, y compris des perceptions vives et perturbantes, peuvent survenir avec le daridorexant, principalement au cours des premières semaines de traitement (voir rubrique 4.8).
Des symptômes similaires à une cataplexie légère ont été rapportés avec les antagonistes des récepteurs de l’orexine.
Lors de la prescription de QUVIVIQ, les médecins doivent expliquer aux patients la nature de ces événements. Si de tels événements se produisent, les patients doivent être évalués de manière plus approfondie et, selon la nature et la sévérité des événements, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Aggravation de la dépression et des idées suicidaires
Chez des patients souffrant principalement de dépression et traités par des hypnotiques, une aggravation de la dépression et des pensées et actions suicidaires ont été rapportées. Comme pour les autres hypnotiques, QUVIVIQ doit être administré avec précaution chez les patients présentant des symptômes de dépression.
Des cas isolés d'idées suicidaires ont été rapportés dans les études cliniques de phase 3, chez des sujets présentant des affections psychiatriques préexistantes et/ou des conditions de vie stressantes, dans tous les groupes de traitement, y compris le placebo. Des tendances suicidaires peuvent être présentes chez les patients souffrant de dépression et des mesures de protection peuvent être nécessaires.
Patients présentant des comorbidités psychiatriques
QUVIVIQ doit être administré avec précaution chez les patients présentant des comorbidités psychiatriques car les données d'efficacité et de sécurité dans cette population de patients sont limitées.
Patients dont la fonction respiratoire est compromise
Le daridorexant n'a pas augmenté la fréquence des épisodes d'apnée/hypopnée ni provoqué de désaturation en oxygène chez les patients souffrant du syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) léger à modéré (5 à < 30 événements par heure de sommeil) ou sévère (≥ 30 événements par heure de sommeil). Il n’a pas non plus provoqué de désaturation en oxygène chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée. Le daridorexant n'a pas été étudié chez les patients présentant une BPCO sévère (VEMS < 40 % de la valeur prédite).
La prudence s’impose lors de la prescription de QUVIVIQ à des patients atteints de BPCO sévère. Possibilité d'abus et de dépendance
Aucun signe d'abus ou de symptômes de sevrage indiquant une dépendance physique à l'arrêt du traitement n'a été observé dans les études cliniques menées avec le daridorexant chez des sujets souffrant d'insomnie.
Dans une étude portant sur le risque d'abus du daridorexant (50, 100 et 150 mg) menée chez des consommateurs de drogues récréatives non insomniaques (n = 72), le daridorexant (100 et 150 mg) a produit des taux d’« attrait du médicament » similaires à ceux du zolpidem (30 mg). Les patients ayant des antécédents d'abus ou de dépendance à l'alcool ou à d'autres substances pouvant présenter un risque accru d'abus de QUVIVIQ doivent être suivis avec attention.
Insuffisance hépatique
L'utilisation n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Excipients
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du daridorexant
Inhibiteurs du CYP3A4
Chez des sujets sains, l'administration simultanée de 25 mg de daridorexant et de diltiazem (240 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, a augmenté les paramètres d'exposition au daridorexant ASC et Cmax de 2,4 fois et 1,4 fois, respectivement. Chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, de l'érythromycine, de la ciprofloxacine, de la cyclosporine), la dose recommandée de QUVIVIQ est de 25 mg.
Aucune étude clinique n’a été menée avec un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'utilisation concomitante de QUVIVIQ avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, clarithromycine, ritonavir) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse le soir doit être évitée.
Inducteurs du CYP3A4
Chez des sujets sains, l'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg une fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4, a diminué les paramètres d'exposition au daridorexant ASC et Cmax de 61 % et 35 %, respectivement.
D'après ces résultats, l'utilisation concomitante avec un inducteur modéré ou puissant du CYP3A4 diminue substantiellement l'exposition au daridorexant, ce qui peut réduire son efficacité.
Modificateurs du pH gastrique
La solubilité du daridorexant est dépendante du pH. Chez des sujets sains, l'administration simultanée de famotidine (40 mg), un inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, a diminué la Cmax du daridorexant de 39 %, tandis que son ASC est restée inchangée.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque QUVIVIQ est utilisé de façon concomitante avec des traitements qui réduisent l'acidité gastrique.
Citalopram
Chez des sujets sains, l'administration simultanée de 20 mg de citalopram, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de 50 mg de daridorexant.
Effet du daridorexant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Substrats du CYP3A4
Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant et du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, le daridorexant à une dose de 25 mg n'a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam, indiquant une absence d'induction ou d'inhibition du CYP3A4 à cette dose. Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu 50 mg de daridorexant et de midazolam, l’exposition (ASC) au midazolam a augmenté de 42 %, indiquant une légère inhibition du CYP3A4. Une administration simultanée de 50 mg de QUVIVIQ avec des substrats sensibles du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (par exemple, simvastatine à des doses élevées, tacrolimus) doit être envisagée avec prudence. Dans la même étude, aucune induction du CYP3A4 n’a été constatée lors de l’administration de 50mg de daridorexant pendant 7 jours, il est donc possible d’administrer simultanément des contraceptifs avec QUVIVIQ.
Substrats du CYP2C9
Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant et de la warfarine, un substrat sensible du CYP2C9, le daridorexant à une dose de 50 mg n’a pas affecté la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la warfarine, indiquant une absence d’effet sur CYP2C9. Les substrats du CYP2C9 peuvent être administrés avec QUVIVIQ sans ajustement de la posologie.
Substrats de la BCRP ou des transporteurs P-gp
Dans des études cliniques menées chez des sujets sains recevant 25 mg et 50 mg de daridorexant et de rosuvastatine, un substrat de la BCRP, le daridorexant n'a pas affecté la pharmacocinétique de la rosuvastatine, indiquant une absence d'inhibition de la BCRP. Les substrats de la BCRP peuvent être administrés avec QUVIVIQ sans ajustement de la posologie.
Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu 50 mg de daridorexant et de l’étéxilate de dabigatran, un substrat sensible de la P-gp, les ASC et Cmax du dabigatran ont augmenté de 42 % et 29 % respectivement, indiquant une légère inhibition de la P-gp. Une administration simultanée de QUVIVIQ avec des substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite (par exemple, de la digoxine) doit être envisagée avec prudence.
Alcool
Chez des sujets sains, la prise concomitante d'alcool a entraîné une absorption prolongée du daridorexant (tmax augmentée de 1,25 h). L'exposition au daridorexant (Cmax et ASC) et la t1Ú2 n'ont pas été modifiées.
Citalopram
Chez des sujets sains, la pharmacocinétique du citalopram à l'état d'équilibre n'a pas été affectée par l'administration simultanée de 50 mg de daridorexant.
Interactions pharmacodynamiques
Alcool
L'administration simultanée de 50 mg de daridorexant et d'alcool a entraîné des effets additifs sur les performances psychomotrices.
Citalopram
Aucune interaction pertinente sur les performances psychomotrices n'a été observée lorsque 50 mg de daridorexant ont été administrés en même temps que 20 mg de citalopram chez des sujets sains à l'état d'équilibre.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l'utilisation de daridorexant chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
En conséquence, QUVIVIQ ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l’état clinique de la femme enceinte justifie le traitement avec daridorexant.
Allaitement
Les données disponibles issues d’une étude sur l’allaitement menée chez 10 femmes en bonne santé allaitant et recevant 50 mg de daridorexant indiquent que la présence de daridorexant dans le lait maternel est faible, avec une fraction de 0,02 % de la dose maternelle de daridorexant excrétée dans le lait maternel.
Un risque de somnolence excessive pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec QUVIVIQ, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'exposition au daridorexant sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'indiquent aucun impact sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).
Les hypnotiques ont une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Une étude croisée randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et comparateur actif, a évalué les effets de la prise de daridorexant le soir avant le coucher sur les performances de conduite le lendemain matin, à l'aide d'un simulateur de conduite, 9 heures après l'administration chez des sujets sains non insomniaques, âgés de 50 à 79 ans. Les tests ont été effectués après une nuit (dose initiale) et après 4 nuits consécutives de traitement avec 50 mg de daridorexant. La zopiclone 7,5 mg a été utilisée comme comparateur actif.
Le lendemain matin de l'administration de la première dose, le daridorexant a altéré la performance de conduite simulée, mesurée par la déviation standard de la position latérale (SDLP). Aucun effet sur la performance de conduite n'a été détecté après 4 nuits consécutives d'administration. La zopiclone a significativement altéré la performance de conduite simulée aux deux moments.
II convient de mettre en garde les patients contre le risque de pratique d'activités potentiellement dangereuses, de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines lourdes, à moins qu'ils ne se sentent parfaitement éveillés, notamment au cours des premiers jours du traitement (voir rubrique 4.4). Afin de minimiser ce risque, un intervalle d'environ 9 heures est recommandé entre la prise de QUVIVIQ et la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les céphalées et la somnolence.
La majorité des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée. Aucune preuve d'une relation entre la dose et la fréquence ou la sévérité des effets indésirables n'a été observée. Le profil des effets indésirables chez les sujets âgés était similaire à celui des sujets plus jeunes.
Liste récapitulative des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables survenus dans l'étude 1 et l'étude 2 ou depuis la commercialisation.
La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
La sécurité du daridorexant a été évaluée dans trois études cliniques de phase 3 contrôlées versus placebo. Un total de 1 847 sujets (dont environ 40 % de sujets âgés [≥ 65 ans]) ont reçu du daridorexant 50 mg (N = 308) ; 25 mg (N = 618) ; ou 10 mg (N = 306), ou un placebo (N = 615). Un total de 576 sujets ont été traités par daridorexant pendant au moins 6 mois et 331 pendant au moins 12 mois.
Tableau 1 : Effets indésirables
| Classe de systèmes d’organes | Effet indésirable | Fréquence |
| Affections du système immunitaire | Réaction d’hypersensibilité (y compris éruption cutanée, urticaire) | Peu fréquent |
| Affections psychiatriques | Hallucination | Peu fréquent |
| Rêves anormaux, cauchemars | Peu fréquent | |
| Somnambulisme | Peu fréquent | |
| Affections du système nerveux | Céphalée | Fréquent |
| Somnolence | Fréquent | |
| Sensations vertigineuses | Fréquent | |
| Paralysie du sommeil | Peu fréquent |
| Affections gastro-intestinales | Nausées | Fréquent |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Fatigue | Fréquent |
Description des effets indésirables sélectionnés
Somnolence
Une somnolence a été rapportée chez 3 % et 2 % des sujets traités par daridorexant 25 mg et 50 mg, respectivement, par rapport à 2 % des sujets sous placebo.
Paralysie du sommeil et hallucinations
Une paralysie du sommeil a été rapportée chez 0,5 % et 0,3 % des sujets traités par daridorexant
25 mg et 50 mg, respectivement, versus aucun cas avec le placebo. Des hallucinations hypnagogiques et hypnopompiques ont été rapportées chez 0,6 % des sujets recevant le daridorexant 25 mg, versus aucun cas avec le daridorexant 50 mg ou le placebo. La paralysie du sommeil et les hallucinations surviennent principalement au cours des premières semaines de traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant – voir Annexe V.
Dans les études de pharmacologie clinique, des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu'à 200 mg de daridorexant (4 fois la dose recommandée). Aux doses supra-thérapeutiques, des effets indésirables de somnolence, de faiblesse musculaire, de troubles de l'attention, de fatigue, de céphalées et de constipation ont été observés.
Il n'existe pas d'antidote spécifique à un surdosage de daridorexant. En cas de surdosage, des soins médicaux généraux symptomatiques et de soutien doivent être prodigués et les patients doivent être surveillés attentivement. La dialyse a peu de chances d'être efficace car le daridorexant est fortement lié aux protéines.
Propriétés pharmacologiques - QUVIVIQ 50 mg
Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, antagonistes des récepteurs de l’orexine, Code ATC
: N05CJ03
Mécanisme d’action
Le daridorexant est un antagoniste des récepteurs de l'orexine, agissant à la fois sur les récepteurs de l'orexine 1 et de l'orexine 2 et équipotent sur les deux. Les neuropeptides de l'orexine (orexine A et orexine B) agissent sur les récepteurs de l'orexine pour favoriser l'éveil. Le daridorexant antagonise l'activation des récepteurs de l'orexine par les neuropeptides de l'orexine et, par conséquent, diminue l’état d'éveil, ce qui permet au sommeil de se produire, sans modifier la proportion des stades de sommeil (évaluée par enregistrement électroencéphalographique chez des rongeurs ou par polysomnographie chez des patients souffrant d'insomnie).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du daridorexant a été évaluée dans deux études de phase 3, l'étude 1 et l'étude 2, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles, dont la conception était identique.
Un total de 1854 sujets souffrant d’insomnie (insatisfaction quant à la quantité ou à la qualité du sommeil, depuis au moins 3 mois, accompagnée d'une détresse cliniquement significative ou d'une altération des activités pendant la journée) ont été randomisés pour recevoir du daridorexant ou un placebo une fois par jour, le soir, pendant 3 mois. Dans l'étude 1, 930 sujets ont été randomisés pour recevoir 50 mg de daridorexant (N = 310), 25 mg (N = 310) ou un placebo (N = 310). Dans l'étude 2, 924 sujets ont été randomisés pour recevoir 25 mg de daridorexant (N = 309), 10 mg (N = 307) ou un placebo (N = 308). À l'inclusion, la proportion de sujets ayant un score de l'index de gravité de l'insomnie (ISI) compris entre 8-14, 15-21 et 22-28, était respectivement de 12 %, 58 % et 30 %.
À la fin de la période de traitement de 3 mois, les deux études pivots comprenaient une période de traitement par placebo de 7 jours, après laquelle les sujets pouvaient participer à une étude d'extension de 9 mois en double aveugle, contrôlée par placebo (Étude 3). Un total de 576 sujets ont été traités avec le daridorexant pendant au moins 6 mois de traitement cumulatif, dont 331 pendant au moins
12 mois.
Dans l'étude 1, les sujets avaient un âge moyen de 55,4 ans (de 18 à 88 ans), avec 39,1 % de sujets
≥ 65 ans, dont 5,8 % ≥ 75 ans. La majorité était des femmes (67,1 %).
Dans l'étude 2, les sujets avaient un âge moyen de 56,7 ans (de 19 à 85 ans), avec 39,3 % de sujets
≥ 65 ans, dont 6,1 % ≥ 75 ans. La majorité était des femmes (69,0 %).
Les critères principaux d'évaluation pour les deux études étaient la variation, entre l’inclusion et le mois 1 et entre l’inclusion et le mois 3, de la latence d’endormissement (LPS) et de l’éveil intra-sommeil (WASO), mesurés objectivement par polysomnographie dans un laboratoire du sommeil. La LPS est une mesure de l'induction du sommeil et le WASO est une mesure du maintien du sommeil.
Les critères secondaires d'évaluation inclus dans la hiérarchie des tests statistiques avec contrôle de l’erreur de type 1 étaient le temps de sommeil total rapporté par le patient (sTST), évalué à domicile tous les matins à l'aide du questionnaire SDQ (Sleep Diary Questionnaire), et le fonctionnement pendant la journée rapporté par le patient, évalué à l'aide du domaine « envie de dormir » du questionnaire IDSIQ (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire), tous les soirs à domicile. Le score total de l'IDSIQ, les scores des domaines vigilance/cognition et humeur ont également été évalués pour compléter l'évaluation du fonctionnement pendant la journée.
Effet du daridorexant sur le sommeil et le fonctionnement pendant la journée
Dans les deux études, à la fois au mois 1 et au mois 3, l'efficacité du daridorexant sur les variables objectives (LPS, WASO) et subjectives (sTST) du sommeil ainsi que sur le fonctionnement pendant la journée évalué par les scores IDSIQ a augmenté avec la dose.
Dans l'étude 1, la dose de 50 mg a montré une amélioration statistiquement significative (p < 0,001) par rapport au placebo sur tous les critères d'évaluation primaires et secondaires. Pour la dose de
25 mg, une signification statistique a été obtenue de manière constante sur le WASO et le sTST dans les deux études, et sur le LPS dans l'étude 1. La dose de 10 mg n'était pas efficace.
L'efficacité du daridorexant était similaire dans les sous-groupes basés sur l'âge, le sexe, la race et la région.
Tableau 2 : Efficacité sur les variables du sommeil et le fonctionnement pendant la journée – Étude 1
| 50 mgN = 310 | 25 mgN = 310 | Placebo N = 310 |
| WASO (éveils intra-sommeil, en minutes) : maintien du sommeil, évalué objectivement par PSG | ||||
| Valeur à l’inclusion | Moyenne (écart-type) | 95 (38) | 98 (39) | 103 (41) |
| Mois 1 | Moyenne (écart-type) | 65 (35) | 77 (42) | 92 (42) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -29[-33, -25] | -18[-22, -15] | -6[-10, -2] | |
| Différence par rapport au placeboLSM (95 % CL) | -23[-28, -18] | -12[-17, -7] | ||
| Mois 3 | Moyenne (écart-type) | 65 (39) | 73 (40) | 87 (43) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -29[-33, -25] | -23[-27, -19] | -11[-15, -7] | |
| Différence par rapport au placebo LSM (95 % CL) | -18[-24, -13] | -12[-17, -6] | ||
| LPS (latence d’endormissement, en minutes) : induction du sommeil, évalué objectivement par PSG | ||||
| Valeur à l’inclusion | Moyenne (SD) | 64 (37) | 67 (39) | 67 (40) |
| Mois 1 | Moyenne (SD) | 34 (27) | 38 (32) | 46 (36) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -31[-35, -28] | -28[-32, -25] | -20[-23, -17] | |
| Différence par rapport au placeboLSM (95 % CL) | -11[-16, -7] | -8[-13, -4] | ||
| Mois 3 | Moyenne (SD) | 30 (23) | 36 (34) | 43 (34) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -35[-38, -31] | -31[-34, -27] | -23[-26, -20] | |
| Différence par rapport au placebo LSM (95 % CL) | -12[-16, -7] | -8[-12, -3] | ||
| sTST (temps de sommeil total subjectif, en minutes) : rapporté par le patient | ||||
| Valeur à l’inclusion | Moyenne (SD) | 313 (58) | 310 (60) | 316 (53) |
| Mois 1 | Moyenne (SD) | 358 (74) | 345 (66) | 338 (65) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | 44[38, 49] | 34[29, 40] | 22[16, 27] | |
| Différence par rapport au placebo LSM (95 % CL) | 22[14, 30] | 13[5, 20] | ||
| Mois 3 | Moyenne (SD) | 372 (79) | 358 (72) | 354 (73) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | 58[51, 64] | 48[41, 54] | 38[31, 44] | |
| Différence par rapport au placeboLSM (95 % CL) | 20[11, 29] | 10[1, 19] | ||
| Score du domaine « envie de dormir » du questionnaire IDSIQ (fonctionnement pendant la journée) : rapporté par le patient | ||||
| Valeur àl’inclusion | Moyenne (SD) | 22,5 (7,2) | 22,1 (6,9) | 22,3 (6,9) |
| Mois 1 | Moyenne (SD) | 18,6 (7,8) | 19,4 (7,1) | 20,3 (6,9) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -3,8[-4,3, -3,2] | -2,8[-3,3, -2,2] | -2,0[-2,6, -1,5] | |
| Différence par rapport au placebo LSM (95 % CL) | -1,8[-2,5, -1,0] | -0,8[-1,5, 0,0] | ||
| Mois 3 | Moyenne (SD) | 16,5 (8,1) | 17,3 (7,6) | 18,5 (7,8) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -5,7[-6,4, -5,0] | -4,8[-5,5, -4,1] | -3,8[-4,5, -3,1] | |
| Différence par rapport au placeboLSM (95 % CL) | -1,9[-2,9, -0,9] | -1,0[-2,0, 0,0] | ||
CL = limites de confiance ; IDSIQ = Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire ; LSM = moyenne des moindres carrés ; PSG = polysomnographie ; SD = écart-type.
Tableau 3 : Efficacité sur les variables du sommeil et le fonctionnement pendant la journée – Étude 2
| 25 mgN = 309 | Placebo N = 308 | ||
| WASO (éveils intra-sommeil, en minutes) : maintien du sommeil, évalué objectivement par PSG | |||
| Valeur à l’inclusion | Moyenne (SD) | 106 (49) | 108 (49) |
| Mois 1 | Moyenne (SD) | 80 (44) | 93 (50) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -24[-28, -20] | -13[-17, -8] | |
| Différence par rapport au placeboLSM (95 % CL) | -12[-18, -6] | ||
| Mois 3 | Moyenne (SD) | 80 (49) | 91 (47) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -24[-29, -19] | -14[-19, -9] | |
| Différence par rapport au placebo LSM (95 % CL) | -10[-17, -4] | ||
| LPS (latence d’endormissement, en minutes) : induction du sommeil, évalué objectivement par PSG | |||
| Valeur à l’inclusion | Moyenne (SD) | 69 (41) | 72 (46) |
| Mois 1 | Moyenne (SD) | 42 (39) | 50 (40) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -26[-31, -22] | -20[-24, -16] | |
| Différence par rapport au placeboLSM (95 % CL) | -6[-12, -1] | ||
| Mois 3 | Moyenne (SD) | 39 (37) | 49 (46) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -29[-33, -24] | -20[-24, -15] | |
| Différence par rapport au placebo LSM (95 % CL) | -9[-15, -3] | ||
| sTST (temps de sommeil total subjectif, en minutes) : rapporté par le patient | |||
| Valeur à l’inclusion | Moyenne (SD) | 308 (53) | 308 (52) |
| Mois 1 | Moyenne (SD) | 353 (67) | 336 (63) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | 44[38, 49] | 28[22, 33] | |
| Différence par rapport au placebo LSM (95 % CL) | 16[8, 24] | ||
| Mois 3 | Moyenne (SD) | 365 (70) | 347 (65) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | 56[50, 63] | 37[31, 43] | |
| Différence par rapport au placeboLSM (95 % CL) | 19[10, 28] | ||
| Score du domaine « envie de dormir » du questionnaire IDSIQ (fonctionnement pendant la journée) : rapporté par le patient | |||
| Valeur initiale | Moyenne (SD) | 22,2 (6,2) | 22,6 (5,8) |
| Mois 1 | Moyenne (SD) | 18,7 (6,5) | 19,8 (6,3) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -3,5[-4,1, -2,9] | -2,8[-3,3, -2,2] | |
| Différence par rapport au placebo LSM (95 % CL) | -0,8[-1,6, 0,1] | ||
| Mois 3 | Moyenne (SD) | 17,0 (7,0) | 18,4 (6,6) |
| Variation par rapport aux valeurs à l’inclusion LSM (95 % CL) | -5,3[-6,0, -4,6] | -4,0[-4,7, -3,3] | |
| Différence par rapport au placeboLSM (95 % CL) | -1,3[-2,2, -0,3] |
CL = limites de confiance ; IDSIQ = Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire ; LSM = moyenne des moindres carrés ; PSG = polysomnographie ; SD = écart-type.
Phénomène de rebond de l’insomnie
Le potentiel de rebond de l'insomnie a été évalué pendant la période de traitement par placebo après 3 mois de traitement avec le daridorexant dans l'étude 1 et l'étude 2, en examinant les valeurs du LPS, du WASO et du sTST par rapport aux valeurs à l’inclusion de ces mesures. À la dose recommandée de 50 mg, pour les trois critères d’évaluation, les valeurs moyennes lors de la période de traitement par placebo étaient améliorées par rapport aux valeurs initiales (-15, -3 et 43 minutes pour le LPS, le WASO et le sTST, respectivement), indiquant qu'aucun signe d'insomnie rebond n'a été observé à l'arrêt du traitement.
Sécurité en milieu de nuit
L’effet du daridorexant sur la sécurité en milieu de nuit a été évalué dans un essai randomisé, contrôlé par placebo, mené chez 18 sujets adultes (âgés de < 65 ans) en bonne santé et 18 sujets âgés (≥ 65 ans) en bonne santé. La stabilité posturale, mesurée en évaluant l’oscillation du corps à l’aide d’un compteur d’oscillations du corps environ 5 minutes après le réveil, a été évaluée après un réveil programmé 4 heures après l’administration de 25 ou 50 mg de daridorexant. La capacité de réveil en réponse à un stimulus sonore et la fonction cognitive (mémoire) ont également été évaluées.
Dans le sous-groupe des adultes en bonne santé (âgés de < 65 ans), l’administration nocturne de 25 mg ou 50 mg de daridorexant a entraîné une augmentation de l’oscillation du corps par rapport au placebo, avec des différences de moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés (IC 95 %) de respectivement 64,8 mm (16,0 - 113,7) et 97,3 mm (48,4 - 146,1).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le daridorexant dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre de l'insomnie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Absorption
Le daridorexant est rapidement absorbé après administration orale et atteint des concentrations plasmatiques maximales en 1 à 2 heures. À une dose orale de 100 mg, la biodisponibilité absolue du daridorexant est de 62 %.
L'exposition plasmatique au daridorexant est proportionnelle à la dose entre 25 et 50 mg.
Effet de l'alimentation
Chez les sujets sains, l'alimentation n'a pas affecté l'exposition totale. Le tmax a été retardé de
1,3 heures et la Cmax a diminué de 16 % après l'administration de 50 mg de daridorexant à la suite d’un repas riche en graisses et en calories.
Distribution
Le volume de distribution du daridorexant est de 31 L. Le daridorexant est fortement lié (99,7 %) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine et, dans une moindre mesure, à l’alpha-glycoprotéine acide. Le ratio sang/plasma est de 0,64.
Biotransformation
Le daridorexant subit un métabolisme important et est principalement métabolisé par le CYP3A4 (89 %). Les autres enzymes CYP n'ont pas d'importance clinique et contribuent individuellement à moins de 3 % de la clairance métabolique. Aucun des principaux métabolites humains (M1, M3 et M10) ne contribue à l'effet pharmacologique du médicament.
Le daridorexant inhibe plusieurs enzymes CYP in vitro. La plus forte inhibition a été observée sur le CYP3A4 avec un Ki de 4,6-4,8 μM (voir rubrique 4.5). L'inhibition des CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 était moins prononcée, avec des valeurs de CI50 comprises entre 8,2 et 19 µM. Le daridorexant induit l'expression de l'ARNm de CYP3A4 dans les hépatocytes humains avec une CE50 de 2,3 µM et, dans une moindre mesure, de CYP2C9 et CYP2B6. La régulation positive de toutes les enzymes CYP est médiée par l'activation du récepteur PXR avec une CE50 de 3 µM. Le daridorexant n'induit pas le CYP1A2.
Le daridorexant inhibe divers transporteurs in vitro et a eu l'effet inhibiteur le plus fort sur la BCRP avec une CI50 de 3,0 μM (voir rubrique 4.5). L'inhibition d'autres transporteurs, dont l'OATP, l'OAT3, l'OCT1, le MATE-2K, le MATE1 et la P-gp/MDR1, était moins prononcée, avec des valeurs de CI50 allant de 8,4 à 71 µM.
Élimination
La principale voie d'excrétion est celle des fèces (environ 57 %), suivie de l'urine (environ 28 %). Seules des traces du composé parent ont été retrouvées dans les urines et les fèces.
La demi-vie terminale du daridorexant est d'environ 8 heures.
Le profil pharmacocinétique du daridorexant après administration de doses multiples a montré des paramètres pharmacocinétiques similaires à ceux observés après administration d'une dose unique. Aucune accumulation n'a été observée.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du daridorexant n'a été détectée en fonction de l'âge, du sexe, de la race ou de la taille du corps. Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour les patients âgés de plus de 75 ans.
Insuffisance hépatique
Après l'administration d'une dose unique de 25 mg de daridorexant, les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6) ont eu une exposition similaire au daridorexant non lié par rapport aux sujets sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), l'exposition au daridorexant non lié (ASC) et la demi-vie ont augmenté de 1,6 fois et de 2,1 fois, respectivement, par rapport aux sujets sains.
Sur la base de ces résultats, un ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique 4.2).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10), le daridorexant n'a pas été étudié et n'est pas recommandé.
Insuffisance rénale
Après l'administration d'une dose unique de 25 mg, les paramètres pharmacocinétiques du daridorexant étaient similaires chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets sains.
Sur la base de ces résultats, le daridorexant peut être administré aux patients présentant un degré quelconque d'insuffisance rénale sans qu'il soit nécessaire d'ajuster la posologie.
Données pharmaceutiques - QUVIVIQ 50 mg
Noyau du comprimé
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline (E460) Povidone
Croscarmellose sodique Dioxyde de silicium Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose (E464)
Cellulose microcristalline (E460) Glycérol
Talc (E553)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172 ; comprimés de 50 mg)
Oxyde de fer rouge (E172 ; comprimés de 25 mg et 50 mg) Oxyde de fer noir (E172 ; comprimés de 25 mg et 50 mg)
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation
Les comprimés sont conditionnés sous plaquettes en chlorure de polyvinyle (PVC) recouvert de chlorure de polyvinylidène (PVdC) et laminé d'un film de PVC. Le conditionnement se compose d’une plaquette thermoscellée par une feuille d'aluminium, emballée dans une boîte en carton.
Conditionnement de 10, 20 ou 30 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.