GRANUDOXY 100 mg, comprimé pelliculé sécable

· Elles procèdent à la fois de l'activité antibactérienne et des propriétés pharmacocinétiques de la doxycycline.

Indications tenant compte à la fois de la situation de cet antibiotique dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles et des connaissances actualisées sur la résistance des espèces bactériennes. Elles sont limitées aux infections suivantes :

o brucellose,

o pasteurelloses,

o infections pulmonaires, génito-urinaires et ophtalmiques à Chlamydiae,

o infections pulmonaires, génito-urinaires à mycoplasmes,

o rickettsioses,

o Coxiella burnetii (fièvre Q),

o gonococcie,

o infections ORL et broncho-pulmonaires à Haemophilus influenzae, en particulier exacerbations aiguës de bronchites chroniques,

o tréponèmes (dans la syphilis, les tétracyclines ne sont indiquées qu’en cas d’allergie aux bêtalactamines),

o spirochètes (maladie de Lyme, leptospirose),

o choléra,

o acné inflammatoire moyenne et sévère et composante inflammatoire des acnés mixtes,

o parodontites agressives, en complément du traitement mécanique local.

· Rosacée dans ses manifestations cutanées ou oculaires.

· Traitement prophylactique du paludisme du voyageur dans les zones d’endémie en cas de résistance, de contre-indication ou d’intolérance à la méfloquine.

· Situations particulières

Traitement prophylactique post-exposition et traitement curatif de la maladie du charbon.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

Posologie

Adultes

La posologie et la durée de traitement dépendent de l’infection à traiter. Il convient de tenir compte des recommandations thérapeutiques.

· Infections bactériennes

Sujets de poids supérieur à 60 kg : 200 mg par jour en une prise.

Sujets de poids inférieur à 60 kg : 200 mg le premier jour, 100 mg les jours suivants en une prise.

Cas particuliers :

o Gonococcies aiguës :

§ Adultes de sexe masculin : 300 mg le premier jour (en 2 prises) suivis de 200 mg par jour pendant 2 à 4 jours ou un traitement minute de 500 mg ou de 2 doses de 300 mg administrées à 1 heure d’intervalle.

§ Adultes de sexe féminin : 200 mg par jour.

o Syphilis primaire et secondaire : 300 mg par jour en 3 prises pendant au moins 10 jours.

o Urétrite non compliquée, endocervicite, rectite dues à Chlamydiae trachomatis : 200 mg par jour pendant au moins 10 jours.

o Acné : 100 mg par jour pendant au moins 3 mois. Dans certains cas, un traitement à demi-dose peut être utilisé.

o Parodontites agressives, en complément du traitement mécanique local : 200 mg par jour en une prise, de préférence le matin au cours du petit-déjeuner, pendant 14 jours.

La durée de traitement et la posologie peuvent être adaptées chez l’enfant.

· Rosacée dans ses manifestations cutanées ou oculaires : 100 mg par jour pendant 3 mois. Aucune donnée clinique n'est disponible au-delà de trois mois de traitement.

· Situations particulières

Maladie du charbon : traitement prophylactique post-exposition et traitement curatif des personnes symptomatiques pouvant recevoir un traitement per os, soit d’emblée soit en relais d’un traitement parentéral : 200 mg par jour en 2 prises.

La durée du traitement est de 8 semaines lorsque l’exposition au charbon est avérée.

· Prophylaxie du paludisme

Le traitement sera débuté la veille du départ, il sera poursuivi pendant toute la durée du risque d’impaludation et pendant les 4 semaines suivant le retour de la zone d’endémie. La posologie est de 100 mg par jour.

Du fait de la courte durée de vie plasmatique de la doxycycline, les concentrations sanguines sont en général insuffisantes pour assurer la prophylaxie antipaludique lors de l’omission d’une prise.

Population pédiatrique

Adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans

La posologie usuelle de GRANUDOXY pour le traitement des infections aiguës chez les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans est de 200 mg le premier jour (en une seule ou plusieurs doses) suivie par une dose d’entretien de 100 mg/jour. Pour des infections plus sévères, la posologie de 200 mg par jour devrait être prescrite pendant toute la durée du traitement. Se référer aux posologies pour les adultes.

Enfants âgés de 8 ans à moins de 12 ans (voir rubrique 4.4)

L’utilisation de la doxycycline pour le traitement des infections aiguës chez les enfants âgés de 8 ans à moins de 12 ans doit être dûment justifiée dans les situations où d’autres médicaments ne sont pas disponibles, sont contre-indiqués ou dont l’efficacité est peu probable.

Dans ces situations, les doses pour le traitement des infections aiguës sont :

· Pour les enfants de 45 kg ou moins : Dose initiale : 4,4 mg/kg (en une seule ou deux doses séparées) avec une dose d’entretien de 2,2 mg/kg (en une seule ou deux doses séparées).

Pour desinfections plus sévères, une dose jusqu’à 4,4 mg/kg devrait être prescrite pendant toute la durée du traitement.

Pour les enfants de plus de 45 kg : se référer aux posologies pour les adultes. La posologie peut être de 200 mg le premier jour, puis 100 mg par jour. Pour des infections plus sévères, la posologie de 200 mg par jour devrait être prescrite pendant toute la durée du traitement.

·

Enfants âgés de la naissance à moins de 8 ans

La doxycycline ne devrait pas être utilisée chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de décoloration des dents (voir rubriques 4.4 et 4.8).

· Situations particulières

Maladie du charbon : traitement prophylactique post-exposition et traitement curatif des personnes symptomatiques pouvant recevoir un traitement per os, soit d’emblée soit en relais d’un traitement parentéral : 4 mg/kg/jour en deux prises sans dépasser la posologie adulte (200 mg/jour).

La durée du traitement est de 8 semaines lorsque l’exposition au charbon est avérée.

· Prophylaxie du paludisme

Le traitement sera débuté la veille du départ, il sera poursuivi pendant toute la durée du risque d’impaludation et pendant les 4 semaines suivant le retour de la zone d’endémie. La posologie est de :

§ poids < 40Kg : 50 mg par jour en 1 prise

§ poids > 40 Kg : 100 mg par jour en 1 prise.

Du fait de la courte durée de vie plasmatique de la doxycycline, les concentrations sanguines sont en général insuffisantes pour assurer la prophylaxie antipaludique lors de l’omission d’une prise.

Mode d’administration

Toujours administrer au milieu d’un repas avec un grand verre d’eau (100 ml) et au moins une heure avant de s’allonger ou de se coucher.

· Hypersensibilité à la doxycycline ou aux tétracyclines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· En association avec les rétinoïdes par voie générale : risque d’hypertension intracrânienne (voir rubrique 4.5)

· En cas d’apport en vitamine A de 10 000 UI/j et plus : risque d’hypertension intracrânienne (voir rubrique 4.5).

· Grossesse : GRANUDOXY est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Il semble que les risques associés à l’utilisation de tétracyclines pendant la grossesse sont majoritairement dus aux effets sur les dents et le développement du squelette (voir rubrique 4.4 concernant l’utilisation durant le développement dentaire).

· Allaitement : les tétracyclines sont excrétées dans le lait maternel et sont par conséquent contre-indiquées chez les femmes allaitantes (voir rubrique 4.4 concernant l’utilisation durant le développement dentaire).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Ce médicament doit être administré avec prudence chez les patients atteints de troubles hépatiques ou ceux recevant des médicaments pouvant altérer la fonction hépatique. Une altération de la fonction hépatique a été rapportée lors de l’administration par voie orale et parentérale de tétracyclines, y compris la doxycycline.

Patients atteints d’insuffisance rénale

La doxycycline ne nécessite pas d'adaptation posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'effet anti-anabolique des tétracyclines peut entraîner une augmentation de l’azote uréique sanguin, mais cette hyperazotémie n’a pas été observée à ce jour avec la doxycycline (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves, telles que l’érythrodermie et les syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (DRESS) ont été rapportées chez des patients recevant de la doxycycline (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de réactions cutanées graves, la doxycycline doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Photosensibilisation

En raison des risques de photosensibilisation, il est conseillé d’éviter toute exposition directe au soleil et aux U.V. pendant le traitement qui doit être interrompu en cas d’apparition de manifestations cutanées à type d’érythème (voir rubrique 4.8).

Hypertension intracrânienne idiopathique (HII)/ pseudotumor cerebri syndrome

Une hypertension intracrânienne bénigne a été rapportée chez des patients prenant de la doxcycycline. Les manifestations cliniques de l’hypertension intracrânienne comprennent des maux de tête, des acouphènes, une vision floue, une diplopie et une baisse de l’acuité visuelle ; un œdème papillaire peut être détecté lors de l’examen du fond d’œil. L’HII se résout généralement après l’arrêt du traitement, cependant, un retard au diagnostic ou à la prise en charge peut entraîner des séquelles visuelles irréversibles, y compris une cécité. Par conséquent, en cas de troubles visuels pendant le traitement, une évaluation ophtalmologique rapide est nécessaire. La doxycycline doit être interrompue en cas de suspicion ou d’une augmentation de la pression intracrânienne pendant le traitement. La pression intracrânienne peut rester élevée pendant des semaines après l’arrêt du médicament, les patients doivent être surveillés jusqu’à ce qu’elle se stabilise (voir rubrique 4.8).

Colite pseudomembraneuse

Des colites pseudo-membraneuses ont été observées avec pratiquement tous les antibiotiques dont la doxycycline (voir rubrique 4.8) ; leur sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital. Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d’un antibiotique. Dans de tels cas, l’arrêt du traitement par doxycycline et l’utilisation de traitements symptomatiques, ainsi que l’administration d’un traitement spécifique vis-à-vis de Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés dans cette situation.

Atteintes œsophagiennes

En raison des risques d’atteintes œsophagiennes, il est important de faire respecter les conditions d’administration (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Myasthénie grave

En raison d’un potentiel de blocage neuromusculaire, il convient de prendre des précautions lors de l’administration de tétracyclines aux patients atteints de myasthénie grave.

Lupus érythémateux systémique

Les tétracyclines peuvent provoquer une exacerbation du lupus érythémateux systémique (voir rubrique 4.8).

Réaction de Jarisch-Herxheimer

Certains patients atteints d’infections à spirochètes peuvent présenter une réaction de Jarisch-Herxheimer peu de temps après l’instauration d’un traitement par la doxycycline. Il convient de rassurer les patients en les informant qu’il s’agit d’une conséquence habituellement spontanément résolutive d’un traitement par un antibiotique pour traiter les infections à spirochètes.

Pénicilline

Les médicaments bactériostatiques comme les tétracyclines pouvant interférer avec l’action bactéricide de la pénicilline et d’autres antibiotiques de la famille des Bêtalactamines, il est recommandé de ne pas administrer la doxycycline en association avec des antibiotiques de la famille des Bêtalactamines.

Spécificité de l’indication des parodontites

Dans le cadre des parodontites agressives, le traitement n’est à initier qu’après avoir réalisé un bilan parodontal complet.

Le traitement antibiotique s’inscrit dans un cadre thérapeutique global incluant une évaluation clinique et bactériologique initiale, un traitement mécanique local puis une maintenance parodontale.

Population pédiatrique

L’utilisation de médicaments de la classe des tétracyclines au cours du développement dentaire (dernière moitié de la grossesse ; au cours de la petite enfance et l’enfance jusqu’à l’âge de 8 ans) peut provoquer une décoloration permanente des dents (jaune-gris-marron). Cet effet indésirable est plus fréquent lors de l’utilisation à long terme de ces médicaments, mais a été observé après des traitements répétés à court terme. L’hypoplasie de l’émail dentaire a également été rapportée. L’utilisation de la doxycycline est possible chez des patients pédiatriques âgés de moins de 8 ans, seulement en cas de maladies graves ou engageant le pronostic vital (par exemple : fièvre pourprée des montagnes rocheuses) lorsque les bénéfices attendus l’emportent sur les risques, et uniquement en l’absence d’alternatives thérapeutiques adéquates.

Bien que le risque de décoloration permanente des dents soit rare chez les enfants âgés de 8 ans à moins de 12 ans, l’utilisation de doxycycline doit être dûment justifiée dans les situations où d’autres médicaments ne sont pas disponibles, sont contre-indiqués ou dont l’efficacité est peu probable.

Excipients

Ce médicament contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Associations contre-indiquées

+ Rétinoïdes (voie générale)

Risque d’hypertension intracrânienne.

+ Vitamine A

En cas d'apport de 10 000 UI/j et plus, risque d’hypertension intracrânienne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique (pour la tigécycline, effet direct sur la coagulation et/ou les systèmes fibrinolytiques).

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par la cycline et après son arrêt.

+ Fer

Diminution de l’absorption digestive des cyclines et du fer.

Prendre les sels de fer à distance des cyclines (plus de 2 heures, si possible).

+ Calcium

Diminution de l'absorption digestive des cyclines.

Prendre les sels de calcium à distance des cyclines (plus de 2 heures, si possible).

+ Zinc

Diminution de l’absorption digestive des cyclines.

Prendre les sels de zinc à distance des cyclines (plus de 2 heures si possible).

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l’absorption digestive des cyclines.

Par mesure de précaution, il convient de prendre ces topiques gastro-intestinaux ou antiacides à distance de tout autre médicament (plus de 2 heures, si possible).

+ Strontium

Diminution de l’absorption digestive du strontium.

Prendre le strontium à distance des cyclines (plus de 2 heures, si possible).

Associations à prendre en compte

+ Inducteurs enzymatiques puissants (apalutamide, carbamazépine, enzalutamide, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone)

Risque de diminution importante des concentrations de doxycycline.

+ Rifampicine

Risque de diminution importante des concentrations de doxycycline.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la distinction entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue des déséquilibres de l’INR.

Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de la doxycycline chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. Cependant, les études chez l’animal ont montré un retard de développement du squelette (voir rubrique 5.3).

GRANUDOXY est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Il semble que les risques associés à l’utilisation de tétracyclines pendant la grossesse sont majoritairement dus aux effets sur les dents et le développement du squelette (voir rubriques 4.3 et 4.4 concernant l’utilisation durant le développement dentaire).

Allaitement

Les tétracyclines sont excrétées dans le lait maternel et sont par conséquent contre-indiquées chez les femmes allaitantes (voir rubriques 4.3 et 4.4 concernant l’utilisation durant le développement dentaire).

Fertilité

Une étude chez l’animal a mis en évidence un impact possible (voir rubrique 5.3).

L'effet de la doxycycline sur la fertilité humaine est inconnu.

Sans objet.

Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification de systèmes de classe d’organes MedDRA et énumérés ci-dessous comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000), < 1/100), rare (≥ 1/10 000), <1/1.000), très rare (<1/10 000), indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).

^a Des cas de troubles hématologiques ont été décrits lors de traitement par des tétracyclines.

^b Une hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumor cerebri) chez des adultes a été rapportée pendant un traitement par tétracyclines en particulier sous doxycycline. Le traitement doit être interrompu si une élévation de la tension intracrânienne est suspectée ou observée pendant un traitement par GRANUDOXY.

^c Associés à une hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumor cerebri).

^d Survenue favorisée par la prise en position couchée et/ou avec une faible quantité d’eau (voir rubrique 4.2).

^e Une décoloration réversible et superficielle des dents définitives a été rapportée avec l’utilisation de la doxycycline mais la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

^f Avec un usage chronique de doxycycline.

^g Une hyperazotémie extra-rénale en relation avec un effet anti-anabolique et pouvant être majorée par l’association avec les diurétiques a été signalée avec les tétracyclines. Cette hyperazotémie n’a pas été observée à ce jour avec la doxycycline.

Population pédiatrique

Affections gastro-intestinales

En cas d’administration chez l’enfant de moins de 8 ans, une décoloration anormale et permanente des dents et une hypoplasie de l’émail ont été rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

Aucun accident de surdosage n’a été signalé. Ceux qui ont été rapportés pour d’autres tétracyclines, à la suite d’insuffisance rénale (toxicité hépatique, hyperazotémie, hyperphosphatémie, acidose), ne sont pas susceptibles de se produire avec la doxycycline, en raison de non-modification des taux sanguins en fonction de la valeur fonctionnelle du rein.