BEROMUN 1 mg, poudre pour solution pour perfusion

Beromun est indiqué chez les adultes, en perfusion du membre isolé sous légère hyperthermie et en association avec le melphalan pour le traitement des sarcomes des tissus mous des membres :

• avant résection chirurgicale de la tumeur, afin d’éviter ou de retarder l’amputation,

• à titre palliatif, pour les sarcomes inopérables.

Ce traitement doit être instauré dans des centres spécialisés, par des équipes chirurgicales expérimentées dans le traitement des sarcomes des membres et connaissant bien la technique d’ILP. Ces hôpitaux doivent disposer d’une unité de soins intensifs et de tout l’équipement nécessaire pour surveiller et détecter de manière continue un passage du médicament dans la circulation systémique.

Posologie Beromun :

Membre supérieur : dose totale de 3 mg, par ILP Membre inférieur : dose totale de 4 mg par ILP

Melphalan :

La dose de melphalan doit être calculée selon la méthode de Wieberdink (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.), sans dépasser 150 mg.

13 mg/unité de volume (en litre) du membre supérieur perfusé 10 mg/ unité de volume (en litre) du membre inférieur perfusé.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Beromun chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Il est recommandé de porter des gants lors de la préparation et de l’utilisation des solutions de Beromun. En cas de contact de la poudre ou de la solution reconstituée de Beromun avec la peau ou les muqueuses, laver abondamment à l’eau.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Beromun doit être administré par ILP sous légère hyperthermie. Le circuit de perfusion (pompe, oxygénateur à réservoir intégré, échangeur de chaleur, tubulures) doit être préparé avant l’opération et amorcé avec 700 à 800 ml de perfusât, pour une hématocrite comprise entre 0,25 et 0,30.

Le site de la perfusion doit être choisi afin de circonscrire le mieux possible les zones atteintes (les voies iliaque externe, fémorale commune, fémoro-poplitée, poplitée, axillaire et brachiale peuvent être utilisées) et le cathéter doit être mis en place. La perte externe de chaleur du membre doit être prévenue par l’application de couvertures chauffantes, la température du membre doit être contrôlée continuellement grâce à des sondes de température insérées dans les tissus sous-cutané et musculaire. S’ils ne sont pas atteints, la main et le pied doivent être protégés par une bande d’Esmarch, un garrot doit être placé au niveau proximal du membre.

Une fois le membre connecté au circuit de perfusion, le débit de perfusion doit être ajusté entre 35 et 40 ml/unité de volume du membre (litre)/minute. Le circuit de perfusion doit être contrôlé à l’aide de marqueurs radioactifs de façon à détecter toute fuite du membre vers la circulation systémique (voir paragraphe 4.4.). Un ajustement du débit de perfusion et du garrot peut être nécessaire afin d’assurer une stabilisation du taux de fuite dans la circulation systémique à une valeur inférieure à 10% (le niveau de la radioactivité systémique doit atteindre un plateau). La solution de Beromun ne doit être administrée que si le passage systémique est inférieur à 10%.

Une fois que la température du tissu sous-cutané distal a atteint une température > 38 °C (sans excéder 39 °C), et lorsque le pH du perfusât est compris entre 7,2 et 7,35, la solution de Beromun doit être injectée en bolus dans la partie artérielle du circuit. Après 30 minutes de perfusion de la solution de Beromun seule, le melphalan doit être administré en bolus dans le réservoir du circuit, ou lentement dans la partie artérielle du circuit. La température doit alors être augmentée pour atteindre 39 °C (sans dépasser 40 °C), en deux sites différents de mesure de la température au niveau de la tumeur. La durée de la perfusion des deux produits associés doit être de 60 minutes. La durée totale de la perfusion doit être de 90 minutes.

A la fin de la perfusion, le perfusât doit être collecté dans le réservoir, tandis qu’un liquide de rinçage est ajouté dans le circuit en maintenant le même débit de 35 à 40 ml/litre de volume du membre par minute. Cette phase de rinçage doit être poursuivie jusqu’à obtention d’un perfusât limpide rosé et transparent (voir rubrique 4.4).

La résection chirurgicale de la tumeur résiduelle après ILP doit être effectuée dès que possible. Si nécessaire, une seconde ILP peut être éventuellement pratiquée 6 à 8 semaines après la première (voir rubrique 4.4).

Les contre-indications à l’administration de Beromun par ILP classées en fonction des étapes de la procédure, sont :

Contre-indications à l’utilisation de Beromun

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Maladies cardio-vasculaires graves telles qu’insuffisance cardiaque congestive (classes II, III ou IV de la classification de la New York Heart Association), angor sévère, arythmies, antécédents d’infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, thrombose veineuse, artériopathie périphérique oblitérante, antécédents récents d’embolie pulmonaire.

Maladie pulmonaire grave.

Ulcère gastrique évolutif ou antécédents récents d’ulcère gastrique.

Ascite sévère.

Altération hématologique sévère, par exemple nombre de leucocytes < 2,5 x 10⁹/l, taux d’hémoglobine

< 9 g/dl, nombre de plaquettes < 60 x 10⁹/l, diathèse hémorragique ou maladie hémorragique en cours.

Altération sévère de la fonction rénale, par exemple syndrome néphrotique, taux sérique de créatinine

> 150 µmol/l ou clairance de la créatine < 50 ml/min.

Altération sévère de la fonction hépatique, par exemple taux d’aspartate-amino-transférase, d’alanine-amino-transférase ou de phosphatases alcalines supérieurs à 2 fois la normale ou taux de bilirubine supérieur à 1,25 fois la normale.

Hypercalcémie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Patients chez qui l’utilisation des vasopresseurs est contre-indiquée. Patients chez qui l’utilisation des anticoagulants est contre-indiquée.

Traitement en cours par des substances cardiotoxiques (par exemple anthracyclines). Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6.).

Contre-indications à l’utilisation du Melphalan

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du Melphalan. Contre-indications à la technique d’ILP

Ascite sévère.

Lymphoedème sévère du membre.

Présence de contre-indications à l’usage des vasopresseurs.

Patients chez qui l’utilisation des anticoagulants est contre-indiquée.

Patients présentant une contre-indication à l’utilisation de marqueurs radioactifs.

Présence de contre-indications à l’hyperthermie du membre.

Patients dont on suppose que l’irrigation du membre en aval de la tumeur dépend très étroitement des

vaisseaux tumoraux. Une artériographie peut alors être nécessaire. Grossesse et allaitement.

La technique d’ILP doit être mise en œuvre dans des centres spécialisés, par des équipes expérimentées dans le traitement des sarcomes des membres et de la technique d’ILP. Ces hôpitaux doivent disposer d’un service de soins intensifs et de tout l’équipement nécessaire pour surveiller et détecter de manière continue un passage du médicament dans la circulation systémique. Beromun ne doit pas être administré par voie systémique.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du melphalan avant de mettre en œuvre la

technique d’ILP.

Les méthodes habituelles d’anesthésie générale et de ventilation mécanique doivent être mises en œuvre au cours de l’opération. Il est important de maintenir un état d’anesthésie constant afin de prévenir les fluctuations importantes de pression artérielle qui peuvent influencer les fuites entre le circuit de perfusion et la circulation générale.

Il est vivement recommandé de contrôler la pression veineuse centrale et la pression artérielle pendant l’ILP. Il faut en outre surveiller systématiquement la pression artérielle, la diurèse et l’électrocardiogramme pendant les 24 à 48 heures suivant l’ILP ou plus longtemps si nécessaire. On peut envisager de mettre en place un cathéter de Swan-Ganz pour surveiller la pression artérielle pulmonaire et la pression capillaire pulmonaire pendant l’ILP et en période postopératoire.

Pour prévenir et traiter la fièvre, les frissons et autres symptômes pseudo-grippaux induits par l’administration de Beromun, on peut administrer du paracétamol (par voie orale ou rectale) ou un autre analgésique/antipyrétique avant l’ILP.

Pour éviter la survenue d’un choc, il faut hydrater correctement le patient avant, pendant et après la technique de perfusion. Ceci garantit des conditions hémodynamiques optimales et une diurèse importante, en particulier après la perfusion, permettant une élimination rapide des résidus de tasonermine. Des flacons de solution de remplissage vasculaire (solution de type gélatine fluide) doivent être tenus à disposition pour une administration en cas de chute significative de la pression artérielle. Il est préférable d’utiliser des solutions de type gélatines fluides, qui sont moins susceptibles de s’infiltrer hors du système vasculaire. Si la situation clinique l’exige, on peut en outre envisager l’administration d’un vasopresseur (par exemple dopamine) pendant l’ILP et en période postopératoire. S’il apparaît un choc grave avant la fin de l’ILP, il faut arrêter celle-ci et entreprendre le traitement adéquat.

Afin de diminuer le risque de passage du perfusât dans la circulation systémique, il ne faut pas dépasser un débit de 40 ml/unité de volume du membre (litres)/minute. Pour déceler un éventuel passage systémique, il faut injecter de l’albumine ou des érythrocytes radiomarqués dans le circuit de perfusion et pratiquer des mesures appropriées afin de détecter en permanence la radioactivité dans la circulation systémique. Un ajustement du flux de perfusion et du garrot peut être nécessaire afin d’assurer une stabilisation du taux de fuite dans la circulation générale à une valeur inférieure à 10% (le niveau de la radioactivité systémique doit atteindre un plateau). La perfusion doit être stoppée si les quantités cumulées dans la circulation systémique représentent plus de 10 % de la dose administrée.

Dans un tel cas, un rinçage standard doit être effectué, en perfusant au moins 2 litres de dextran 70 ou de liquide similaire.

Après l’ILP, il faut toujours réaliser un rinçage standard à l’aide de dextran 70 ou d’un liquide similaire. Trois à six litres sont nécessaires après une perfusion du membre inférieur, et un à deux litres après une perfusion du membre supérieur. En cas de perfusion poplitée ou brachiale, un litre de solution peut être suffisant. Cette phase de rinçage doit être poursuivie jusqu’à l`obtention d´un efflux veineux limpide (rose et transparent).

Les périodes pendant lesquelles l’oxygénation du membre est interrompue doivent être aussi brèves

que possible (20 minutes au maximum).

La résection chirurgicale de la tumeur résiduelle après ILP doit être effectuée dès que possible. Si nécessaire, une seconde ILP peut être éventuellement pratiquée 6 à 8 semaines après la première.

En cas de nécessité d’une seconde ILP, les médecins doivent tenir compte du taux de passage

systémique constaté au cours de la première perfusion.

La dose maximale tolérée (DMT) de tasonermine en ILP est de 4 mg, ce qui représente 10 fois la DMT systémique. On doit donc s’attendre à des effets indésirables graves en cas de passage important de tasonermine dans la circulation systémique. D’autres préparations de TNFα ont été utilisées à des doses allant jusqu’à 6 mg dans le cadre d’ILP, mais cette dose a révélé une toxicité loco-régionale trop importante.

L’association avec des substances cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines) doit être évitée, car la cardiotoxicité pourrait être renforcée par la tasonermine, comme cela a été observé dans des études toxicologiques précliniques de 13 semaines. L’administration concomitante de substances susceptibles d’entraîner une hypotension significative n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Un certain nombre de mesures thérapeutiques sont mises en place en routine au cours de l’ILP et de la période postopératoire immédiate. Celles-ci comprennent l’utilisation d’anesthésiques standards, d’analgésiques, d’antipyrétiques, de solutés intraveineux, d’anticoagulants et de vasopresseurs. Il n’existe aucune preuve montrant que l’un quelconque de ces agents antagonise les effets pharmacodynamiques de la tasonermine. Aucune interaction significative n’a été jusqu’à présent mise en évidence, mais il convient d’être prudent (voir rubrique 4.5).

S’il apparaît des signes de toxicité systémique (par exemple fièvre, troubles du rythme cardiaque, choc/hypotension, syndrome de détresse respiratoire), il faut mettre en œuvre des mesures systématiques et transférer immédiatement le patient dans une unité de soins intensifs, pour une prise en charge étroite. Il est recommandé de pratiquer un remplissage vasculaire et d’administrer des vasopresseurs. S’il apparaît un syndrome de détresse respiratoire, une assistance respiratoire peut être nécessaire. Il faut soigneusement surveiller la fonction rénale et hépatique et s’attendre à des anomalies hématologiques, en particulier leucopénie, thrombopénie et anomalies de la coagulation.

Des cas de syndromes de compression des loges musculaires caractérisés par une douleur, un œdème, des symptômes neurologiques et des atteintes musculaires du membre traité, ont été observés chez quelques patients traités par Beromun. En conséquence, les patients doivent rester sous surveillance pendant les trois premiers jours suivant la perfusion. En cas de diagnostic clinique de syndrome de compression des loges musculaires, le traitement suivant doit être envisagé :

• aponévrotomie de tous les compartiments musculaires du membre affecté

• diurèse forcée et alcalinisation des urines si l’atteinte musculaire s’accompagne d’une augmentation des taux plasmatique et urinaire de myoglobine.

Le médicament reconstitué contient jusqu’à 151,27 mg (6,58 mmol) de sodium par dose recommandée, ce qui doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé.

Le conditionnement de ce médicament contient du latex pouvant entraîner des réactions allergiques sévères.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Beromun a été utilisé en association à l’interféron-gamma dans le cadre de procédures d’ILP, mais cette association n’a pas fait preuve d’un bénéfice clinique supplémentaire. L’ajout d’interféron-gamma au perfusât de tasonermine ne semble pas conduire à une augmentation significative de la production endogène de tasonermine ou d’autres cytokines liées à la réaction inflammatoire, comme cela a été observé chez les patients atteints de traumatismes sévères. Les données cliniques indiquent

toutefois que l’incidence globale des effets indésirables est augmentée chez les patients traités simultanément par la tasonermine et l’interféron-gamma.

L’association à des substances cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines) doit être évitée car la tasonermine est susceptible d’augmenter leur cardiotoxicité, comme cela a été observé au cours d’études précliniques de toxicologie sur 13 semaines (voir rubrique 4.4).

Il est d’usage de mettre en œuvre diverses mesures thérapeutiques pendant les ILP et en période postopératoire immédiate. Il s’agit notamment de l’administration d’anesthésiques standards, analgésiques, antipyrétiques, fluides intraveineux, anticoagulants et vasopresseurs. Aucune donnée ne permet de penser que ces agents puissent neutraliser l’effet pharmacodynamique de la tasonermine. A ce jour, aucune interaction notable n’a été observée, mais la prudence s’impose en pareil cas (voir rubrique 4.4).

Il est toutefois déconseillé d’administrer en même temps des médicaments susceptibles de provoquer

une importante hypotension (voir rubrique 4.4).

Pour les interactions médicamenteuses avec le melphalan, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de tasonermine chez la femme enceinte. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire et le développement post-natal (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Beromun est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ignore si la tasonermine est excrétée dans le lait maternel. Les risques encourus par le nourrisson

étant inconnus, l’allaitement est contre-indiqué dans les 7 jours suivant l’ILP (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucune donnée sur l’effet possible de ce médicament sur la fertilité mâle et femelle n’est disponible.

Sans objet.

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables peuvent être liés à l’administration du Beromun, du melphalan, aux mesures

mises en œuvre au cours de la technique d’ILP ou à une combinaison de ces facteurs.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques ont été de la fièvre, des nausées, des vomissements, de la fatigue, de l’arythmie, des frissons, de la douleur, des infections de plaie et des réactions cutanées. Les effets indésirables sont soit locaux, affectant le membre traité par ILP, soit systémiques. Les effets indésirables systémiques incluent des réactions constitutionnelles légères et des effets toxiques sur les différents systèmes d’organes.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence, en utilisant la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000,

< 1/1 000).

Infections et infestations

Fréquent : Infection, Infection de la plaie

Peu fréquent : Syndrome septique

Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent : Leucopénie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquent : Réaction d’hypersensibilité

Affections du système nerveux

Fréquent : Lésions nerveuses, neurotoxicité périphérique, altération de la conscience, céphalées

Affections cardiaques

Très fréquent : Arythmies

Fréquent : Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Fréquent : Thrombose veineuse, thrombose artérielle, choc, hypotension Peu fréquent : Maladie artérielle périphérique occlusive

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Syndrome de détresse respiratoire

Peu fréquent : Œdème pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées, vomissements Fréquent : Diarrhées, constipation

Peu fréquent : Douleur abdominale haute, gastrite érosive

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : Hépatotoxicité

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent : Réaction cutanée

Fréquent : Nécrose cutanée, œdème périphérique

Peu fréquent : Onychomadèse (chute des ongles)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Syndrome compartimental, myalgies

Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : Protéinurie

Peu fréquent : Insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Fièvre, frissons, douleur, fatigue Fréquent : Sueurs nocturnes

Investigations

Peu fréquent : Augmentation de la créatininémie

Actes médicaux et chirurgicaux

Fréquent : Nécrose des extrémités suffisamment sévère pour nécessiter une amputation

Description de certains effets indésirables

La nécrose des extrémités et le syndrome compartimental peuvent être suffisamment sévères pour nécessiter une amputation.

Une maladie artérielle périphérique occlusive des membres inférieurs d’apparition tardive a été rapportée chez des patients plusieurs années après l’ILP, principalement chez des patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire connus ou ayant subi un traitement d’irradiation supplémentaire du membre concerné.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Si un surdosage accidentel se produit, l’ILP doit être interrompue immédiatement et le membre doit être perfusé avec au moins 2 litres de dextran 70 ou un soluté similaire (voir également la

rubrique 4.4).

S’il apparaît des signes de toxicité systémique (par exemple fièvre, troubles du rythme cardiaque, choc/hypotension, syndrome de détresse respiratoire), il faut mettre en œuvre des mesures systématiques et transférer immédiatement le patient dans un service de soins intensifs, pour une prise en charge étroite. Il est recommandé de pratiquer un remplissage vasculaire et d’administrer des vasopresseurs. S’il apparaît un syndrome de détresse respiratoire, une assistance respiratoire peut être nécessaire. Il faut soigneusement surveiller la fonction rénale et hépatique et s’attendre à des anomalies hématologiques, en particulier leucopénie, thrombopénie et anomalies de la coagulation.

Il n’existe pour l’instant aucun antidote spécifique de tasonermine. Le traitement par des anticorps anti-TNFα n’est pas recommandé.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du melphalan pour la conduite à tenir en cas de surdosage par ce produit.