INTELENCE 100 mg, comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidique de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG04.

Mécanisme d’action

L’étravirine est un INNTI du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L’étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN- dépendantes de l’ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l’enzyme.

Activité antivirale in vitro

L’étravirine est active contre le VIH-1 de type sauvage sur des lignées lymphocytaires T et des cellules primaires avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 0,9 et

5,5 nM. L’étravirine a démontré une activité antivirale sur des isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises respectivement entre 0,3 et 1,7 nM d’une part et 11,5 et 21,7 nM d’autre part. Même si l’étravirine démontre in vitro une activité sur le VIH-2 de type sauvage avec des valeurs médianes CE50 comprises entre 5,7 et

7,2 µM, en l’absence de données cliniques, il n’est pas recommandé de traiter l’infection par le VIH-2 avec l’étravirine. L’étravirine reste active contre les souches virales VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et/ou aux inhibiteurs de la protéase. De plus, sur 60% de

6 171 isolats cliniques résistants aux INNTI, la valeur de la CE50 de l’étravirine a été multipliée d’un facteur ≤ 3.

Résistance

L’efficacité de l’étravirine en fonction de la résistance aux INNTI présente à l’inclusion a été principalement analysée alors que l’étravirine était donnée en association avec darunavir/ritonavir (DUET-1 et DUET-2). Les inhibiteurs de protéase boostés, tels que darunavir/ritonavir, présentent une plus haute barrière à la résistance que d’autres classes d’antirétroviraux. Les seuils de diminution de l’efficacité de l’étravirine (> 2 mutations parmi celles associées à une résistance à l’étravirine à l’inclusion, voir rubrique résultats cliniques) s’appliquent lorsque l’étravirine est associée à un inhibiteur de protéase boosté. Ce seuil pourrait s’abaisser dans le cas d’une association d’antirétroviraux n’incluant pas un inhibiteur de protéase boosté.

Dans les essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment développées chez les patients en échec virologique au traitement comportant de l’étravirine ont été : V108I, V179F, V179I, Y181C and Y181I, lesquelles sont généralement apparues dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à une résistance aux INNTI. Dans tous les autres essais menés avec de l’étravirine chez les patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.

Résistance croisée

Après échec virologique d’un traitement comportant l’étravirine il n’est pas recommandé de traiter les patients par l’éfavirenz et/ou la névirapine.

Efficacité et sécurité cliniques

Patients adultes prétraités Etudes pivots

La démonstration de l’efficacité de l’étravirine repose sur les données à 48 semaines des 2 essais de Phase III DUET-1 et DUET-2. Le schéma de ces essais était identique et une efficacité similaire de

l’étravirine a été observée dans chacun des essais. Les résultats ci-dessous sont les données compilées issues des deux essais.

Caractéristiques de l’essai

• Schéma : randomisé (1:1), double aveugle, contrôlé versus placebo.

• Traitement : étravirine vs placebo, en plus d’un traitement de base (TB) incluant darunavir/ritonavir (DRV/rtv), des IN(t)TI sélectionnés par l’investigateur plus ou moins enfuvirtide (ENF).

• Principaux critères d’inclusion :

  • Charge virale plasmatique VIH-1 > 5 000 copies/ml à la sélection des patients

  • 1 mutation ou plus associée(s) à la résistance aux INNTI présente(s) à la sélection ou sur la base d’une analyse génotypique antérieure (résistance archivée)

  • 3 mutations majeures ou plus aux IP présentes à la sélection

  • Traitement antirétroviral stable depuis au moins 8 semaines.

• Stratification : la randomisation a été stratifiée selon l’intention de prise d’ENF dans le traitement de base (TB), l’utilisation antérieure de darunavir et la charge virale à la sélection.

• La réponse virologique a été définie par l’obtention d’une charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml).

Résumé des résultats d’efficacité

Tableau 4 : Données à 48 semaines DUET-1 et DUET-2 compilées

1. Imputations selon l’algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

2. Imputation selon laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs (NC = F)

3. Les différences entre les traitements sont basées sur la méthode des moindres carrés (LSM) d’un modèle ANCOVA comprenant les facteurs de stratification. Diminution moyenne de l’ARN du VIH-1 : p<0,0001; variation moyenne du taux de CD4 : p=0,0006.

4. Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p<0,0001 issu d’un modèle de régression logistique, incluant les facteurs de stratification.

5. Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p = 0,0408.

6. Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p (issu du test CMH prenant en compte les facteurs de stratification) = 0,0199 pour les de novo, et < 0,0001 pour les non de novo.

En raison de l’effet significatif de l’ENF sur le traitement, l’analyse principale a été réalisée pour

2 sous- groupes d’ENF (patients réutilisant ou n’utilisant pas l’ENF versus patients utilisant l’ENF de novo). Les résultats à 48 semaines de l’analyse compilée DUET-1 et DUET-2 ont démontré que le groupe étravirine était supérieur au groupe placebo que l’ENF soit utilisé de novo (p=0,0199) ou pas (p<0,0001). Les résultats de cette analyse (données à 48 semaines) par sous-groupe d’ENF sont décrits dans le tableau 4.

Dans le groupe étravirine un nombre significativement moins important de patients ont atteint un critère de jugement clinique (évènement classant SIDA et/ou décès) comparé au groupe placebo (p=0,0408).

Une analyse en sous-groupe de la réponse virologique (définie par une charge virale ARN du VIH-1

< 50 copies/ml) à 48 semaines en fonction de la charge virale à l’inclusion et du taux de CD4 à l’inclusion (données compilées DUET) est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 : Données compilées DUET-1 et DUET-2

Note : Imputations selon l’algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)

Analyses génotypiques ou phénotypiques à l’inclusion et réponse virologique

Dans DUET-1 et DUET-2, la présence à l’inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes : V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V,

G190A et G190S (mutations associées à une résistance à l’étravirine) a été associée à une diminution de la réponse virologique à l’étravirine (voir tableau 6). Ces mutations individuelles étaient présentes avec d’autres mutations associées à une résistance aux INNTI. La mutation V179F n’était jamais présente sans Y181C.

Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d’être modifiées en fonction des nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation en vigueur pour l’analyse des résultats des tests de résistance.

Tableau 6 : Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines en fonction du nombre de mutations associées à une résistance à l’étravirine présentes à l’inclusion dans la population de patients des essais DUET-1 et DUET-2 compilés (analyse excluant les échecs non virologiques)

* Mutations associées à une résistance à l’étravirine = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Note : tous les patients dans les essais DUET ont reçu un traitement de base comprenant darunavir/rtv, des INTI sélectionnés par l’investigateur plus ou moins de l’ENF.

La mutation K103N, qui était la mutation aux INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 à l’inclusion, n’a pas été identifiée, lorsqu’elle était présente seule, comme étant une mutation associée à une résistance à l’étravirine. De plus, la présence de cette mutation seule n’affecte pas la réponse observée dans le groupe étravirine. Des données complémentaires sont nécessaires afin de conclure sur l’impact de la mutation K103N lorsqu’elle est associée à d’autres mutations aux INNTI.

Les données des essais DUET suggèrent que la valeur du facteur dont est multipliée la CE50 à l’inclusion de l’étravirine, également appelé fold change (FC), était un facteur prédictif de la réponse virologique, avec des réponses graduellement décroissantes observées au-dessus d’un FC = 3 et d’un FC = 13.

La détermination de ces FC repose sur la population de patients inclus dans les études DUET-1 et DUET-2 et ces FC ne peuvent être considérés comme les seuils définitifs de sensibilité clinique pour l’étravirine.

Comparaison exploratoire versus un inhibiteur de protéase chez des patients naïfs d’inhibiteur de protéase (essai TMC125-C227)

TMC125-C227 était un essai exploratoire, randomisé, contrôlé versus traitement actif, en ouvert, ayant investigué l’efficacité et la tolérance de l’étravirine au sein d’une association antirétrovirale qui ne correspond pas à son indication telle qu’actuellement approuvée. Dans l’étude TMC125-C227, l’étravirine (N=59) a été administrée avec deux INTI sélectionnés par les investigateurs (par conséquent, sans association à un IP boosté par le ritonavir) et comparé à une association comprenant un IP et 2 INTI sélectionnés par l’investigateur (N=57). La population de l’essai incluait des patients naïfs d’IP et prétraités par des INNTI avec une preuve de résistance aux INNTI.

A la semaine 12, la réponse virologique a été plus élevée dans le groupe contrôle IP (-2,2 log10 copies/ml par rapport à l’inclusion ; n=53) que dans le groupe étravirine

(-1,4 log10 copies/ml par rapport à l’inclusion, n=40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative.

Sur la base des résultats de cette étude, il n’est pas recommandé d’associer l’étravirine avec uniquement des IN(t)TI chez les patients avec antécédent d’échec virologique sous traitement contenant des INNTI et des IN(t)TI.

Population pédiatrique

Patients pédiatriquespré-traités (âgés de 6 ans à moins de 18 ans)

PIANO est un essai de phase II avec un seul bras de traitement, évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de l’étravirine chez 101 enfants et adolescents infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins

16 kg. L’étude a inclus des patients ayant un traitement antirétroviral stable mais en échec virologique, avec une charge virale plasmatique confirmée ≥ 500 copies/ml d’ARN du VIH-1. Un test de sensibilité du virus à l’étravirine était nécessaire à l’inclusion.

A l’inclusion, le taux médian d’ARN du VIH-1 plasmatique était de 3,9 log10 copies/ml, et le taux médian de CD4 était de 385 x 10⁶ cellules/l.

N = nombre de sujets avec des données; n = nombre d’observations.

A la semaine 48, 53,5% des patients pédiatriques avaient une charge virale indétectable confirmée

< 50 copies/ml d’ARN du VIH-1 selon l’algorithme TLOVR. La proportion de patients pédiatriques avec une charge virale < 400 copies/ml d’ARN du VIH-1 était de 63,4%. La variation moyenne du ^{taux d’ARN du VIH-1 plasmatique entre l’inclusion et la semaine 48 était de -1.53 log}10 ^{copies/ml, et} l’augmentation moyenne du taux de CD4 par rapport à l’inclusion était de 156 x 10⁶ cellules/l.

Patients pédiatriques pré-traités(âgés de 1 an à moins de 6 ans)

TMC125 C234/IMPAACT P1090 est un essai de phase I/II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité d’INTELENCE chez 20 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 6 ans (cohorte I) infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, et 6 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 2 ans (cohorte II).infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux. Aucun patient n’a été inclus dans la cohorte III (âge compris entre ≥ 2 mois et < 1 an).

L’étude a inclus des patients en échec virologique après un traitement antirétroviral pendant au moins 8 semaines ou en interruption de traitement depuis au moins 4 semaines avec des antécédents d’échec virologique pendant un traitement antirétroviral, avec une charge virale plasmatique confirmée supérieure à 1 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 et sans preuve de résistance phénotypique à l’étravirine lors de la sélection.

Le ableau 8 résume les résultats de réponse virologique pour l’étude TMC125-C234/IMPAACT P1090.

N = nombre de sujets par groupe de traitement.

* Approche en intention de traiter-FDA Snapshot..

Les analyses de sous-groupes ont montré que pour les sujets âgés de 2 ans à moins de 6 ans, la réponse virologique [ARN du VIH < 400 copies/ml] était de 100,0 % [6/6] pour les sujets ayant avalé les comprimés d’étravirine en entier, 100 % [4/4] pour les sujets ayant pris à la fois de l’étravirine dispersée dans du liquide et en comprimé entier, et de 60 % [6/10] pour les sujets ayant pris de l’étravirine dispersée dans un liquide. Sur les 4 sujets qui n’ont pas obtenu de réponse virologique et qui ont pris de l’étravirine dispersée dans du liquide, 3 ont présenté un échec virologique et ont eu des problèmes d’observance, et un a arrêté avant la semaine 48 pour des raisons de tolérance.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec INTELENCE dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine, conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique dans l’indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Grossesse et période post-partum

Dans une étude ayant évalué l’étravirine (200 mg deux fois par jour) en association avec d’autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum, il a été démontré que l’exposition à l’étravirine totale était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum, et l’exposition à l’étravirine non-liée l’était moins (voir rubrique 5.2). Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée dans cet essai chez les mères ou chez les nouveaux-nés.

Les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine ont été évaluées chez des adultes volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques infectés par le VIH-1 prétraités. L’exposition à l’étravirine a été plus faible (35 à 50%) chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Tableau 9 : Paramètres pharmacocinétiques de population de l’étravirine 200 mg deux fois par jour chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 (intégralité des données provenant des essais de phase III à la semaine 48)*

* Tous les sujets infectés par le VIH-1 inclus dans les essais cliniques de Phase III ont reçu darunavir/ritonavir

600/100 mg deux fois par jour dans le cadre de leur traitement de base. Par conséquent, les estimations des paramètres pharmacocinétiques présentées dans le tableau prennent en compte des réductions dans les paramètres pharmacocinétiques de l’étravirine dues à la co-administration d’étravirine avec darunavir/ritonavir.

Remarque : La CE50 médiane, ajustée en tenant compte de la liaison aux protéines plasmatiques, pour les cellules MT4 infectées par le VIH-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorption

Une forme intraveineuse de l’étravirine n’étant pas disponible, la biodisponibilité absolue de l’étravirine est inconnue. Après administration orale avec prise de nourriture, la concentration plasmatique maximale de l’étravirine est généralement atteinte dans les 4 heures.

Chez les sujets sains, l’absorption de l’étravirine n’est pas affectée par la co-administration de ranitidine ou d’oméprazole par voie orale, médicaments connus pour augmenter le pH gastrique.

Effet de la nourriture sur l’absorption

L’exposition systémique (ASC) à l’étravirine a été diminuée d’environ 50% lorsque l’étravirine était prise à jeun, comparativement à l’administration après un repas. En conséquence, INTELENCE doit être pris après un repas.

Distribution

L’étravirine est liée à environ 99,9% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (99,6%) et à l’α1-glycoprotéine acide (97,66% à 99,02%) in vitro. La distribution de l’étravirine dans des compartiments autres que plasmatique (liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n’a pas été évaluée chez l’Homme.

Biotransformation

Les expériences menées in vitro sur des microsomes hépatiques humains (MHH) indiquent que l’étravirine subit principalement un métabolisme oxydatif par le système du cytochrome CYP450 (CYP3A) et, dans une moindre mesure, par la famille des CYP2C, suivi d’une glucuronoconjugaison.

Elimination

Après administration d’une dose de ¹⁴C-étravirine radiomarquée, respectivement 93,7% et 1,2% de la dose administrée de ¹⁴C-etravirine ont été éliminés dans les fèces et dans les urines. L’étravirine non modifiée représentait de 81,2% à 86,4% de la dose administrée retrouvée dans les fèces. L’étravirine non modifiée retrouvée dans les fèces est probablement de l’étravirine non absorbée. Aucune trace

d’étravirine non modifiée n’a été retrouvée dans l’urine. La demi-vie d’élimination de l’étravirine a été d’environ 30 à 40 heures.

Populations particulières

Population pédiatrique (âgée de 1 an à moins de 18 ans)

La pharmacocinétique de l’étravirine chez 122 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités, a montré que les doses administrées en fonction du poids corporel, ont entraîné une exposition à l’étravirine comparable à celle retrouvée chez des adultes recevant l’étravirine 200 mg deux fois par jour (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les paramètres pharmacocinétiques de population de l’étravirine, ASC12h et C0h, sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques de l’étravirine chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [analyse à la semaine 48 , PK intensive] et PIANO [analyse à la semaine 48, population PK])

1. Un sujet de la cohorte II présentait des concentrations avant la prise d’étravirine inférieures à la limite de détection lors de la visite de PK intensive.

   Sujets âgés

   L’analyse des données de pharmacocinétique populationnelle chez des patients infectés par le VIH ont montré que les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine ne varient pas de façon considérable dans la tranche d’âge étudiée (de 18 à 77 ans), avec 6 sujets âgés de 65 ans ou plus (voir rubriques 4.2 et 4.4).

   Sexe

   Aucune différence pharmacocinétique significative n’a été observée entre les hommes et les femmes. Un nombre limité de femmes ont été incluses dans les études.

   Race

   L’analyse des données de pharmacocinétique populationnelle de l’étravirine chez des patients infectés par le VIH n’a montré aucune différence en termes d’exposition à l’étravirine entre les sujets caucasiens, hispaniques et noirs. La pharmacocinétique chez d’autres races n’a pas été suffisamment étudiée.

   Insuffisance hépatique

   L’étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant d’une part 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 sujets contrôles appariés et d’autre part, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh

   classe B) à 8 sujets contrôles appariés, la pharmacocinétique de l’étravirine après des doses répétées n’a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

   Cependant, les concentrations d’étravirine libre n’ont pas été évaluées. On pourrait s’attendre à une augmentation de l’exposition d’étravirine libre. Aucune adaptation posologique n’est recommandée

   mais la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. INTELENCE n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh classe C) et n’est, par conséquent, pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

   Co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou par celui de l’hépatite C

   Les analyses pharmacocinétiques de population des essais DUET-1 et DUET-2 ont montré une diminution de la clairance de l’étravirine chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C (pouvant conduire à une augmentation de l’exposition et une modification du profil de tolérance). Compte tenu des données disponibles limitées chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C, des précautions particulières doivent être prises lorsqu’INTELENCE est utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

   Insuffisance rénale

   Les propriétés pharmacocinétiques de l’étravirine n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d’une étude de bilan massique menée avec de l’étravirine radiomarquée au ¹⁴C ont montré que moins de 1,2% de la dose d’étravirine administrée était éliminée dans les urines. Aucune trace d’étravirine non modifiée n’a été détectée dans les urines, par conséquent, l’impact attendu de l’insuffisance rénale sur l’élimination de l’étravirine est minimal.

   L’étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2).

   Grossesse et période post-partum

   L’étude TMC114HIV3015 a évalué l’étravirine 200 mg deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum. L’exposition à l’étravirine totale après la prise d’étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir tableau 11). Les différences étaient moins prononcées pour l’exposition à l’étravirine non-liée.

   Chez les femmes recevant de l’étravirine 200 mg deux fois par jour, des valeurs moyennes plus élevées pour la Cmax, l’ASC12h et la Cmin ont été observées pendant la grossesse par rapport à la période post-partum. Pendant les 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse, les valeurs moyennes de ces paramètres étaient comparables.

   Tableau 11 : Résultats pharmacocinétiques de l’étravirine totale après une administration d’étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le 2^ème trimestre de grossesse, le 3^ème trimestre de grossesse et la période post-partum.

   Pharmacocinétique de l’étravirine Moyenne ± ET(médiane)	Etravirine 200 mg deux fois par jour post-partumN = 10	Etravirine 200 mg deux fois par jour 2ème trimestreN = 13	Etravirine 200 mg deux fois par jour 3ème trimestreN = 10a
   Cmin, ng/ml	269 ± 182 (284)	383 ± 210 (346)	349 ± 103 (371)
   Cmax, ng/ml	569 ± 261 (528)	774 ± 300 (828)	785 ± 238 (694)
   ASC12h, h*ng/ml	5004 ± 2521 (5246)	6617 ± 2766 (6836)	6846 ± 1482 (6028)

   1. n = 9 pour l’ASC12h

   Chaque sujet était son propre témoin, et avec une comparaison intra-individuelle, les valeurs pour la Cmin, la Cmax et l’ASC12h de l’étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2^ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum, et respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3^ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum.

INTELENCE 25 mg comprimés

Hypromellose

Cellulose microcristalline Silice colloïdale anhydre Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium Lactose monohydraté

INTELENCE 100 mg comprimés

Hypromellose

Cellulose microcristalline Silice colloïdale anhydre Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium Lactose monohydraté

INTELENCE 200 mg comprimés

Hypromellose

Cellulose microcristalline silicifiée Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium

Sans objet.

INTELENCE 25 mg comprimés

2 ans.

8 semaines après ouverture du flacon. INTELENCE 100 mg comprimés

2 ans.

INTELENCE 200 mg comprimés

2 ans.

6 semaines après ouverture du flacon.

A conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Ne pas enlever les sachets dessicants.

INTELENCE 25 mg comprimés

Le flacon est un flacon en plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 120 comprimés et 2 sachets dessicants, avec une fermeture de sécurité pour les enfants en polypropylène (PP).

Chaque boîte contient un flacon. INTELENCE 100 mg comprimés

Le flacon est un flacon en plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 120 comprimés et 3 sachets dessicants, avec une fermeture de sécurité pour les enfants en polypropylène (PP).

Chaque boîte contient un flacon. INTELENCE 200 mg comprimés

Le flacon est un flacon en plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 60 comprimés et 3 sachets dessicants, avec une fermeture de sécurité pour les enfants en polypropylène (PP).

Chaque boîte contient un flacon.

et manipulation

Les patients qui ne peuvent pas avaler le(s) comprimé(s) en entier peuvent disperser le(s) comprimé(s) dans un verre d’eau. Les patients doivent être informés de procéder ainsi :

• mettre le(s) comprimé(s) dans 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou dans au moins assez d’eau pour recouvrir le médicament,

• bien mélanger jusqu’à ce que l’eau soit d’aspect laiteux,

• si besoin, ajouter plus d'eau ou du jus d'orange ou du lait (les patients ne doivent pas mettre les comprimés dans du jus d'orange ou du lait sans avoir préalablement ajouté de l'eau),

• boire immédiatement,

• rincez plusieurs fois le verre avec de l’eau, du jus d’orange ou du lait et avalez à chaque fois complètement la boisson de rinçage pour être sûr de prendre la totalité de la dose.

Lorsqu’ils sont dispersés dans du liquide, les comprimés d’INTELENCE doivent être pris avant les autres antirétroviraux sous forme liquide qui peuvent devoir être pris en association.

Le patient et son soignant doivent être informés de contacter le médecin prescripteur si le patient n’est pas en mesure d’'avaler la totalité de la dose lorsqu’elle est dispersée dans du liquide (voir

rubrique 4.4).

L’utilisation de boissons chaudes (> 40°C) ou gazeuses doit être évitée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.