WAYLIVRA 285 mg, solution injectable en seringue préremplie
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RCP - WAYLIVRA 285 mg
Waylivra est indiqué en complément d’un régime diététique chez les patients adultes atteints d’un syndrome d’hyperchylomicronémie familiale (SHCF) génétiquement confirmé et à risque élevé de pancréatite, chez qui la réponse aux mesures diététiques et à un traitement de réduction des triglycérides a étéinsufisante .
Posologie
Le traitement doit être initié et rester supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints du SHCF. Avant l’instauration du traitement par Waylivra, les causes secondaires d’hypertriglycéridémie (par exemple, diabète non contrôlé, hypothyroïdie) doivent être exclues ou traitées de façon appropriée.
La dose initiale recommandée est de 285 mg dans 1,5 ml injectée par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 3 mois. Après 3 mois, la fréquence de la dose doit être réduite à 285 mg toutes les 2 semaines.
Cependant, le traitement doit être interrompu chez les patients présentant une réduction du taux detriglycérides sériques < 25 % ou chez qui il n’a pas été possible d’atteindre un taux de triglycérides sérique inférieur à 22,6 mmol/l après 3 mois sous volanesorsen à raison de 285 mg par semaine.
Après 6 mois de traitement par volanesorsen, une augmentation de la fréquence de la dose à 285 mg par semaine doit être envisagée si la réponse a été jugée insuffisante en terme de réduction des triglycérides sériques, d’après l’évaluation du spécialiste expérimenté chargé de la supervision et à
condition que le taux de plaquettes se situe dans les valeurs normales. La dose doit être à nouveau réduite à 285 mg toutes les 2 semaines si la posologie de 285 mg une fois par semaine n’apporte pas de réduction des triglycérides supplémentaire significative après 9 mois.
Il convient de rappeler aux patients d’administrer l’injection le même jour chaque semaine, conformément à la fréquence d’administration déterminée par le médecin.
Si une dose est oubliée et que le patient s’en rend compte dans les 48 heures, la dose oubliée doit être administrée dès que possible. Si l’omission de la dose n’est pas constatée dans les 48 heures, la dose oubliée doit être ignorée et l’injection prévue suivante doit être administrée.
Surveillance du taux de plaquettes et ajustements de la dose
La numération plaquettaire doit être déterminée avant l’instauration du traitement. Si la numération plaquettaire est inférieure à 140 x 109/l, une autre mesure doit être prise environ une semaine plus tard pour la réévaluer. Si la numération plaquettaire reste inférieure à 140 x 109/l lors de la deuxième mesure, le traitement par Waylivra ne doit pas être initié (voir rubrique 4.3).
Après l’instauration du traitement, le taux de plaquettes du patient doit être surveillé au moins toutes les deux semaines, en fonction du taux de plaquettes.
Le traitement et la surveillance doivent être adaptés en fonction des résultats des analyses de contrôle conformément au tableau 1.
Pour toute interruption ou tout arrêt du traitement d’un patient en raison d’une thrombocytopénie sévère, les bénéfices et les risques liés à la reprise du traitement lorsque la numération plaquettaire est
≥ 100 x 109/l doivent être étudiés avec soin. Pour les patients ayant arrêté le traitement, un hématologue doit être consulté avant de reprendre le traitement.
Tableau 1. Surveillance et recommandations de traitement pour Waylivra
| Numération plaquettaire (x 109/l) | Dose(seringue préremplie de 285 mg) | Fréquence de la surveillance |
| Normal (≥ 140) | Dose initiale : toutes les semainesAprès 3 mois : toutes les2 semaines | Toutes les 2 semaines |
| 100 à 139 | Toutes les 2 semaines | Toutes les semaines |
| 75 à 99 | Arrêter le traitement4 semaines au minimum, reprendre le traitement lorsque la numération plaquettaire est> 100 x 109/l | Toutes les semaines |
| 50 à 74a | Arrêter le traitement4 semaines au minimum, reprendre le traitement lorsque la numération plaquettaire est> 100 x 109/l | Tous les 2 à 3 jours |
| Inférieure à 50a,b | Arrêter le traitement ; un traitement par corticoïdes estrecommandé | Tous les jours |
a Voir la rubrique 4.4 pour des recommandations sur l’utilisation des agents antiplaquettaires/des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)/des anticoagulants.
b Il est nécessaire de consulter un hématologue pour réévaluer le bénéfice/risque en vue de la reprise éventuelle du traitement par volanesorsen.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire chez les personnes âgées. Les données cliniques pour les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. La sécurité et l’efficacité chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère n’a pas été établie et ces patients doivent être étroitement surveillés.
Insuffisance hépatique
Ce médicament n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Ce médicament n’étant pas métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450 dans le foie, il est donc peu probable qu’un ajustement posologique soit nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Ce médicament est destiné à un usage sous-cutané uniquement. Il ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou intraveineuse.
Chaque seringue préremplie est réservée à un usage unique.
Waylivra doit être inspecté visuellement avant l’administration. La solution doit être transparente et incolore à légèrement jaune. Si la solution est trouble ou contient des particules visibles, le contenu ne doit pas être injecté et le médicament doit être rapporté à la pharmacie.
La première injection administrée par le patient ou le soignant doit être effectuée sous la supervision d’un professionnel de santé dûment qualifié. Les patients et/ou soignants doivent être formés à l’administration de ce médicament conformément à la notice d’information du patient.
La seringue préremplie doit avoir atteint la température ambiante avant l’injection. Elle doit être sortie du réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) au moins 30 minutes avant utilisation. Toute autre méthode de réchauffage est interdite. La présence d’une grosse bulle d’air est normale. Il ne faut pas essayer d’éliminer la bulle d’air.
Il est important d’alterner les sites d’injection. Ceux-ci comprennent l’abdomen, la région supérieure de la cuisse ou la région externe du bras. Si le produit est injecté dans la partie supérieure du bras, l’injection doit être administrée par une autre personne. L’injection doit être évitée au niveau de la taille et d’autres endroits où les vêtements peuvent provoquer une pression ou un frottement. Ce médicament ne doit pas être injecté dans des tatouages, des grains de beauté, des marques de naissance, des ecchymoses, des éruptions cutanées ou des zones où la peau est sensible, rouge, dure, contusionnée, endommagée, brûlée ou enflammée.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Thrombocytopénie chronique ou inexpliquée. Le traitement ne doit pas être initié chez les patients atteints de thrombocytopénie (numération plaquettaire < 140 x 109/l).
Thrombocytopénie
Waylivra est très souvent associé à une réduction du taux de plaquettes chez les patients atteints du SHCF, ce qui peut entraîner une thrombocytopénie (voir rubrique 4.8). Les patients de poids plus faible (moins de 70 kg) peuvent être plus enclins à une thrombocytopénie pendant le traitement par ce médicament. Une surveillance attentive de la thrombocytopénie est importante pendant le traitement par ce médicament chez les patients atteints du SHCF (voir rubrique 4.2). Les recommandations r ajustements de la fréquence de la surveillance et de l’administration sont mentionnées dans le
tableau 1 (voir rubrique 4.2).
L’arrêt des médicaments antiplaquettaires/AINS/anticoagulants doit être envisagé lorsque le taux de plaquettes est < 75 x 109/l. Le traitement par ces médicaments doit être arrêté lorsque les taux de plaquettes sont < 50 x 109/l (voir rubrique 4.5).
Il convient de demander aux patients de signaler immédiatement à leur médecin tous signes de saignement, lesquels peuvent inclure des pétéchies, des ecchymoses spontanées, des saignements sous- conjonctivaux ou d’autres saignements inhabituels (y compris saignements de nez, saignement des gencives, sang dans les selles ou saignements menstruels anormalement abondants), une raideur de la nuque, des céphalées sévères atypiques ou tout saignement prolongé.
Taux de LDL-C
Le traitement par Waylivra peut entraîner une augmentation des taux de LDL-C qui restent habituellement dans les limites normales.
Toxicité rénale
Une toxicité rénale a été observée après l’administration de volanesorsen et d’autres oligonucléotides antisens administrés par voie sous-cutanée et intraveineuse. Il est recommandé de procéder à une surveillance trimestrielle des signes de néphrotoxicité par un test de routine par bandelette urinaire. En cas d’évaluation positive, il convient de réaliser une évaluation plus complète de la fonction rénale, comprenant notamment la créatininémie et une collecte des urines de 24 heures pour quantifier la protéinurie et évaluer la clairance de la créatinine. Le traitement doit être interrompu si une protéinurie
≥ 500 mg/24 heures est enregistrée, ou lorsqu’une augmentation de la créatinine sérique ≥ 0,3 mg/dl (26,5 μmol/l) qui est > LSN est enregistrée, ou lorsque la clairance de la créatinine estimée par l’équation CKD-EPI est ≤ 30 ml/min/1,73 m2. Le traitement doit également être interrompu en présence de tout symptôme ou signe clinique d’insuffisance rénale en attente des précédentes évaluations de confirmation.
Hépatotoxicité
Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées après l’administration d’autres oligonucléotides antisens administrés par voie sous-cutanée et intraveineuse. Tous les 3 mois, les enzymes hépatiques et la bilirubine sériques doivent être évaluées afin de surveiller une éventuelle hépatotoxicité. Le traitement doit être interrompu lorsqu’une seule augmentation des valeurs d’ALAT ou d’ASAT > 8 x LSN est enregistrée, ou en cas d’augmentation des valeurs > 5 x LSN qui persiste
≥ 2 semaines, ou en cas d’augmentations moins importantes des taux d’ALAT ou d’ASAT associées à un taux de bilirubine totale > 2 x LSN ou à un INR > 1,5. Le traitement doit également être interrompu en cas de symptômes ou de signes cliniques d’insuffisance hépatique ou d’hépatite.
Immunogénicité et inflammation
Aucun signe de modification du profil de sécurité ou de la réponse clinique n’a été associé à la présence d’anticorps anti-médicaments. En cas de suspicion de formation d’anticorps anti- médicaments avec un effet cliniquement significatif, contacter le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché pour discuter de l’analyse des anticorps.
L’inflammation doit être surveillée par des évaluations trimestrielles de la vitesse de sédimentation (VS) des érythrocytes.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 285 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Aucune étude d’interaction médicamenteuse clinique n’a été réalisée.
Des interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes ne sont pas attendues entre le volanesorsen et les substrats, les inducteurs ou les inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP) et les transporteurs de médicament. On ne sait pas si la diminution des triglycérides par le volanesorsen et la diminution potentielle de l’inflammation qui en découle conduit à une normalisation de l’expression des enzymes du CYP.
Dans des études cliniques, ce médicament a été utilisé en association avec des fibrates et des huiles de poisson sans impact sur les propriétés pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques du médicament. Aucun événement indésirable lié aux interactions médicamenteuses n’a été signalé pendant le programme clinique, mais les données sont limitées.
L’effet de l’administration concomitante de ce médicament avec de l’alcool ou des médicaments connus pour entraîner un risque d’hépatotoxicité (par exemple, le paracétamol) est inconnu. Si des signes et des symptômes d’hépatotoxicité apparaissent, l’utilisation du médicament hépatotoxique doit être arrêtée.
Agents antithrombotiques et médicaments pouvant diminuer la numération plaquettaire
On ne sait pas si le risque de saignement augmente avec l’utilisation concomitante de volanesorsen et d’agents antithrombotiques ou de médicaments pouvant diminuer la numération plaquettaire ou affecter la fonction plaquettaire. L’arrêt des médicaments antiplaquettaires/AINS/anticoagulants doit être envisagé lorsque les taux de plaquettes sont < 75 x 109/l et le traitement par ces médicaments doit être arrêté lorsque les taux de plaquettes sont < 50 x 109/l (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n’existe aucun donnée sur l’utilisation du volanesorsen chez les femmes enceintes.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de ce médicament pendant la grossesse. Allaitement
Dans des études non cliniques, les taux de volanesorsen excrétés dans le lait étaient très faibles chez
des souris allaitantes. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles ont montré l’excrétion de quantités très faibles de volanesorsen dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison de la
faible biodisponibilité orale de ce médicament, il est peu probable que ces faibles concentrations dans le lait aboutissent à une exposition systémique due à l’allaitement.
On ne sait pas si le volanesorsen ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de ce médicament sur la fertilité chez l’être humain. Volanesorsen n’a aucun effet sur la fertilité chez les souris.
Volanesorsen n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Dans des études cliniques menées chez des patients atteints du SHCF, les effets indésirables les plus fréquemment signalés au cours du traitement étaient la diminution du nombre de plaquettes, survenue chez 29 % des patients, la thrombocytopénie, survenue chez 21 % des patients (voir rubrique 4.4) et les réactions au site d’injection, survenues chez 82 % des patients pendant les études pivots.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 2 présente les effets indésirables observés dans les études de phase 3 menées chez des patients atteints du SHCF ayant reçu le volanesorsen par voie sous-cutanée.
La fréquence des effets indésirables est définie par la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Résumé des effets indésirables observés dans des études cliniques menées chez des patients atteints du SHCF (N = 87)
| Classe de systèmesd’organes | Très fréquent | Fréquent |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Thrombocytopénie | Leucopénie Lymphopénie ÉosinophiliePurpura thrombocytopénique immunitaireHématome spontané |
| Affections du système immunitaire | Réaction d’immunisation HypersensibilitéRéaction à type de maladiesérique | |
| Troubles du métabolisme etde la nutrition | Diabète sucré | |
| Affections psychiatriques | Insomnie |
| Classe de systèmes d’organes | Très fréquent | Fréquent |
| Affections du système nerveux | Céphalée | Syncope Hypoesthésie Présyncope Migraine rétinienne ÉtourdissementTremblement |
| Affections oculaires | Hémorragie conjonctivale Vision floue | |
| Affections vasculaires | Hypertension Hémorragie HématomeBouffées vasomotrices | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | DyspnéeŒdème pharyngé Sifflement ÉpistaxisTouxCongestion nasale | |
| Affections gastro- intestinales | Nausées Diarrhée VomissementDistension abdominale Douleur abdominale Sécheresse buccale Saignement gingival Hémorragie buccale Augmentation de la taille de la parotideDyspepsieGonflement des gencives | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Érythème Prurit Rash UrticaireHyperhydrose Pétéchies Ecchymose Sueurs nocturnes PapuleHypertrophie cutanéeGonflement du visage | |
| Affections musculo- squelettiques et systémiques | Myalgie | ArthralgieDouleur dans les membres ArthriteDouleur musculo-squelettique DorsalgieDouleur cervicale Douleur de la mâchoire Spasmes musculaire Raideur articulaire MyositeArthrite périphérique |
| Classe de systèmes d’organes | Très fréquent | Fréquent |
| Affections du rein et des voies urinaires | Hématurie Protéinurie | |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Érythème au site d’injection Douleur au site d’injection Gonflement au site d’injection Décoloration du site d’injection Induration du site d’injection Prurit au site d’injection Ecchymose au site d’injection FrissonsŒdème au site d’injection | Hématome au site d’injection AsthénieFatigueRéaction au site d’injection PyrexieHypoesthésie au site d’injection Hémorragie au site d'injection Chaleur au site d'injection Sécheresse au site d’injection Pâleur au site d’injection Urticaire au site d'injection Vésicules au site d’injection MalaiseSensation de chaleur Syndrome grippal Inconfort au site d’injectionInflammation au site d’injection Masse au site d’injection ŒdèmeDouleurParesthésie au site d’injection Croûte au site d’injection Papule au site d’injection Rash au site d’injectionDouleur thoracique non cardiaque Hémorragie au site de ponctionveineuse |
| Investigations | Diminution de la numération plaquettaire | Hémoglobine diminuée Globules blancs diminués Augmentation de la créatinémieAugmentation de l’urée sanguine Diminution de la clairance rénale de la créatinineAugmentation des enzymes hépatiquesAugmentation du rapportinternational normalisé Transaminases augmentées |
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Contusion |
Description d’effets indésirables sélectionnés
Thrombocytopénie
Dans l’étude pivot de phase 3 menée chez des patients atteints du SHCF (étude APPROACH), des réductions confirmées de la numération plaquettaire à des valeurs inférieures à la normale (140 x 109/l) ont été observées chez 75 % des patients atteints du SHCF traités par volanesorsen et chez 24 % des patients ayant reçu le placebo ; des réductions confirmées à des valeurs inférieures à 100 x 109/l ont été observées chez 47 % des patients traités par volanesorsen contre aucun des patients ayant reçu le placebo. Dans l’étude APPROACH, les 5 patients ayant arrêté le traitement en raison de la numération
plaquettaire incluaient 2 patients dont la numération plaquettaire était < 25 x 109/l et 3 patients dont la numération plaquettaire était située entre 50 x 109/l et 75 x 109/l. Il a également été rapporté dans cette étude qu’une diminution de la numération plaquettaire a été rapportée chez 11 patients (33 %) traités par volanesorsen contre 1 patient (3 %) ayant reçu le placebo et une thrombocytopénie chez 4 patients (12 %) traités par volanesorsen contre aucun des patients ayant reçu le placebo.
Dans l’extension en ouvert (CS7), des réductions confirmées de la numération plaquettaire à des valeurs inférieures à la normale (140 x 109/l) ont été observées chez 52 patients (79 %) au total, dont 37 patients (74 %) du groupe naïf de traitement. Des réductions confirmées en dessous de 100 x 109/l ont été observées chez 33 patients (50 %) au total, dont 24 patients (48 %) naïfs de traitement. Dans l’extension en ouvert, 11 patients ont arrêté le traitement en raison d’une thrombocytopénie et d’événements liés aux plaquettes. Aucun de ces patients ne présentait d’événement hémorragique majeur et la numération plaquettaire était revenue à une valeur normale après l’arrêt du médicament et après l’administration de glucocorticoïdes lorsqu’elle était indiquée. Dans cette étude d’extension en ouvert, une diminution de la numération plaquettaire a été rapportée chez 16 patients (24 %) et une thrombocytopénie chez 14 patients (21 %).
Concernant les données combinées des études APPROACH et CS7, une diminution de la numération plaquettaire a été rapportée chez 25 patients (29 %) et une thrombocytopénie chez 18 patients (21 %).
Immunogénicité
Dans les études cliniques de phase 3 (CS16 et APPROACH), les analyses des anticorps
anti-médicament étaient positives pour 16 % et 33 % des patients traités par volanesorsen pendant 6 mois et 12 mois, respectivement. Aucune preuve de modification du profil de sécurité ou de la réponse clinique n’a été associée à la présence d’anticorps anti-médicament ; il s’agit toutefois de données à long terme limitées (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d’injection
Les réactions au site d’injection, définies comme étant toute réaction cutanée locale au site d’injection persistant plus de 2 jours, se sont produites chez 79 % des patients traités par volanesorsen dans l’étude APPROACH et chez 81 % des patients dans l’extension en ouvert (CS7). Des réactions au site d’injection sont survenues chez 80 % des patients traités par volanesorsen dans les deux études. Ces réactions locales étaient pour la plupart légères et comprenaient généralement un ou plusieurs des effets suivants : érythème, douleur, prurit ou gonflement local. Les réactions au site d’injection ne se sont pas produites pour toutes les injections et ont entraîné l’arrêt du traitement chez 1 patient dans l’étude APPROACH et chez 1 patient dans l’extension en ouvert (CS7).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Il n’y a pas d’expérience clinique de surdosage de ce médicament. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés attentivement et un traitement symptomatique doit être administré, le cas échéant. Les symptômes de surdosage doivent normalement se limiter aux symptômes constitutionnels et aux réactions au site d’injection.
L’hémodialyse est peu susceptible d’être bénéfique étant donné que le volanesorsen est rapidement distribué dans les cellules.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - WAYLIVRA 285 mg
Classe pharmacothérapeutique : agents modifiant les lipides, autres agents modifiant les lipides, Code ATC : C10AX18
Mécanisme d’action
Le volanesorsen est un oligonucléotide antisens conçu pour inhiber la formation de l’apoC-III, une protéine connue pour réguler le métabolisme des triglycérides et la clairance hépatique des chylomicrons et d’autres lipoprotéines riches en triglycérides. La liaison sélective du volanesorsen à l’acide ribonucléique messager (ARNm) de l’apoC-III dans la région 3’ non traduite à la position des bases 489-508 entraîne la dégradation de l’ARNm. Cette liaison empêche la traduction de la protéine apoC-III, ce qui supprime un inhibiteur de la clairance des triglycérides et permet le métabolisme par une voie indépendante de la LPL.
Effets pharmacodynamiques
Effets de Waylivra sur les paramètres lipidiques
Dans l’étude APPROACH, l’étude clinique de phase 3 menée chez des patients atteints du SHCF, Waylivra a réduit les taux des triglycérides à jeun, de cholestérol total, de cholestérol non-HDL, d’apoC-III, d’apoB-48 et de triglycérides dans les chylomicrons et a augmenté les taux de cholestérol LDL, de cholestérol HDL de d’apoB (voir tableau 3).
Tableau 3 : Valeur initiale moyenne et variation en pourcentage des paramètres lipidiques entre les valeurs initiales et le mois 3
| Paramètre lipidique (g/l pour l’apoC-III, l’apoB, l’apoB-48 ; mmol/l pour le cholestérol, lestriglycérides) | Placebo (N = 33) | Volanesorsen 285 mg(N = 33) | ||
| Valeur initiale | Variation en % | Valeur initiale | Variation en % | |
| Triglycérides | 24,3 | +24 % | 25,6 | -72 % |
| Cholestérol total | 7,3 | +13 % | 7,6 | -39 % |
| Cholestérol LDL | 0,72 | +7 % | 0,73 | +139 % |
| Cholestérol HDL | 0,43 | +5 % | 0,44 | +45 % |
| Cholestérol non-HDL | 6,9 | +14 % | 7,1 | -45 % |
| ApoC-III | 0,29 | +6 % | 0,31 | -84 % |
| ApoB | 0,69 | +2 % | 0,65 | +20 % |
| ApoB-48 | 0,09 | +16 % | 0,11 | -75 % |
| Triglycérides dans leschylomicrons | 20 | +38 % | 22 | -77 % |
Électrophysiologie cardiaque
À une concentration du médicament égale à 4,1 fois les concentrations plasmatiques maximales du médicament (Cmax) de la dose recommandée maximale (injection de 285 mg par voie sous-cutanée), le volanesorsen n’a pas prolongé l’intervalle QT corrigé (QTc) en fonction de la fréquence cardiaque.
Efficacité et sécurité clinique
Étude APPROACH chez des patients atteints du SHCF
L’étude APPROACH est une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de 52 semaines, menée chez 66 patients atteints de SHCF, évaluant le volanesorsen
285 mg administré sous forme d’injection sous-cutanée (33 patients traités par volanesorsen, 33 patients recevant le placebo). Le critère d’inclusion principal était un diagnostic de SHCF (hyperlipoprotéinémie de type 1) en association à des antécédents de chylomicronémie mis en
évidence par la documentation d’un sérum lactescent ou la documentation d’une mesure du taux de
TG à jeun ≥ 880 mg/dl.
Documentation requise du diagnostic de SHCF d’au moins l’un des paramètres suivants : a)Homozygote confirmé, hétérozygote composite ou double hétérozygote pour des mutations de perte de fonction connues dans les gènes responsables du type 1 (tels que LPL, APOC2, GPIHBP1 ou LMF1)
b) Activité LPL plasmatique post-héparine ≤ 20 % de la normale.
Les patients ayant pris Glybera au cours des 2 années précédant la sélection ont été exclus de l’étude.
Dix-neuf des 33 patients du groupe volanesorsen avaient terminé 12 mois de traitement à l’étude. Treize de ces patients ont fait l’objet d’un ajustement posologique ou d’un arrêt momentané de l’administration pendant l’étude. Sur les 13 patients, 5 avaient connu un arrêt momentané de l’administration, 5 un ajustement de la posologie, et 3 un arrêt momentané l’administration et un ajustement de la posologie.
L’âge moyen était de 46 ans (tranche d’âge : 20 à 75 ans ; 5 patients étaient âgés de 65 ans et plus) ; 45 % étaient des hommes ; 80 % étaient Blancs, 17 % étaient Asiatiques et 3 % étaient d’autres origines ethniques. L’indice de masse corporelle moyen était de 25 kg/m2. Des antécédents de pancréatite aiguë documentée ont été rapportés pour 76 % des patients et des antécédents de diabète pour 15 % des patients ; 21 % des patients avaient des antécédents enregistrés de lipémie rétinienne et 23 % des patients avaient des antécédents enregistrés de xanthomes éruptifs. L’âge médian au moment du diagnostic était de 27 ans, 23 % ayant montré une absence de mutation génétique du SHCF connue.
À l’entrée dans l’étude, 55 % des patients recevaient des traitements hypolipémiants (48 % avec des fibrates, 29 % avec des huiles de poisson, 20 % avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase), 27 % prenaient des antalgiques, 20 % prenaient des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire et 14 % prenaient des compléments alimentaires. Les traitements hypolipémiants de fond sont restés constants tout au long de l’étude. Il a été interdit aux patients de recevoir une plasmaphérèse dans les 4 semaines précédant la sélection ou pendant l’étude ; 11 % des patients avaient préalablement reçu une thérapie génique pour une carence en lipoprotéine lipase (c.-à-d. alipogène tiparvovec), en moyenne 8 ans avant de commencer cette étude. Après une période de pré-inclusion de 6 semaines, la triglycéridémie initiale moyenne à jeun était 2 209 mg/dl (25,0 mmol/l). Le respect des restrictions alimentaires et de l’alcool a été renforcé par des séances de conseil périodiques au cours de l’étude.
Waylivra a entraîné une réduction statistiquement significative des taux de triglycérides par rapport au placebo pour le critère d’évaluation de l’efficacité principal, défini comme la variation en pourcentage des taux de triglycérides à jeun entre les valeurs initiales et le Mois 3, en plus d’une incidence plus faible de pancréatite sur la période de traitement de 52 semaines dans une analyse post-hoc (tableau 4).
Pour le critère d’évaluation de l’efficacité principal, la différence de traitement entre le volanesorsen et le placebo dans la variation moyenne en pourcentage des triglycérides à jeun était de -94 % (IC à
95 % : -122 %, -67 % ; p < 0,0001), avec une diminution de -77 % par rapport aux valeurs initiales (IC à 95 % : -97, -56) chez les patients recevant le volanesorsen et une augmentation de 18 % par rapport aux valeurs initiales (IC à 95 % : -4, 39) chez les patients recevant le placebo (tableau 4).
Tableau 4 : Variation moyenne par rapport aux valeurs initiales des triglycérides à jeun dans l’étude de phase 3 contrôlée par placebo chez des patients atteints du SHCF au
mois 3 (APPROACH)
| Placebo (N = 33) | Volanesorsen 285 mg(N = 33) | Différence relative de la variation parrapport au placebo | |
| Variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés(MC) (IC à 95 %) | +18 % (-4, 39) | -77 % (-97, -56) | -94 %* (-122, -67) |
| Variation absolue de la moyenne des MC (IC à 95 %)mg/dl ou mmol/l | +92 (-301, +486) mg/dl+1 (-3, +5) mmol/l | -1 712 (-2 094, -1 330)mg/dl-19 (-24, -15) mmol/l | -1 804 (-2 306, -1 302)mg/dl-20 (-26, -15) mmol/l |
*Valeur de p < 0,0001 (critère d’évaluation de l’efficacité principal)
Différence = Moyenne des MC de [variation en % pour le volanesorsen – variation en % pour le placebo] (modèle ANCOVA)
La survenue de la réduction était rapide avec la séparation par rapport au placebo observée dès 4 semaines et une réponse maximale observée à 12 semaines, avec une réduction du taux de
triglycérides cliniquement et statistiquement significative maintenue sur 52 semaines (figure 1). La variation en pourcentage moyenne du taux de triglycérides à jeun était significativement différente entre les bras volanesorsen et placebo à 3, 6 et 12 mois ; le bras volanesorsen incluait des patients qui n’avaient pas terminé l’administration, mais qui étaient revenus pour des évaluations pendant l’étude de 52 semaines. Aucune différence significative n’a été observée en ce qui concerne l’effet du traitement pour les facteurs de stratification relatifs à la présence ou l’absence d’acides gras oméga 3 ou de fibrates pris en concomitance.
Variation en pourcentage par rapport aux valeurs initiales du taux de triglycérides à jeun :
sous-ensemble de patients sans critères d'évaluation manquants, ensemble d'analyse complet (Full Analysis Set)
20%
18%
10%
0%
-10%
Placebo
Waylivra
-20%
-30%
-40%
-50%
-60%
-70% -77%
-80%
0 2 4
6
Mois
8
10
12
Variation en % de la moyenne
des MC par rapport aux valeurs initiales
Figure 1 : Variation en pourcentage de la moyenne des MC du taux de triglycérides à jeun dans l’étude de phase 3 chez des patients atteints du SHCF (APPROACH)
La variation en pourcentage de la moyenne des MC du taux de triglycérides à jeun basée sur les données observées est affichée.
Différence = moyenne des MC de [variation en % pour le volanesorsen – variation en % pour le placebo] (modèle ANCOVA)
Valeur de p à partir du modèle ANCOVA < 0,0001 au mois 3 (critère d’évaluation de l’efficacité principal), au mois 6 et au mois 12
Des résultats d’efficacité supplémentaires sur les variations des taux de triglycérides sont présentés dans le tableau 5. La plupart des patients recevant le volanesorsen présentaient une réduction cliniquement significative du taux de triglycérides.
Tableau 5 : Résultats supplémentaires sur les variations des taux de triglycérides dans l’étude APPROACH (critère d’évaluation principal au mois 3)
| Paramètre au mois 3a | Placebo (N = 31) | Volanesorsen 285 mg(N = 30) |
| Pourcentage de patientsb avec un taux de triglycérides plasmatiques à jeun< 750 mg/dl (8,5 mmol/l)* | 10 % | 77 % |
| Pourcentage de patientsc avec une réduction du taux de triglycérides à jeun ≥ 40 %** | 9 % | 88 % |
a Le critère d’évaluation au mois 3 a été définie comme la moyenne des évaluations à jeun de la semaine 12 (jour 78) et de la semaine 13 (jour 85). Si une visite était manquée, l’autre visite était utilisée comme critère d’évaluation.
b Le dénominateur pour le calcul du pourcentage était le nombre total de patients dans le FAS ayant un taux de
triglycérides à jeun initial ≥ 750 mg/dl (ou 8,5 mmol/l) dans chaque groupe de traitement.
c Le dénominateur pour le calcul du pourcentage était le nombre total de patients dans chaque groupe de traitement.
* Valeur de p = 0,0001
**Valeur de p < 0,0001
Valeurs de p estimées à partir du modèle de régression logistique avec le traitement, la présence d’une pancréatite et la présence d’acides gras oméga 3 et/ou de fibrates comme facteurs, et le taux de triglycérides à jeun initial après transformation logarithmique comme covariable.
Dans l’étude APPROACH, l’incidence numérique de la pancréatite chez les patients traités par volanesorsen était plus faible par rapport au placebo (3 patients 4 événements parmi les 33 patients du groupe placebo vs 1 patient 1 événement parmi les 33 patients du groupe volanesorsen).
Une analyse des patients ayant des antécédents d’événements de pancréatite récurrents
(≥ 2 événements au cours des 5 années précédant le jour 1 de l’étude) a montré une réduction significative des crises de pancréatite chez les patients traités par volanesorsen par rapport aux patients recevant le placebo (p = 0,0242). Dans le groupe volanesorsen, sur les 7 patients qui avaient eu
24 crises de pancréatite déterminées au cours des 5 années précédentes, aucun des patients n’a présenté de crise de pancréatite pendant la période de traitement de 52 semaines. Dans le groupe placebo, sur les 4 patients qui avaient eu 17 crises de pancréatite déterminées au cours des 5 années précédentes, 3 patients ont présenté 4 crises de pancréatite pendant la période de traitement de
52 semaines.
Étude d’extension en ouvert chez les patients atteints du SHCF
L’étude CS7 est une étude multicentrique de phase 3 d’extension en ouvert conçue pour évaluer la sécurité et l’efficacité de l’administration et de l’administration prolongée du volanesorsen chez des patients atteints du SHCF. Tous les patients inclus avaient participé à l’étude APPROACH, à l’étude CS16 ou étaient des patients nouvellement atteints du SHCF et avaient terminé les évaluations de qualification avant de recevoir le volanesorsen 285 mg une fois par semaine ou à une fréquence réduite pour des raisons de sécurité ou de tolérance déterminées dans leur étude index. Au total,
68 patients ont été traités dans cette étude, dont 51 patients naïfs de traitement, 14 patients qui avaient reçu le volanesorsen dans l’étude CS6 et 3 patients qui l’avaient reçu dans l’étude CS16. Cinquante
patients ont momentanément arrêté l’administration, 45 ont fait l’objet d’un ajustement de la posologie et 41 ont momentanément arrêté l’administration et procédé à un ajustement de la posologie.
Les données de l’étude CS7 sont fournies dans le tableau 6. La variation en pourcentage du taux de TG à jeun entre les valeurs initiales de l’étude index et le Mois 3 en ouvert pour les patients des groupes volanesorsen de l’étude APPROACH et de CS16 était de -49,2 % et -64,9 %, respectivement. La variation en pourcentage du taux de TG à jeun entre les valeurs initiales de l’étude index, le mois 6, le mois 12 et le mois 24 en ouvert pour les patients des groupes volanesorsen de l’étude APPROACH était de -54,8 %, -35,1 % et -50,2 % respectivement.
Tableau 6 : Résumé des taux de triglycérides à jeun (moyenne, [ET, ETM], mg/dl), au cours du temps dans l’étude CS7 (N = 68)
| Point de mesure | Groupe de patients naïfs de traitement(valeur initiale de l’étude enouverta, N = 51) | Volanesorsen dans l’étudeAPPROACH(valeur initiale de l’étude indexa, N = 14) | Volanesorsen dans CS16 (valeur initiale de l’étude indexa, N = 3) | ||||||
| n | Valeur observée | Variation en % par rapport aux valeursinitiales | n | Valeur observée | Variation en % par rapport aux valeursinitiales | n | Valeur observée | Variation en% par rapport aux valeursinitiales | |
| Valeur initialea | 51 | 2 341 (1 193,167) | - | 14 | 2 641(1 228,328) | - | 3 | 2 288(1 524,880) | - |
| Mois 3 | 47 | 804 (564, 82) | -59,8(37,0,5,4) | 14 | 1 266(812,217) | -49,2 (34,8,9,3) | 3 | 855 (651,376) | -64,9 (9,1,5,3) |
| Mois 6 | 49 | 1032 (695, 99) | -45,5(42,9,6,1) | 13 | 1 248(927,257) | -54,8 (23,8,6,6) | 3 | 1 215(610,352) | -43,0 (19,7,11,4) |
| Mois 12 | 45 | 1 332 (962,143) | -36,3(44,2,6,6) | 12 | 1 670(1 198,346) | -35,1 (45,6,13,2) | 3 | 1 351(929,536) | -41,6 (36,3,21,0) |
| Mois 15 | 34 | 1 328 (976,167) | -35,6(48,1,8,2) | 10 | 1 886(1 219,386) | -26,5 (57,4,18,1) | 2 | 1 422(190,135) | 3,4 (23,3,16,5) |
| Mois 18 | 27 | 1 367 (938,181) | -37,5(45,6,8,8) | 7 | 1 713(1 122,424) | -38,4 (32,2,12,2) | 2 | 1 170(843,596) | -24,0 (31,9,22,6) |
| Mois 24 | 21 | 1 331 (873,190) | -40,5(47,4,10,3) | 5 | 1 826(1 743,780) | -50,2 (32,2,14,4) | 2 | 1 198(1 177,832) | -26,3 (56,0,39,6) |
a Les valeurs initiales pour le groupe de patients naïfs de traitement étaient issues de l’étude en ouvert CS7 et les valeurs initiales pour les groupes volanesorsen de l’étude APPROACH et de CS16 étaient issues de l’étude index respective.
Personnes âgées
Les études cliniques ont inclus 4 patients atteints du SHCF, âgés de 65 ans, traités par volanesorsen dans des études contrôlées randomisées (étude de phase II CS2, 1 patient ; APPROACH 3 patients) et 6 patients âgés de 65 ans et plus dans l’étude d’extension en ouvert (CS7). Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, cependant les données sont limitées dans cette sous-population.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le volanesorsen dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du syndrome de chylomicronémie familiale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Propriétés pharmacodynamiques
Absorption
Après une injection sous-cutanée, les concentrations plasmatiques maximales du volanesorsen sont généralement atteintes en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue du volanesorsen après une seule administration sous-cutanée est d’environ 80 % (très probablement plus élevée parce qu’une ASC de 0 à 24 heures a été utilisée et que le volanesorsen a une demi-vie > 2 semaines).
Après une dose de 285 mg une fois par semaine chez des patients atteints du SHCF, la moyenne géométrique estimée (coefficient de variation en pourcentage de la moyenne géométrique) de la Cmax à l’état d’équilibre (eq) est de 8,92 µg/ml (35 %), l’ASC0-168h est de 136 µg*h/ml (38 %) et la Cmin est de 127 ng/ml (58 %) chez les patients qui restent négatifs pour les anticorps anti-médicament. Un schéma posologique alternatif de 285 mg de volanesorsen toutes les deux semaines a entraîné une Cmin,eq d’environ 58,0 ng/ml avec une Cmax et une ASC similaires par rapport au schéma posologique administré une fois par semaine
Distribution
Le volanesorsen a été rapidement et largement distribué aux tissus après une administration sous- cutanée ou intraveineuse chez toutes les espèces évaluées. Le volume de distribution à l’état d’équilibre estimé (Veq) chez les patients atteints du SHCF est de 330 l. Le volanesorsen est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 98 %) et la liaison est indépendante de la concentration.
Des études in vitro ont montré que le volanesorsen n’est pas un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-glycoprotein, P-gp), de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP), des polypeptides transporteurs d’anions organiques (organic anion transporting polypeptides, OATP) (OATP1B1, OATP1B3), de la pompe d’export des sels biliaires (bile salt export pump, BSEP), des transporteurs de cations organiques (organic cation transporters, OCT) (OCT1, OCT2) ou des transporteurs d’anions organiques (organic anion transporters, OAT) (OAT1, OAT3).
Biotransformation
Le volanesorsen n’est pas un substrat du métabolisme du CYP et est métabolisé dans les tissus par des endonucléases pour former des oligonucléotides plus courts qui sont ensuite des substrats pour le métabolisme supplémentaire par des exonucléases. Le volanesorsen non modifié est le principal composant circulant.
Des études in vitro indiquent que le volanesorsen n’est pas un inhibiteur de CYP1A2, de CYP2B6, de CYP2C8, de CYP2C9, de CYP2C19, de CYP2D6, de CYP2E1 ou de CYP3A4, ou un inducteur de CYP1A2, de CYP2B6 ou de CYP3A4.
Élimination
L’élimination implique à la fois le métabolisme dans les tissus et l’excrétion dans l’urine. La récupération urinaire de la molécule parent était limitée chez les humains, moins de 3 % de la dose sous-cutanée administrée ayant été récupérée dans les 24 heures suivant l’administration de la dose. Le médicament parent et les métabolites à chaînes raccourcies 5-mer à 7-mer représentaient environ 26 % et 55 % des oligonucléotides récupérés dans l’urine, respectivement. Après administration sous- cutanée, la demi-vie d’élimination terminale est d’environ 2 à 5 semaines.
Chez les animaux, l’élimination du volanesorsen était lente et se produisait principalement par excrétion urinaire, reflétant une clairance plasmatique rapide principalement par rapport aux tissus. Le volanesorsen et des métabolites oligonucléotidiques plus courts (principalement les métabolites 7-mer [produits à partir des délétions 3′ ou 5′]) ont été identifiés dans l’urine humaine.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du volanesorsen à dose unique et à doses multiples chez des volontaires sains et chez des patients atteints d’hypertriglycéridémie a montré que la Cmax du volanesorsen est proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses de 100 à 400 mg et que l’ASC est légèrement plus que proportionnelle à la dose sur le même intervalle de doses. L’état d’équilibre a été atteint environ
3 mois après avoir commencé la prise de volanesorsen. Une accumulation de Cmin a été observée (7 à 14 fois) et une absence d’augmentation ou une augmentation minime de la Cmax ou de l’ASC a été observée après une administration SC hebdomadaire pour une dose de 200 à 400 mg. Une certaine accumulation de l’ASC et de la Cmax a été observée pour les doses de 50 à 100 mg. Étant donné que la dose administrée sera de 285 mg toutes les deux semaines, soit 142,5 mg par semaine, on ne prévoit qu’une faible augmentation de la Cmax ou de l’ASC par une administration multiple dans le cadre clinique.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une analyse pharmacocinétique de population suggère que l’insuffisance rénale légère et modérée n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition systémique au volanesorsen. Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du volanesorsen chez les patients atteints d’insuffisance hépatique est inconnue.
Âge, sexe, poids et origine ethnique
D’après l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge, le poids corporel, le sexe ou l’origine ethnique n’ont aucun effet cliniquement pertinent sur l’exposition au volanesorsen. Les données disponibles sur les patients de plus de 75 ans sont limitées.
Formation d’anticorps anti-volanesorsen affectant la pharmacocinétique
La formation d’anticorps liés au volanesorsen a semblé augmenter la Cmin totale d’un facteur de 2 à 19.
Données pharmaceutiques - WAYLIVRA 285 mg
Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparation injectable.
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
5 ans.
Ce médicament peut être sorti du réfrigérateur et conservé dans son emballage d’origine à température ambiante (en dessous de 30 °C) pendant une durée maximale de 6 semaines. Pendant cette période de 6 semaines, il peut être conservé si nécessaire entre la température de réfrigération et la température ambiante (jusqu’à 30 °C). Ce médicament doit être éliminé immédiatement s’il n’est pas utilisé dans les 6 semaines suivant sa première sortie du réfrigérateur.
À conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C). Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine afin de le protéger de la lumière.
Nature et contenu de l’emballage
Seringue préremplie unidose en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle siliconé et une aiguille pré-fixée munie d’un capuchon, remplie pour fournir 1,5 ml de solution.
Présentations : une seringue préremplie ou multipack contenant 4 (4 boîtes de 1) seringues préremplies.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
et manipulation
Ce médicament doit être inspecté visuellement avant l’administration. La solution doit être transparente et incolore à légèrement jaune. Si la solution est trouble ou contient des particules visibles, le contenu ne doit pas être injecté et le médicament doit être rapporté à la pharmacie. N’utilisez chaque seringue préremplie qu’une seule fois, puis placez-la dans un contenant pour objets points et tranchants afin de l’éliminer conformément aux réglementations locales.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.