SUNOSI 75 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, sympathomimétiques d’action centrale, Code ATC : N06BA14

Mécanisme d’action

Le mécanisme par lequel le solriamfetol améliore l’éveil chez les patients présentant une somnolence diurne excessive associée à la narcolepsie ou au syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil n’est pas totalement connu. Cependant, l’efficacité du solriamfetol pourrait être liée à son effet d’inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la norépinéphrine (noradrénaline) (IRDN).

Effets pharmacodynamiques

Données in vitro

Dans les essais de liaison d’un radioligand sur des cellules exprimant des récepteurs/transporteurs humains clonés, le solriamfetol a présenté une affinité pour les transporteurs de la dopamine (Ki lors de mesures répétées = 6,3 µM et 14,2 µM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (Ki lors de mesures répétées = 3,7 µM et 10 µM), mais pas d’affinité notable pour le transporteur de la sérotonine. Le solriamfetol a inhibé la recapture de la dopamine (CI50 lors de mesures répétées = 2,9 µM et 6,4 µM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (CI50 = 4,4 µM) par ces cellules, mais pas celle de la sérotonine.

Données in vivo chez l’animal

Aux doses administrées par voie parentérale entraînant des effets éveillants évidents chez le rat, le solriamfetol a augmenté le taux de dopamine dans le striatum et de norépinéphrine (noradrénaline) dans le cortex préfrontal et n’a pas présenté de liaison notable avec les transporteurs de la dopamine et de la norépinéphrine (noradrénaline) dans une étude d’autoradiographie chez le rat.

Efficacité et sécurité cliniques

Narcolepsie

L’étude 1, une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, d’une durée de 12 semaines, visait à évaluer l’efficacité du solriamfetol chez des patients adultes atteints de narcolepsie (avec ou sans cataplexie).

Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient présenter une somnolence diurne excessive (score ≥ 10 sur l’échelle de somnolence d’Epworth [ESS - Epworth Sleepiness Scale]) et des difficultés pour maintenir l’état d’éveil (latence moyenne d’endormissement < 25 minutes, objectivée par le score moyen des quatre premiers essais du Test de Maintien de l’Éveil (TME) de 40 minutes).

Les critères d’efficacité étaient la variation entre l’inclusion et la semaine 12 de la capacité à rester éveillé, mesurée par la latence moyenne d’endormissement au TME, la somnolence diurne excessive mesurée à l’aide de l’échelle ESS et l’amélioration de l’état général perçue par le patient selon l’échelle PGIc (Patient Global Impression of Change). L’échelle ESS est une échelle d’auto-évaluation par le patient de la probabilité de s’endormir au cours de 8 situations habituelles de la vie quotidienne. L’échelle PGIc est une échelle en 7 points allant de « très forte amélioration » à « très forte aggravation » sur laquelle le patient évalue le changement de son état clinique.

Les patients atteints de narcolepsie étaient caractérisés par une altération du niveau d’éveil et une somnolence diurne excessive, objectivées respectivement par le score de latence moyenne d’endormissement TME et le score ESS lors de l’inclusion (tableau 1). La majorité des patients avait utilisé antérieurement des psychostimulants. Une cataplexie était présente chez environ la moitié des patients ; les caractéristiques démographiques et initiales étaient comparables chez les patients avec ou sans cataplexie.

Dans cette étude, des patients atteints de narcolepsie ont été randomisés pour recevoir le solriamfetol 75 mg, 150 mg ou 300 mg (deux fois la dose quotidienne maximale recommandée) ou le placebo une fois par jour. À la semaine 12, les patients randomisés dans le groupe 150 mg ont présenté des améliorations statistiquement et cliniquement significatives des scores TME et ESS (co-critères principaux) et du score PGIc (critère secondaire d’intérêt) par rapport aux patients recevant le placebo. Les patients randomisés pour recevoir la dose de 75 mg ont présenté des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du score ESS, sans amélioration des scores TME ou PGIc (tableau 1).

Ces effets étaient dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l’étude (figure 1). En général, aux mêmes doses, l’amplitude de l’effet a été plus faible chez les patients présentant des niveaux de somnolence plus sévères à l’inclusion que chez ceux dont le niveau de somnolence était moins sévère. À la semaine 12, les patients randomisés pour recevoir la dose de 150 mg de solriamfetol présentaient des améliorations statistiquement significatives du niveau d’éveil pendant toute la journée par rapport au placebo pour chacun des

5 essais du TME. Cette amélioration persistait environ 9 heures après l’administration. Des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurée par le score de la version abrégée de l’échelle évaluant le retentissement fonctionnel du sommeil FOSQ-10 (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version) ont été observées. Les doses supérieures à 150 mg par jour n’apportent pas une augmentation de l’efficacité suffisante par rapport aux effets indésirables liés à la dose.

Le sommeil nocturne mesuré par polysomnographie n’a pas été affecté par l’utilisation du solriamfetol.

Tableau 1. Vue d’ensemble des résultats d’efficacité à la semaine 12 chez les patients atteints de narcolepsie dans l’étude 1

ET = écart-type ; ES = erreur standard ; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés ; différence avec le placebo = différence de la moyenne des MC de la variation par rapport au score initial entre le médicament actif et le placebo. Les résultats du TME sont calculés à partir des quatre premiers essais du test et une variation positive par rapport au score initial représente une amélioration de la latence d’endormissement. Sur l’échelle ESS, une variation négative par rapport au score initial représente une amélioration de la somnolence diurne excessive. * Le pourcentage de patients présentant une amélioration du score PGIc inclut ceux qui rapportaient une très forte amélioration, une forte amélioration et une amélioration minime.

† valeur p nominale.

Inclusion 1

4

Semaine

12

Inclusion 1

4

Semaine

8

12

Variation de la moyenne des MC (ES) par rapport au score initial

Variation de la moyenne des MC (ES) par rapport au score initial

Figure 1 : Co-critères d’efficacité principaux chez les patients atteints de narcolepsie dans l’étude 1

SAHOS

L’étude 2, une étude de 12 semaines randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, a évalué l’efficacité du solriamfetol chez des patients adultes présentant un SAHOS. Les co-critères principaux et les critères secondaires d’intérêt de cette étude étaient les mêmes que dans l’étude 1. L’étude 2 était une étude randomisée de sevrage de 6 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l’efficacité du solriamfetol chez des patients adultes présentant un SAHOS. Les mesures de l’efficacité pendant la période de sevrage randomisée étaient la variation des scores TME et ESS du début à la fin de la période de sevrage randomisée et l’aggravation de l’état clinique général évalué à l’aide de l’échelle PGIc.

Pour être inclus dans ces deux études, les patients devaient présenter à l’inclusion une somnolence diurne excessive (score ESS ≥ 10) et des difficultés à maintenir le niveau d’éveil (latence moyenne d’endormissement < 30 minutes objectivée par le score moyen des quatre premiers essais du TME). Les patients étaient éligibles si : 1) ils utilisaient un traitement primaire du SAHOS (quel que soit le niveau d’observance), 2) ils avaient déjà utilisé un traitement primaire pendant au moins un mois avec au moins un ajustement documenté du traitement, ou 3) ils avaient des antécédents d’intervention chirurgicale visant à traiter l’obstruction sous-jacente. Les patients étaient incités à poursuivre leur traitement primaire du SAHOS au même niveau d’utilisation pendant toute l’étude. Les patients n’étaient exclus sur la base de leur utilisation d’un traitement primaire que s’ils avaient refusé d’essayer un traitement primaire tel que PPC, orthèse ou intervention chirurgicale pour traiter l’obstruction sous-jacente.

Dans l’étude 2, les patients atteints d’un SAHOS présentaient une altération du niveau d’éveil et une somnolence diurne excessive (SDE), objectivées respectivement par le score de latence moyenne d’endormissement TME et le score ESS lors de l’inclusion (tableau 2). Environ 71 % des patients adhéraient au traitement (par exemple ≥ 4 heures par nuit pendant ≥ 70 % des nuits) ; les caractéristiques démographiques et initiales étaient comparables entre les patients, quelle que soit l’observance du traitement primaire du SAHOS. À l’inclusion, un traitement primaire du SAHOS était utilisé par environ 73 % des patients ; 92 % d’entre eux utilisaient la pression positive continue.

Les patients ont été randomisés pour recevoir le solriamfetol 37,5 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg (deux fois la dose quotidienne maximale recommandée) ou le placebo une fois par jour. À la semaine 12, les patients randomisés dans les groupes 75 mg et 150 mg présentaient des améliorations statistiquement significatives des scores TME et ESS (co-critères principaux) ainsi que du score PGIc (critère secondaire d’intérêt) par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 2). Les patients randomisés pour recevoir la dose de 37,5 mg de solriamfetol ont présenté des améliorations statistiquement significatives selon les scores TME et ESS. Ces effets, dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l’étude (figure 2). À la semaine 12, les patients randomisés pour recevoir les doses de 75 mg et 150 mg de Sunosi présentaient des améliorations statistiquement significatives du niveau d’éveil pendant toute la journée par rapport aux patients recevant le placebo pour chacun des 5 essais du TME. Cette amélioration persistait environ

9 heures après l’administration. Il a été observé des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurées par l’échelle FOSQ-10. Les doses supérieures à 150 mg par jour n’apportent pas une augmentation de l’efficacité suffisante par rapport aux effets indésirables liés à la dose.

Le sommeil nocturne, mesuré par polysomnographie, n’a pas été affecté par l’utilisation du solriamfetol dans l’étude 2. Il n’a pas été observé de modification cliniquement pertinente de l’utilisation par les patients de leur traitement primaire du SAHOS pendant la période d’étude de 12 semaines, quel que soit le groupe. L’observance ou la non-observance du traitement primaire du SAHOS n’a pas mis en évidence de différence d’efficacité.

Dans l’étude 3, les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient similaires à celles de la population de l’étude 2. Le traitement était instauré à la dose de 75 mg une fois par jour, qui pouvait être augmentée en doublant la dose à intervalles d’au moins 3 jours jusqu’à 150 mg ou 300 mg en fonction de l’efficacité et de la tolérance. Les patients pouvaient également diminuer leur posologie à 75 mg ou 150 mg. L’analyse du recueil des posologies a mis en évidence des augmentations de la dose chez la majorité des patients à 150 mg (32 %) et à 300 mg (54 %). Pendant la période de retrait randomisée après 4 semaines de traitement en ouvert, les patients traités par solriamfetol restaient améliorés tandis que les patients recevant le placebo s’aggravaient (différence de la moyenne des moindres carrés de 11,2 minutes pour le score TME et de -4,6 pour le score ESS ; p < 0,0001 pour les deux résultats). Le nombre de patients rapportant une aggravation sur l’échelle PGIc a été plus faible chez les patients traités par solriamfetol (différence relative de -30 % ; p = 0,0005).

Tableau 2. Vue d’ensemble des résultats d’efficacité à la semaine 12 chez les patients présentant un SAHOS dans l’étude 2

ET = écart-type ; ES = erreur standard ; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés ; différence avec le placebo = différence de la moyenne des MC de la variation par rapport au score initial entre le médicament actif et le placebo. Les résultats du TME sont calculés à partir des quatre premiers essais du test et une variation positive par rapport à l’inclusion représente une amélioration de la latence d’endormissement. Sur l’échelle ESS, une variation négative par rapport au score initial représente une amélioration de la somnolence diurne excessive. * Le pourcentage de patients présentant une amélioration du score PGIc inclut ceux qui rapportaient une très forte amélioration, une forte amélioration et une amélioration minime.

Inclusion

1

4

Semaine

12

Inclusion 1

4

Semaine

8

12

Variation de la moyenne des MC (ES) par rapport au score initial

Variation de la moyenne des MC (ES) par rapport au score initial

Figure 2 : Co-critères d’efficacité principaux chez les patients présentant un SAHOS dans l’étude 2

Efficacité à long terme dans la narcolepsie et le SAHOS

L’étude 4 était une étude de sécurité à long terme et de maintien de l’efficacité à 1 an du traitement par solriamfetol, incluant une période de sevrage randomisée contrôlée contre placebo de 2 semaines après au moins 6 mois de traitement par solriamfetol, chez des patients adultes atteints de narcolepsie ou de SAHOS qui avaient terminé une étude antérieure.

Les mesures de l’efficacité pendant la période de sevrage randomisée étaient la variation du score ESS entre l’inclusion et la fin de la période de sevrage randomisée, et l’aggravation de l’état clinique général évalué par le score PGIc. La dose initiale et le schéma de titration étaient identiques à ceux de l’étude 3.

Pendant la période de sevrage randomisée, après au moins 6 mois de traitement en ouvert, les patients traités par solriamfetol restaient améliorés tandis que les patients recevant le placebo s’aggravaient (différence de la moyenne des MC de -3,7 pour le score ESS ; p < 0,0001). Le nombre de patients rapportant une aggravation du score PGIc a été plus faible chez les patients traités par solriamfetol (différence relative de -36,2 % ; p < 0,0001). Ces résultats montrent le maintien de l’efficacité à long terme lors de la poursuite du traitement par solriamfetol et une inversion du bénéfice à l’arrêt du traitement.

Chez les patients qui utilisaient un traitement primaire du SAHOS au début de l’étude, l’utilisation de celui-ci n’a pas été modifiée au cours de l’étude à long terme.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Sunosi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique âgée de 6 ans à

moins de 18 ans dans le traitement symptomatique de la somnolence diurne excessive dans la narcolepsie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

La biodisponibilité orale du solriamfetol est d’environ 95 %, avec un pic plasmatique atteint après un temps médian (Tmax) de 2 heures (1,25 à 3 heures) après administration à jeun.

La prise du solriamfetol avec un repas hyperlipidique a entraîné des modifications minimes de la Cmax et de l’aire sous la courbe (ASC) ; cependant le Tmax a été prolongé d’environ une heure. Les résultats démontrent que le solriamfetol peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume apparent de distribution du solriamfetol est d’environ 198,7 litres, indiquant une distribution tissulaire importante au-delà du compartiment vasculaire. La liaison aux protéines plasmatiques est de 13,3 % à 19,4 % pour des concentrations de solriamfetol de 0,059 à 10,1 µg/mL dans le plasma humain. Le rapport moyen des concentrations sang/plasma est de 1,16 à 1,29, suggérant une faible liaison du solriamfetol aux cellules sanguines.

Biotransformation

Le solriamfetol est peu métabolisé chez l’homme.

Interactions

À l’exception d’un faible effet inhibiteur du CYP2D6 (CI50 de 360 µM), le solriamfetol n’est pas un substrat ni un inhibiteur de l’une des principales enzymes du CYP et n’est pas un inducteur des enzymes CYP1A2, 2B6, 3A4 ou UGT1A1 aux concentrations cliniquement pertinentes. Le solriamfetol ne semble pas être un substrat ou un inhibiteur des transporteurs membranaires P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ou OAT3. Le solriamfetol est éliminé principalement sous forme inchangée dans les urines et est un substrat à faible affinité de nombreux transporteurs rénaux de substances actives cationiques, sans forte affinité pour chaque transporteur individuel testé OCT2, MATE1, OCTN1 et OCTN2. Le solriamfetol n’est pas un inhibiteur des transporteurs rénaux OCT1, MATE2K, OCTN1 ou OCTN2, mais est un inhibiteur faible d’OCT2 (CI50 de 146 µM) et de MATE1 (CI50 de 211 µM). Considérés globalement, ces résultats démontrent que des interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes sont peu probables chez les patients traités par solriamfetol.

Élimination

La demi-vie apparente moyenne d’élimination du solriamfetol est de 7,1 heures et la clairance totale apparente est d’environ 19,5 L/h. La clairance rénale du solriamfetol est d’environ 18,2 L/h.

Dans une étude de bilan massique chez l’homme, environ 95 % de la dose de solriamfetol étaient retrouvés sous forme inchangée dans les urines et 1 % ou moins de la dose était retrouvé sous forme de métabolite inactif mineur N-acétyle solriamfetol. La clairance rénale représentait la majeure partie de la clairance totale apparente et était d’environ 3 fois la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire active du solriamfetol est probablement la principale voie d’élimination.

Linéarité/non-linéarité

Le solriamfetol présente une pharmacocinétique linéaire dans l’éventail de doses utilisées chez l’homme. L’état d’équilibre est atteint en 3 jours et l’administration une fois par jour d’une dose de 150 mg devrait entraîner une accumulation minime du solriamfetol (1,06 fois l’exposition après administration d’une dose unique).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²), l’ASC du ^{solriamfetol était plus élevée d’environ 1,5 fois, 2,3 fois et 4,4 fois et le t}1/2 ^{était augmenté d’environ} 1,2 fois, 1,9 fois et 3,9 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à 89 mL/min/1,73 m²), modérée (DFGe de 30 à 59 mL/min/1,73 m²) ou sévère (DFGe

< 30 mL/min/1,73 m²) respectivement. En général, les valeurs de la Cmax moyenne et du Tmax médian n’étaient pas modifiées par l’insuffisance rénale.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) non hémodialysés et chez les patients atteints d’IRT sous hémodialyse, l’ASC du solriamfetol était plus élevée d’environ 6,2 et 4,6 fois ^{respectivement et le t}1/2 ^{était augmenté d’au moins 13 fois par rapport aux sujets ayant une fonction} rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²).

Chez les patients atteints d’IRT, 21 % de la dose de solriamfetol en moyenne ont été éliminés par hémodialyse.

Allaitement et lactation

Une étude de lactation sur le lait et le plasma a été menée chez 6 femmes adultes allaitantes en bonne santé, entre 15 et 37 semaines après l’accouchement, ayant reçu une dose orale unique de 150 mg de Sunosi. La quantité moyenne cumulée excrétée dans le lait maternel sur 24 heures était de 0,59 mg, soit environ 4 % de la dose maternelle ajustée en fonction du poids. Sur la quantité totale de solriamfétol excrétée dans le lait maternel sur 72 heures, environ 78 % et 98 % ont été excrétés respectivement dans les 8 et 24 heures, avec une demi-vie d’élimination apparente moyenne dans le lait maternel d’environ 5 heures.

Âge, sexe, groupe ethnique

L’analyse PK de population a indiqué que les covariables intrinsèques d’âge, de sexe et de groupe ethnique n’ont pas d’effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique du solriamfetol.

Noyau du comprimé

Hydroxypropylcellulose Stéarate de magnésium

Pelliculage

Alcool (poly)vinylique Macrogol

Talc

Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172)

Sans objet.

5 ans.

Flacons après première ouverture : 120 jours.

Plaquettes : ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Flacons : à utiliser dans les 4 mois après ouverture. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

7 x 1 comprimé pelliculé conditionné en plaquettes unidoses perforées en polychlorure de vinyle (PVC)/polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE)/aluminium.

Plaquette en PVC/PCTFE/aluminium.

Boîtes contenant 7, 28 ou 56 comprimés pelliculés.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène (PP) contenant du gel de silice dessicant. Chaque flacon contient 30 ou 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.