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RCP - ORLADEYO 150 mg
Orladeyo est indiqué pour la prévention de routine des crises récurrentes d’angiœdème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus pesant 40 kg ou plus.
Posologie
La dose recommandée pour les adultes et les adolescents de 12 ans et plus pesant 40 kg ou plus est de 150 mg d’Orladeyo (une gélule) une fois par jour.
Il convient d’envisager l’arrêt du traitement chez les patients atteints d’AOH avec inhibiteur de la C1-estérase normal (nC1-INH) chez lesquels une réduction insuffisante des crises est observée après
3 mois de traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Pour les patients adolescents âgés de 12 ans et plus pesant < 40 kg, il convient de se reporter au résumé des caractéristiques du produit d’Orladeyo granulés.
Doses oubliées
En cas d’oubli d’une dose d’Orladeyo, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible, sans excéder une dose par jour.
Orladeyo n’est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d’AOH (voir rubrique 4.4). Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique pour les personnes âgées de plus de 65 ans n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat. Si un traitement est nécessaire, il convient d’envisager un suivi approprié (par ex. ECG) (voir rubrique 4.4).
Il n’existe pas de données cliniques disponibles concernant l’utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d’IRT (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’utilisation du bérotralstat devrait être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B ou C de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du bérotralstat chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans ont été établies en utilisant une posologie basée sur le poids. Les doses recommandées pour les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans sont fournies dans le résumé des caractéristiques du produit d’Orladeyo granulés. Les gélules d’Orladeyo 150 mg ne sont pas destinées à être utilisées chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
Mode d’administration
Voie orale. La gélule peut être prise à tout moment de la journée, avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Informations générales
Le bérotralstat n’est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d’AOH ; il convient de commencer un traitement individualisé à l’aide de médicaments de crise approuvés.
Il existe des données cliniques limitées concernant l’utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d’AOH et présentant une activité de nC1-INH.
Certaines catégories d’AOH avec C1-INH normal (nC1-INH) pourraient ne pas répondre au traitement en raison de voies physiopathologiques alternatives n’impliquant pas l’activation de la kallikréine plasmatique. Dans cette population, il est recommandé de réaliser un test génétique, s’il est disponible, conformément aux recommandations actuelles relatives à l’AOH, et d’arrêter le traitement en l’absence de réponse clinique (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Allongement de l’intervalle QT
Un risque accru d’allongement de l’intervalle QT peut être observé à des concentrations élevées de bérotralstat (voir rubrique 5.1).
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère peuvent développer une hausse des concentrations sériques de bérotralstat, qui est associée à un risque d’allongement de
l’intervalle QT. Il convient d’éviter d’utiliser le bérotralstat chez ces patients.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère peuvent présenter un risque d’allongement de l’intervalle QT. Il est préférable d’éviter d’utiliser le bérotralstat chez ces patients. Si un traitement est nécessaire, il convient d’envisager un suivi approprié (par ex. ECG).
Il n’existe pas de données disponibles concernant l’utilisation du bérotralstat chez les patients présentant des facteurs de risque indépendants d’allongement de l’intervalle QT, comme les troubles électrolytiques, un allongement de l’intervalle QT préexistant connu (acquis ou héréditaire), un âge avancé (voir rubrique 4.2) ou une utilisation concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. Il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat chez ces patients. Si un traitement est nécessaire, il convient d’envisager un suivi approprié (par ex. ECG).
Le bérotralstat est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Effets d’autres médicaments sur le bérotralstat
Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP
La ciclosporine, un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP, a fait diminuer la concentration maximale (Cmax) d’une dose unique de 150 mg de bérotralstat de 7 % et augmenter l’aire sous la courbe de la concentration dans le temps (ASC) de 27 %. Aucun ajustement posologique du bérotralstat n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP.
Inducteurs de la P-gp et de la BCRP
Le bérotralstat est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Les inducteurs de la P-gp et de la BCRP (par ex., rifampicine, millepertuis) peuvent faire baisser les concentrations plasmatiques de bérotralstat, ce qui réduit l’efficacité du bérotralstat. L’utilisation d’inducteurs de la P-gp n’est pas recommandée avec le bérotralstat.
Effets du bérotralstat sur d’autres médicaments
Substrats du CYP3A4
Le bérotralstat est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Il augmente la Cmax et l’ASC du midazolam par voie orale de 45 % et 124 % respectivement et la Cmax et l’ASC de l’amlodipine de 45 % et 77 % respectivement. L’administration concomitante peut augmenter les concentrations d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4. Se référer au résumé des caractéristiques du produit (RCP) des médicaments concomitants qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4, en particulier ceux à index thérapeutique étroit (par ex., ciclosporine, fentanyl). Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires pour ces médicaments (voir rubrique 5.2).
Substrats du CYP2D6
Le bérotralstat est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Il augmente la Cmax et l’ASC du dextrométhorphane de 196 % et 177 % respectivement et la Cmax et l’ASC de la désipramine de 64 % et 87 % respectivement. L’administration concomitante peut augmenter l’exposition à d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP2D6. Se référer au RCP des médicaments concomitants qui sont principalement métabolisés par le CYP2D6, en particulier ceux à index thérapeutique étroit (par ex., thioridazine, pimozide) ou ceux dont les informations de prescription recommandent un suivi thérapeutique (par ex., antidépresseurs tricycliques). Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires pour ces médicaments (voir rubrique 5.2).
Substrats du CYP2C9
Le bérotralstat est un inhibiteur faible du CYP2C9. Il augmente la Cmax et l’ASC du tolbutamide de 19 % et 73 % respectivement. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (par ex., le tolbutamide) (voir rubrique 5.2).
L’effet du bérotralstat sur la conversion du désogestrel en étonogestrel (métabolite actif) par le CYP2C9 a été négligeable. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante de désogestrel.
Substrats du CYP2C19
Le bérotralstat n’est pas un inhibiteur du CYP2C19, puisque la Cmax et l’ASC de l’oméprazole n’ont augmenté que de 21 % et 24 % respectivement. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C19 (par ex., l’oméprazole) (voir rubrique 5.2).
Substrats de la P-gp
Le bérotralstat est un inhibiteur faible de la P-gp. Il augmente la Cmax et l’ASC de la digoxine, un substrat de la P-gp, de 58 % et 48 % respectivement. Se référer au RCP des médicaments concomitants qui sont des substrats de la P-gp, en particulier ceux à index thérapeutique étroit (par ex., digoxine) ou ceux dont les informations de prescription recommandent un suivi thérapeutique (par ex., dabigatran étexilate). Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires pour ces médicaments (voir rubrique 5.2).
Contraceptifs oraux
En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, le bérotralstat peut augmenter les concentrations des contraceptifs oraux métabolisés par le CYP3A4. L’administration concomitante de bérotralstat et de désogestrel a augmenté l’ASC de l’étonogestrel (métabolite actif) de 58 % ; la Cmax n’a pas été modifiée. L’effet du bérotralstat sur la conversion du désogestrel en étonogestrel par le CYP2C9 a été négligeable. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante de désogestrel.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par bérotralstat et au moins un mois après la prise de la dernière dose. Le bérotralstat n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du bérotralstat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le bérotralstat n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de bérotralstat dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par bérotralstat en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité n’a été observé dans le cadre des études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Le bérotralstat n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont les douleurs abdominales (toutes localisations confondues) (rapportées par 21 % des patients), la diarrhée (rapportée par 15 % des patients) et les céphalées (rapportées par 13 % des patients). Les événements gastrointestinaux ont principalement été rapportés au cours de la première période de 1 à 3 mois d’utilisation du bérotralstat (le jour médian d’apparition correspondait au 66e jour pour les douleurs abdominales et au 45e jour pour la diarrhée) et se sont résolus sans médicament malgré la poursuite du traitement par bérotralstat . La quasi-totalité (99 %) des événements de douleur abdominale étaient légers ou modérés, avec une durée médiane de 3,5 jours (IC à 95 % : 2-8 jours). La quasi-totalité (98 %) des événements de diarrhée étaient légers ou modérés, avec une durée médiane de 3,2 jours (IC à 95 % : 2-8 jours).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La sécurité du bérotralstat a été évaluée dans le cadre d’études cliniques à long terme portant sur
381 patients adultes et adolescents et 29 patients pédiatriques âgés de 3 ans à < 12 ans, atteints d’AOH (des études non contrôlées ouvertes et des études contrôlées contre placebo en aveugle). Les effets indésirables obtenus à partir des essais cliniques et de la surveillance après mise sur le marché sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,
< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.
Tableau 1 : Effets indésirables observés lors des études cliniques et de la surveillance après mise sur le marché
| Classe de systèmes d’organes | Fréquence | Effets indésirables |
| Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphaléesa |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Douleur abdominaleb, diarrhéec |
| Fréquent | Vomissements, reflux gastro-œsophagien,flatulences | |
| Fréquenceindéterminée | Nausées | |
| Affections de la peau et dutissu sous-cutané | Fréquent | Rash |
| Affections hépatobiliaires | Fréquent | Élévation de l’ALAT, élévation de l’ASAT |
a Inclut les événements de céphalées et de céphalées d’origine sinusale.
b Inclut les événements de douleur abdominale, de gêne abdominale, de douleur abdominale haute, de douleur abdominale basse, de gêne épigastrique, d’abdomen sensible.
c Inclut les événements de diarrhée, de selles molles, de selles fréquentes. Description de certaines réactions indésirables
Élévations des transaminases
Des élévations des tests de la fonction hépatique (TFH), qui ont généralement connu une amélioration avec ou sans interruption du bérotralstat, ont été observées chez certains patients, principalement ceux ayant interrompu une androgénothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement par bérotralstat. Il convient d’éviter l’arrêt brutal d’une androgénothérapie immédiatement avant de commencer à prendre du bérotralstat.
Population pédiatrique
Adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans
La sécurité du bérotralstat a été évaluée dans le cadre d’études cliniques portant sur un sous-groupe de 28 patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Le profil de sécurité était comparable à celui observé chez les adultes.
Enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans
La sécurité du bérotralstat a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique portant sur 29 patients âgés de 3 ans à < 12 ans et pesant au moins 14,9 kg. Le profil de sécurité était comparable à celui observé chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques. Il n’existe pas d’informations disponibles permettant d’identifier les signes et symptômes potentiels de surdosage. Si des symptômes devaient survenir, un traitement symptomatique est recommandé. Aucun antidote n’est disponible.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - ORLADEYO 150 mg
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour l’angiœdème héréditaire, code ATC : B06AC06
Mécanisme d’action
Le bérotralstat est un inhibiteur de la kallikréine plasmatique. La kallikréine plasmatique est une protéase à sérine qui clive le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), libérant ainsi de la bradykinine, un puissant vasodilatateur qui accroît la perméabilité vasculaire. Chez les patients atteints d’AOH en raison d’une déficience ou d’un dysfonctionnement du C1-INH, la régulation normale de l’activité de la kallikréine plasmatique est altérée, ce qui entraîne des hausses non contrôlées de l’activité de la kallikréine plasmatique et la libération de bradykinine, causant des crises d’AOH consistant en un gonflement (angiœdème).
Électrophysiologie cardiaque
À la Cmax du bérotralstat à l’état d’équilibre à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour chez l’adulte, l’intervalle QT moyen corrigé a augmenté de 3,4 ms (borne supérieure de l’IC à 90 % de
6,8 ms), ce qui est inférieur au seuil d’inquiétude de 10 ms. À une dose suprathérapeutique de 450 mg une fois par jour, les expositions à l’état d’équilibre étaient 4 fois supérieures à celles de la dose recommandée de 150 mg chez l’adulte et l’intervalle QT corrigé a augmenté de 21,9 ms en moyenne.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité du bérotralstat a été étudiée dans le cadre de l’étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et à groupes parallèles NCT03485911.
Étude NCT03485911
Cette étude portait sur 120 patients (114 adultes et 6 enfants âgés de 12 ans et plus) atteints d’AOH de type I ou II ayant connu au moins deux crises confirmées par l’investigateur dans les 8 premières semaines de la période de préinclusion et ayant pris au moins une dose du traitement faisant l’objet de l’étude. Neuf des patients avaient 65 ans ou plus. Les patients ont été randomisés dans l’un des trois groupes parallèles de traitement, stratifiés en fonction du taux de crise à la valeur basale selon un ratio de 1/1/1 (bérotralstat 110 mg, bérotralstat 150 mg ou placebo, par voie orale une fois par jour, avec de la nourriture) pour une durée de traitement de 24 semaines.
Au total, 81 patients ont reçu au moins une dose de bérotralstat sur la durée de traitement de
24 semaines. Globalement, 66 % des patients étaient de sexe féminin et 93 % des patients étaient caucasiens, avec un âge moyen de 41,6 ans. Chez 74 % des patients, des antécédents de crise d’angiœdème laryngé ont été rapportés et 75 % ont signalé une utilisation antérieure de traitement prophylactique à long terme. Le taux médian de crises au cours de la période prospective de rodage préinclusion (valeurs basales du taux de crise) était de 2,9 par mois. Par les patients inclus, 70 % présentaient un taux de crises de référence supérieur ou égal à 2 crises par mois.
Les patients ont interrompu les autres médicaments prophylactiques contre l’AOH avant d’intégrer l’étude ; ils étaient cependant tous autorisés à utiliser des médicaments de secours pour traiter les crises d’AOH. Chez les patients traités par bérotralstat, 51,4 % des crises ont été traitées par C1-INH (voir rubrique 4.4). L’utilisation concomitante de C1-INH et de bérotralstat n’a pas entraîné d’effet indésirable identifiable.
Le bérotralstat 150 mg a produit une baisse statistiquement et cliniquement significative du taux de crises d’AOH par rapport au placebo pendant 24 semaines chez la population en intention de traiter (ITT) sur laquelle se basait le critère d’évaluation principal, comme le montre le tableau 2. Le pourcentage de réduction des crises d’AOH était supérieur avec 150 mg de bérotralstat par rapport au placebo, quel que soit le taux de crises au cours de la période de préinclusion.
Tableau 2 : Réduction du taux de crises d’AOH chez la population en ITT sous bérotralstat à 150 mg
| Résultat | Bérotralstat 150 mg(n = 40) | Placebo(n = 40a) | ||
| Taux sur 28 jours | Pourcentage de réduction par rapport au placebo(IC à 95 %) | Valeur de p | Taux sur 28 jours | |
| Taux de crises d’AOH | 1,31 | 44,2 % (23,0 ;59,5) | < 0,001 | 2,35 |
La réduction du taux de crises s’est maintenue pendant 24 semaines, comme le montre la figure 1.
bérotralstat 150 mg placebo
Taux moyen (+/-ETM) de crises confirmées par l’investiga teur
(crises/mois)
Figure 1 : Taux de crises d’AOH par mois au cours de la période de traitement de 24 semaines par bérotralstat à 150 mg (n = 40) ou par placebo (n = 40)
| Valeur deréférence | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| Mois | ||||||||
| bérotralstat 150 mg | N = | 40 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 | 37 |
| Placebo | N = | 39 | 39 | 38 | 37 | 36 | 34 | 34 |
ETM : erreur-type de la moyenne
Parmi les patients ayant reçu 150 mg de bérotralstat, 58 % ont connu une réduction supérieure ou
égale à 50 % de leur taux de crises d’AOH par rapport à la valeur basale, contre 25 % des patients sous placebo.
150 mg de bérotralstat a réduit le taux de crises d’AOH nécessitant une prise en charge par des traitements standard des crises aiguës de 49,2 % (IC à 95 % : 25,5 % ; 65,4 %) par rapport au placebo (taux sur 28 jours : 1,04 contre 2,05).
Qualité de vie liée à la santé
Les patients ayant reçu 150 mg de bérotralstat ont connu une amélioration du score total et des scores de domaine (fonctionnement, fatigue/humeur, peur/honte et nutrition) du questionnaire sur la qualité de vie avec un angiœdème (AE-QoL) par rapport au groupe sous placebo, comme le montre le tableau 3. Une réduction de 6 points est considérée comme une amélioration cliniquement significative. Le score de fonctionnement a connu l’amélioration la plus marquée.
Tableau 3 : Modification du score AE-QoL* – bérotralstat par rapport au placebo à la semaine 24
| Modification de moyenne des MC (ET) par rapport à la valeur de référence à la semaine 24 | Différence de moyenne des MC par rapport au placebo(IC à 95 %) | ||
| Bérotralstat 150 mg | Placebo | ||
| Score total AE-QoL | -14,6 (2,6) | -9,7 (2,6) | -4,90(-12,23 ; 2,43) |
| Score de fonctionnement | -19,5 (3,4) | -10,4 (3,4) | -9,10(-18,58 ; 0,38) |
| Score de fatigue/humeur | -11,3 (3,2) | -9,2 (3,3) | -2,16(-11,35 ; 7,03) |
| Score de peur/honte | -15,4 (3,2) | -10,5 (3,3) | -4,96(-14,05 ; 4,13) |
| Score de nutrition | -8,8 (3,0) | -6,1 (3,1) | -2,68(-11,27 ; 5,92) |
AE-QoL = Questionnaire sur la qualité de vie avec un angiœdème ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; ET = écart-type
* Des scores plus bas indiquent une amélioration de la qualité de vie (troubles moins importants). Population atteinte d’AOH avec C1-INH normal
Une analyse de données cliniques observationnelles a été réalisée chez 311 patients adultes atteints d’AOH avec nC1-INH, traités par bérotralstat pendant une durée allant jusqu’à 18 mois. Le type d’AOH a été déterminé sur la base des taux de C1-INH, de la fonction du C1-INH et des taux de C4, sans recours à un test génétique. Cette étude observationnelle suggère une tendance similaire en termes d’efficacité chez les patients atteints d’AOH avec nC1-INH.
Population pédiatrique
Adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans (étude NCT03485911, étude NCT03472040)
La sécurité et l’efficacité du bérotralstat ont été évaluées chez 28 patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans dans le cadre des deux études. Le profil de sécurité et le taux de crises durant l’étude étaient semblables à ceux observés chez les adultes.
Enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans
La sécurité d’emploi et l’efficacité du bérotralstat ont été évaluées dans une étude multicentrique, en ouvert, séquentielle, à bras unique, menée chez 29 patients pédiatriques âgés de 3 ans à < 12 ans atteints d’AOH, qui ont reçu Orladeyo granulés une fois par jour avec de la nourriture
(étude NCT05453968). Le taux médian de crises rapporté à la référence (période de traitement standard) était de 0,96 crise/mois (intervalle : 0 à 5 crises/mois). Afin d’obtenir des expositions au médicament similaires à celles observées chez les adultes traités par 150 mg, les patients ont été répartis dans l’un des 4 groupes posologiques en fonction de leur poids corporel à la référence :
≥ 40 kg (n = 7), 32 à < 40 kg (n = 9), 24 à < 32 kg (n = 9) et 12 à < 24 kg (n = 4).
Les 29 patients ont tous terminé 12 semaines de traitement par bérotralstat, 27 patients ayant terminé 48 semaines de traitement.
La réduction du taux moyen mensuel de crises par rapport à la valeur de référence s’est maintenue pendant 48 semaines (Figure 2).
Figure 2 : Taux moyen ajusté de crises d’AOH par moisa pendant 48 semaines de traitement par bérotralstat selon une posologie basée sur le poids
a Le taux moyen ajusté de crises d’AOH par mois n’était pas un critère d’évaluation principal de l’étude
La sécurité et l’efficacité du bérotralstat chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies.
Absorption
À la suite de l’administration orale de 150 mg de bérotralstat une fois par jour, la Cmax et l’ASC sur l’intervalle posologique (ASCtau) sont de 158 ng/mL (plage : 110 à 234 ng/mL) et de 2 770 ng*h/mL (plage : 1 880 à 3 790 ng*h/mL), respectivement. Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat chez les patients atteints d’AOH sont semblables à celles chez les personnes saines.
L’exposition au bérotralstat (Cmax et ASC) augmente de manière plus que proportionnelle à la dose et l’état d’équilibre est atteint aux jours 6 à 12.
Effet des aliments
Aucune différence au niveau de la Cmax et de l’ASC du bérotralstat n’a été observée suite à l’administration au cours d’un repas riche en graisses. Le tmax médian a cependant été retardé de 3 heures, passant de 2 heures (à jeun) à 5 heures (avec nourriture, intervalle : 1 à 8 heures). Le bérotralstat doit être administré avec des aliments afin de limiter les réactions indésirables gastro-intestinales.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99 %. Après une dose unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, le ratio sang/plasma était d’environ 0,92. À l’état d’équilibre, la moyenne géométrique (%CV) du Vd/F était de 3 123 L (40 %) pour le bérotralstat à 150 mg une fois par jour.
Biotransformation
Le bérotralstat est métabolisé par le CYP2D6 et par le CYP3A4 avec un faible renouvellement
in vitro. Après une dose orale unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, le bérotralstat représentait 34 % de la radioactivité plasmatique totale, avec 8 métabolites, représentant chacun entre 1,8 % et 7,8 % de la radioactivité totale. Les structures de 5 des 8 métabolites sont connues. On ne sait pas si l’un des métabolites est pharmacologiquement actif.
Le bérotralstat à la dose de 150 mg administrée une fois par jour est un inhibiteur modéré du CYP2D6 et du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP2C9. Le bérotralstat n’est pas un inhibiteur du CYP2C19.
Le bérotralstat au double de la dose recommandée est un inhibiteur faible de la P-gp et n’est pas un inhibiteur de la BCRP.
Élimination
Après une dose unique de 150 mg, la demi-vie médiane du bérotralstat était d’environ 93 heures (plage: 39 à 152 heures).
Après une dose orale unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, environ 9 % ont été excrétés dans l’urine (3,4 % sous forme inchangée ; plage : 1,8 % à 4,7 %) et 79 % ont été excrétés dans les selles.
Des analyses supplémentaires ont indiqué qu’environ 50 % de la fraction récupérée dans les selles correspondait à du bérotralstat sous forme inchangée.
Populations particulières
Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’âge, le sexe et la race n’avaient pas d’incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bérotralstat. La masse corporelle a été identifiée comme une co-variable décrivant la variabilité de la clairance et du volume de distribution, entraînant une exposition plus élevée (ASC et Cmax) chez les patients au poids plus bas. Cette différence n’est cependant pas considérée comme cliniquement significative et aucun ajustement posologique n’est recommandé pour ces personnes.
Population pédiatrique
Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population qui incluaient des patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg, l’exposition à l’état d’équilibre suite à une administration orale de 150 mg de bérotralstat une fois par jour était légèrement supérieure (29 % plus élevée) à l’exposition des adultes, avec une moyenne géométrique estimée (CV%) de l’ASCtau de
2 515 (38,6) ng*h/mL. Cette différence n’est cependant pas considérée comme cliniquement significative et aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg.
L’exposition au bérotralstat chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans est présentée dans le résumé des caractéristiques du produit d’Orladeyo granulés. Les gélules d’Orladeyo 150 mg ne sont pas destinées à être utilisées chez les enfants âgés de < 12 ans.
Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques d’une dose orale unique de 200 mg de bérotralstat ont été étudiées chez des patients adultes atteints d’une insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 mL/min). Par rapport à une cohorte concurrente présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur à
90 mL/min), la Cmax était 39 % plus élevée, tandis qu’aucune différence n’a été observée pour l’ASC. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère risquent un allongement de l’intervalle QT. Il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat chez ces patients.
Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat chez les patients atteints d’une insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse n’ont pas été étudiées. Compte tenu du taux de liaison élevé du bérotralstat avec les protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il soit éliminé par une hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Les propriétés pharmacocinétiques d’une dose orale unique de 150 mg de bérotralstat ont été étudiées chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B ou C de Child-Pugh). Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat sont restées inchangées chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée, la Cmax a augmenté de 77 %, tandis que l’ASC0-inf a augmenté de 78 %. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère, la Cmax a augmenté de 27 %, tandis que l’ASC0-inf a diminué de 6 %.
L’augmentation estimée de l’intervalle QTcF moyen chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère allait jusqu’à 8,8 ms (borne supérieure de l’IC bilatéral à 90 % : 13,1 ms). L’utilisation du bérotralstat devrait être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B ou C de Child-Pugh).
Patients âgés
Le bérotralstat n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 75 ans ; cependant, l’âge ne devrait pas avoir d’incidence sur l’exposition au bérotralstat.
Données pharmaceutiques - ORLADEYO 150 mg
Contenu de la gélule
Crospovidone (type A) Stéarate de magnésium Silice colloïdale anhydre Amidon prégélatinisé
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171) Carmin d’indigo (E 132) Oxyde de fer noir (E 172) Oxyde de fer rouge (E 172)
Encre d’impression
Oxyde de fer noir (E 172) Hydroxyde de potassium Gomme-laque
Propylène glycol (E 1520)
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Plaquettes en PCTFE/PVC-aluminium dans une boîte en carton avec 7 gélules par plaquette Présentation: 28 ou 98 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.