ENTYVIO 300 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, Code ATC : L04AG05.

Mécanisme d’action

Le vedolizumab est un immunosuppresseur biologique sélectif de l’intestin. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l’intégrine α⁴β⁷, exprimée préférentiellement sur les ^{lymphocytes T auxiliaires soumis à l’écotaxie intestinale. En se liant à l’intégrine α}4^β7 ^{de certains} lymphocytes, le vedolizumab inhibe l’adhésion de ces cellules à la molécule-1 d’adhérence cellulaire d’adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d’adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). La MAdCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales intestinales et joue un rôle primordial dans l’écotaxie des lymphocytes T vers les tissus du tractus gastro-intestinal. Le vedolizumab ne se lie pas aux intégrines α⁴β¹ et α^Eβ⁷ ni n’en inhibe la fonction.

L’intégrine α⁴β⁷ est exprimée sur un sous-groupe de lymphocytes T auxiliaires à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal (GI) et causent l’inflammation caractéristique de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn, toutes deux étant des maladies inflammatoires chroniques à médiation immunologique du tractus GI. Le vedolizumab réduit l’inflammation

gastro-intestinale chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, de maladie de Crohn et de pochite. Chez les primates non humains, l’inhibition de l’interaction de l’intégrine α4β7 et de la MAdCAM-1 avec le vedolizumab empêche les lymphocytes T auxiliaires à mémoire soumis à l’écotaxie intestinale de migrer à travers l’endothélium vasculaire vers les tissus parenchymateux et induit une multiplication par 3 réversible de ces cellules dans le sang périphérique. Le précurseur murin du vedolizumab a atténué l’inflammation gastro-intestinale chez le pinché à crête blanche (Saguinus oedipus) atteint de colite, un modèle de rectocolite hémorragique.

Chez les sujets sains, les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le vedolizumab n’augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B et de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans le sang périphérique, aucune leucocytose n’étant observée.

Le vedolizumab n’a pas modifié la surveillance immunitaire et l’inflammation du système nerveux central dans l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez les primates non humains, un modèle de sclérose en plaques. Le vedolizumab n’a pas modifié les réponses immunitaires à la provocation antigénique dans le derme et le muscle (voir rubrique 4.4). À l’inverse, le vedolizumab a inhibé une réponse immunitaire à une provocation antigénique gastro-intestinale chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).

Immunogénicité

Des anticorps anti-vedolizumab, pour la plupart neutralisants, pourraient se développer durant le traitement par vedolizumab. La formation d’anticorps anti-vedolizumab est associée à une augmentation de la clairance du vedolizumab et à une diminution des taux de rémission clinique.

Des réactions liées à la perfusion et survenues après la perfusion de vedolizumab ont été observées chez des sujets présentant des anticorps anti-vedolizumab.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais cliniques portant sur le vedolizumab par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,2 et 10 mg/kg, une saturation > 95 % des récepteurs α⁴β⁷ sur des sous-groupes de lymphocytes circulants impliqués dans la surveillance immunitaire intestinale a été observée chez les patients.

Le vedolizumab n’a pas modifié le trafic de CD4⁺ et CD8⁺ dans le SNC, comme l’atteste l’absence de

changement dans le rapport CD4⁺/CD8⁺ du liquide céphalorachidien avant et après l’administration de vedolizumab chez les volontaires sains. Ces données sont cohérentes avec les recherches sur les primates non humains qui n’ont pas décelé d’effets sur la surveillance immunitaire du SNC.

Efficacité et sécurité cliniques

Rectocolite hémorragique

L’efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients adultes atteints d’une rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d’efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI 1). Les patients inclus étaient en échec d’au moins un traitement conventionnel, notamment les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou l’antagoniste du TNFα infliximab (incluant les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d’aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d’immunomodulateurs administrées par voie orale ont été autorisées.

Pour l’évaluation des critères de la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme

une réduction du score Mayo total de ≥ 3 points et ≥ 30 % par rapport au score initial, accompagnée d’une baisse du sous-score d’hémorragie rectale de ≥1 point ou d’un sous-score absolu d’hémorragie rectale de ≤ 1 point) à la semaine 6. Le Tableau 2 montre les résultats de l’évaluation du critère principal et des critères secondaires.

L’effet du vedolizumab sur la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé chez des patients n’ayant jamais été exposés à un antagoniste du TNFα et chez ceux ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.

Dans l’étude GEMINI 1, 2 groupes de patients ont reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la

semaine 2 : les patients de la cohorte 1 étaient randomisés pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo en double aveugle et les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l’efficacité à la semaine 52, 373 patients des groupes 1 et 2 ayant été traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6 ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l’un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines, ou placebo toutes les 4 semaines. À partir de la semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d‘évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le Tableau 3 montre les résultats de l’évaluation du critère principal et des critères secondaires.

Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales

sous-populations étudiées. Environ un tiers des patients sont en échec d’un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les

8 semaines, 35 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 5 % de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52. Des améliorations de la réponse clinique durable (47 %, 43 %, 16 %), de la cicatrisation de la muqueuse (42 %, 48 %, 8 %), de la rémission clinique durable (21 %, 13 %, 3 %) et de la rémission clinique sans corticostéroïdes (23 %, 32 %, 4 %) ont été observées dans la population en échec d’un traitement antérieur par antagoniste TNFα et traitée respectivement par du vedolizumab toutes les 8 semaines, du vedolizumab toutes les 4 semaines ou un placebo.

Les patients n’ayant pas répondu à la semaine 6 sont restés dans l’étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une réponse clinique évaluée par les scores Mayo partiels a été obtenue à la semaine 10 et la semaine 14 chez une proportion plus élevée de patients sous vedolizumab (respectivement 32 % et 39 %) que de patients sous placebo (respectivement 15 % et 21 %).

La qualité de vie liée à l’état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), un questionnaire spécifique à la maladie, et par les questionnaires

SF-36 et EQ-5D, qui sont des outils génériques. L’analyse exploratoire montre que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo à la semaine 6 et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les

sous-échelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS).

Étude d’extension

Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines ont pu participer à une étude d’extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 25 % des patients à la semaine 28 et la semaine 52.

Les patients qui avaient obtenu une réponse clinique après avoir reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne

présentaient plus de réponse, pouvaient participer à l’étude d’extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 45 % des patients à la Semaine 28 et chez 36 % des patients à la Semaine 52.

Dans cette étude d’extension en ouvert, les bénéfices du traitement par vedolizumab, évalués par le score Mayo partiel, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observés jusqu’à

196 semaines.

Maladie de Crohn

L’efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement de patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée ou sévère (score CDAI [Crohn’s Disease Activity Index, index d’activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans 2 études (GEMINI 2 et 3). Les patients inclus étaient en échec d’au moins un traitement conventionnel, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes de corticostéroïdes, d’immunomodulateurs et d’antibiotiques par voie orale ont été autorisées.

L’étude GEMINI 2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d’efficacité à la semaine 6 et la semaine 52. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 2 doses de 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les 2 critères principaux d’évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤ 150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 100 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6 (voir Tableau 4).

L’étude GEMINI 2 comportait 2 groupes de patients ayant reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2 : les patients du groupe 1 étaient randomisés pour recevoir, en double aveugle, soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo ; les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l’efficacité à la semaine 52, 461 patients des groupes 1 et 2 traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 70 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l’un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines ou placebo toutes les 4 semaines. Les patients présentant une réponse clinique à la semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52 (voir Tableau 5).

L’étude GEMINI 3 était une seconde étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ayant évalué l’efficacité à la semaine 6 et la semaine 10 dans le sous-groupe de patients en échec d’au moins 1 traitement conventionnel et en échec d’un traitement par antagoniste du TNFα (incluant les non répondeurs primaires) ainsi que dans la population générale, qui comprenait également des patients un échec d’au moins 1 traitement conventionnel et naïfs de tout traitement par antagoniste du TNFα. Les patients (n = 416), qui comptaient environ 75 % de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα, ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo aux semaines 0, 2 et 6. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 dans la sous-population de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα. Comme noté dans le Tableau 4, bien que le critère d’évaluation principal n’ait pas été satisfait, les analyses exploratoires montrent que des résultats cliniquement significatifs ont été observés.

Des analyses exploratoires ont évalué les effets de l’utilisation concomitante des corticostéroïdes et des immunomodulateurs sur l’induction d’une rémission par vedolizumab. Un traitement en association, notamment avec des corticostéroïdes, a semblé être plus efficace pour l’induction d’une rémission dans la maladie de Crohn que le vedolizumab seul ou avec des immunomodulateurs, pour lesquels la différence de taux de rémission avec le placebo était plus faible. Le taux de rémission clinique dans l’étude GEMINI 2 à la semaine 6 était de 10 % (différence par rapport au placebo 2 %, IC à 95 % : -6, 10) lorsqu’il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 14 %, IC à 95 % : -1, 29) lorsqu’il était co-administré avec des corticostéroïdes. Dans l’étude GEMINI 3 aux semaines 6 et 10, les taux respectifs de rémission clinique étaient de 18 % (différence par rapport au placebo 3 %, IC à 95 % : -7, 13) et de 22 % (différence par rapport au placebo de 8 %, IC à 95 % : -3, 19) lorsqu’il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 11 %, IC à 95 % : 2, 20) et 35 % (différence par rapport au placebo de 23 %, IC à 95 % : 12, 33) respectivement lorsqu’il était co-administré avec des corticostéroïdes.

Ces effets ont été observés indépendamment d’une administration concomitante d’immunomodulateurs.

Des analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales

sous-populations étudiées. Dans l’étude GEMINI 2, environ la moitié des patients avaient connu un échec à un traitement par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 28 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 8 semaines, 27 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 13 % de ceux recevant un placebo ont obtenu une rémission clinique à la semaine 52. Une meilleure réponse clinique a été obtenue chez respectivement 29 %, 38 % et 21 % des patients, et une rémission clinique sans corticostéroïdes a été obtenue chez respectivement 24 %, 16 % et 0 % des patients.

Les patients n’ayant pas répondu à la semaine 6 dans l’étude GEMINI 2 sont restés dans l’étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une meilleure réponse clinique a été observée à la semaine 10 et la semaine 14 chez plus de patients sous vedolizumab, respectivement 16 % et 22 %, que de patients sous placebo, respectivement 7 % et 12 %. Il n’y a eu aucune différence cliniquement significative en termes de rémission clinique entre les groupes de traitement à ces périodes d’évaluation. Les analyses de la rémission clinique à la semaine 52 chez les patients non répondeurs à la semaine 6 mais ayant obtenu une réponse à la semaine 10 ou à la semaine 14, indiquent que les patients atteints de la maladie de Crohn non répondeurs pourraient bénéficier d’une dose de vedolizumab à la semaine 10.

L’analyse exploratoire a montré que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab toutes les 4 semaines et toutes les 8 semaines dans l’étude GEMINI 2, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo entre la situation

initiale et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ.

Étude d’extension

Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines dans l’étude GEMINI 2 ont été autorisés à participer à une étude d’extension en ouvert et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 23 % des patients à la semaine 28 et chez 32 % des patients à la semaine 52.

Les patients qui avaient répondu au vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, ont été autorisés à participer à l’étude d’extension en ouvert et à recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une rémission clinique a été obtenue chez 46 % de ces patients à la Semaine 28 et chez 41 % de ces patients à la Semaine 52.

Dans cette étude d’extension en ouvert, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observées chez les patients jusqu’à 196 semaines.

Pochite

L’efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients adultes atteints de pochite chronique ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant l’efficacité à la semaine 14 et à la semaine 34 (EARNEST). Les patients inclus avaient subi une coloproctectomie avec anastomose iléo-anale (AIA) pour une rectocolite hémorragique au moins un an avant la randomisation et avaient développé une pochite chronique active (définie comme antibio-dépendante (récurrente) ou antibio-réfractaire), avec un score mPDAI (modified Pouchitis Disease Activity Index, indice modifié d’activité de la pochite) à l’inclusion ≥ 5 et un sous-score endoscopique ≥ 2. Tous les patients ont reçu une antibiothérapie concomitante par ciprofloxacine 500 mg deux fois par jour du début du traitement jusqu’à la

semaine 4. Les patients ont reçu des cycles d’antibiotiques supplémentaires pendant l’étude si nécessaire, notamment en cas de poussées de pochite.

Les patients (n = 102) ont été randomisés (1/1) pour recevoir du vedolizumab 300 mg par voie intraveineuse ou un placebo par voie intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines, jusqu’à la semaine 30. Le critère d’évaluation principal était la rémission clinique à la semaine 14 (définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2 points par rapport à l’inclusion). Le tableau 6 montre les résultats des critères d’évaluation primaires et secondaires à la semaine 14, et le tableau 7 montre les résultats des critères d’évaluation secondaires à la semaine 34.

Tableau 6. Résultats d’efficacité de l’étude EARNEST à la semaine 14

Tableau 7. Résultats d’efficacité de l’étude EARNEST à la semaine 34

Environ deux-tiers des patients avaient préalablement été traités (pour la rectocolite hémorragique et la

pochite) par antagoniste du TNFα (33 dans le groupe vedolizumab et 31 dans le groupe placebo). Parmi ces patients, 33,3 % du groupe vedolizumab ont obtenu une rémission clinique à la semaine 14 contre 9,7 % du groupe placebo.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le vedolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn et la pochite (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de vedolizumab a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn active modérée à sévère. La pharmacocinétique du vedolizumab n’a pas été étudiée chez les patients atteints de pochite mais elle devrait être similaire à celle observée chez les patients atteints d’une rectocolite hémorragique ou d’une maladie de Crohn active modérée à sévère.

Chez les patients ayant reçu une administration de 300 mg de vedolizumab en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont été de 27,9 µg/mL (ET ± 15,51) dans la rectocolite hémorragique et de 26,8 µg/mL (ET ± 17,45) dans la maladie de Crohn. Dans les études avec le vedolizumab par voie intraveineuse, à partir de la semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 8 ou

4 semaines. Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre ont été respectivement de 11,2 µg/mL (ET ± 7,24) et de 38,3 µg/mL (ET ± 24,43). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations

sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre ont été respectivement de 13,0 µg/mL (ET ± 9,08) et de 34,8 µg/mL (ET ± 22,55).

Distribution

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le volume de distribution du vedolizumab est d’environ 5 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du vedolizumab n’a pas été évalué. Le vedolizumab est un anticorps monoclonal thérapeutique dont la liaison aux protéines plasmatiques n’est pas attendue.

Le vedolizumab ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique après une administration intraveineuse. Une dose de 450 mg de vedolizumab administrée par voie intraveineuse n’a pas été détectée dans le liquide céphalo-rachidien de sujets sains.

Élimination

Les analyses pharmacocinétiques de population basées sur les données d’administration intraveineuse et sous-cutanée indiquent que la clairance du vedolizumab est d’environ 0,162 L/jour (par voie d’élimination linéaire) et la demi-vie sérique est de 26 jours. La voie d’élimination exacte du vedolizumab n’est pas connue. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que si un faible taux d’albumine, un poids corporel élevé et un traitement antérieur avec des médicaments

anti-TNF sont susceptibles d’accroître la clairance du vedolizumab, l’ampleur de leurs effets n’est pas considérée comme étant cliniquement pertinente.

Linéarité

Le vedolizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire à des concentrations sériques supérieures à 1 µg/mL.

Populations particulières

D’après les analyses pharmacocinétiques de population, l’âge n’a pas d’incidence sur la clairance du vedolizumab chez les patients atteints de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn. L’âge ne devrait pas influencer la clairance du vedolizumab chez les patients atteints de pochite. Aucune étude formelle n’a été conduite pour examiner les effets de l’insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du vedolizumab.

L-histidine

Monochlorhydrate de L-histidine Chlorhydrate de L-arginine Saccharose

Polysorbate 80 (E 433)

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

3 ans

La stabilité de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 8 heures entre 2 °C et 8 °C.

La stabilité de la solution diluée dans une poche à perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection a été démontrée pendant 12 heures entre 20 °C et 25 °C et pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

La stabilité combinée du vedolizumab dans le flacon et la poche à perfusion contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection est au total de 12 heures entre 20 °C et 25 °C ou de

24 heures entre 2 °C et 8 °C. Une période de 24 heures peut inclure jusqu’à 8 heures entre 2 °C et 8 °C pour la solution reconstituée dans le flacon et jusqu’à 12 heures entre 20 °C et 25 °C pour la solution diluée dans une poche à perfusion, à condition que la poche à perfusion soit conservée au réfrigérateur (2-8 °C) pendant le reste de la période de 24 heures.

Ne pas congeler la solution reconstituée dans le flacon ni la solution diluée dans la poche à perfusion.

1 Un maximum de 30 minutes est autorisé pour la reconstitution

2 Cette durée suppose que la solution reconstituée est immédiatement diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection et conservée exclusivement dans la poche à perfusion. La durée pendant laquelle la solution reconstituée a été conservée dans le flacon doit être soustraite de la durée pendant laquelle elle pourra être conservée dans la poche à perfusion.

3 Cette période peut inclure jusqu’à 12 heures entre 20 °C et 25 °C.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion en flacon (en verre de Type 1) de 20 mL pourvu d’un bouchon de caoutchouc et d’une bague de sertissage en aluminium protégés par une capsule en plastique.

Chaque boîte contient 1 flacon.

et manipulation

Instructions pour la reconstitution et la perfusion

1. Utiliser une technique aseptique lors de la préparation d’Entyvio solution pour perfusion intraveineuse.

2. Retirer la capsule amovible du flacon et essuyer avec un tampon imbibé d’alcool. Reconstituer le vedolizumab avec 4,8 mL d’eau pour préparations injectables à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C), à l’aide d’une seringue dotée d’une aiguille de 21 à 25 Gauges.

3. Introduire l’aiguille dans le flacon à travers le centre du bouchon et diriger le jet de liquide vers la paroi du flacon afin d’éviter une formation excessive de mousse.

4. Agiter délicatement le flacon pendant au moins 15 secondes. Ne pas le secouer vigoureusement ni le retourner.

5. Laisser reposer le flacon pendant 20 minutes à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) afin de permettre la reconstitution et de faire retomber la mousse ; pendant ce temps, le flacon peut être agité et inspecté afin de vérifier la dissolution. Si la dissolution n’est pas complète après

   20 minutes, laisser encore reposer 10 minutes.

6. Inspecter visuellement la solution reconstituée afin de détecter la présence de particules ou une coloration anormale avant la dilution. La solution doit être limpide ou opalescente, incolore à jaune clair et exempte de particules visibles. Une solution reconstituée ayant une couleur anormale ou contenant des particules ne doit pas être administrée.

7. Une fois le produit dissout, retourner doucement le flacon 3 fois.

8. Prélever immédiatement 5 mL (300 mg) d’Entyvio reconstitué à l’aide d’une seringue dotée d’une aiguille de 21 à 25 Gauges.

9. Ajouter les 5 mL (300 mg) d’Entyvio reconstitué à 250 mL de solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection et mélanger doucement la poche de perfusion (il n’est pas nécessaire de retirer 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection de la poche avant d’y ajouter Entyvio). Ne pas ajouter d’autres médicaments à la solution pour perfusion ainsi préparée ou dans la tubulure de perfusion intraveineuse. Administrer la solution à perfuser pendant 30 minutes (voir rubrique 4.2).

Une fois reconstituée, la solution à perfuser doit être utilisée aussi vite que possible.

Ne pas conserver une quantité non utilisée de la solution reconstituée ou de la solution à perfuser en vue de la réutiliser.

Chaque flacon est à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.