ONGENTYS 50 mg, gélule
- OPICAPONE
- Non
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RCP - ONGENTYS 50 mg
Ongentys est indiqué en association aux préparations à base de lévodopa/d’inhibiteurs de la DOPA décarboxylase (IDDC) comme traitement chez les patients adultes souffrant de la maladie de Parkinson et présentant des fluctuations motrices de fin de dose, non stabilisés sous ces associations.
Posologie
La dose recommandée est de 50 mg d’opicapone.
Ongentys doit être pris une fois par jour au coucher, au moins une heure avant ou après le traitement à base de lévodopa.
Ajustements posologiques du traitement antiparkinsonien
Ongentys doit être administré en complément du traitement par lévodopa et accroît les effets de la lévodopa. Il est donc souvent nécessaire d’ajuster la posologie de la lévodopa par un intervalle plus grand entre les doses et/ou en réduisant la quantité de lévodopa par dose au cours des jours ou semaines suivant l’instauration du traitement par opicapone et selon l’état clinique du patient (voir rubrique 4.4).
Oubli d’une dose
En cas d’oubli d’une dose, la dose suivante doit être prise comme prévu. Le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour compenser la dose oubliée.
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
La prudence est de mise chez les patients âgés de plus de 85 ans étant donnée l’expérience limitée dans ce groupe d’âge.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les insuffisants rénaux étant donné que l’opicapone n’est pas éliminé par voie rénale (voir rubrique 5.5).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes souffrant d’insuffisance hépatique modérée (classe de Child- Pugh A).
L’expérience clinique chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée (classe de Child-Pugh B) est limitée. La prudence est de mise chez ces patients et un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 5.2).
Il n’existe aucune expérience clinique chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique grave (classe de Child- Pugh C). L’opicapone n’est donc pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’Ongentys dans la population pédiatrique en cas de maladie de Parkinson et de fluctuations motrices.
Mode d’administration
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Phéochromocytome, paragangliome ou autres néoplasmes sécrétant des catécholamines.
Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO-A et MAO-B) (p. ex. phénelzine, tranylcypromine et moclobémide) autres que ceux utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.5).
Ajustements posologiques du traitement antiparkinsonien
Ongentys doit être administré en association au traitement par lévodopa. Les précautions s’appliquant au traitement par lévodopa doivent donc aussi être prises en compte pour Ongentys. L’opicapone accroît les effets de la lévodopa. Afin de réduire les effets indésirables dopaminergiques liés à la lévodopa (p. ex. dyskinésie, hallucinations, nausée, vomissement et hypotension orthostatique), il est souvent nécessaire d’ajuster la dose journalière de lévodopa en augmentant les intervalles entre les doses et/ou en diminuant la quantité de lévodopa par dose au cours des jours ou semaines suivant l’instauration du traitement par Ongentys, en fonction de l’état clinique du patient (voir rubrique 4.2).
En cas d’arrêt d’Ongentys, il est nécessaire d’ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, notamment de la lévodopa, afin d’atteindre un niveau suffisant de contrôle des symptômes.
Affections psychiatriques
Les patients et le personnel soignant doivent être tenus informés que des troubles du contrôle des impulsions, y compris le jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une compulsion alimentaire peuvent survenir chez les patients recevant des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitements dopaminergiques.
L’apparition de troubles du contrôle des impulsions doit être régulièrement surveillée chez ces patients. Il est recommandé de réévaluer le traitement si de tels symptômes se développent.
Autres
Des augmentations d’enzymes hépatiques ont été rapportées dans des études portant sur des inhibiteurs de type nitrocatéchol de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Un examen médical général, y compris de la fonction hépatique, doit être envisagé chez les patients souffrant d’anorexie, d’asthénie et de baisse de poids d’apparition progressive au cours d’une période relativement brève.
Excipients
Ongentys contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Ongentys contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)
L’association d’opicapone et d’inhibiteurs de la MAO peut entraîner l’inhibition de la majorité des voies de métabolisme des catécholamines. C’est la raison pour laquelle l’utilisation concomitante d’opicapone et d’inhibiteurs de la MAO (p. ex. phénelzine, tranylcypromine et moclobémide) autres que ceux utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante d’opicapone et d’inhibiteurs de la MAO pour traiter la maladie de Parkinson, tels que la rasagiline (jusqu’à 1 mg/jour) et la sélégiline (jusqu’à 10 mg/jour en cas de formulation orale ou
1,25 mg/jour en cas de formulation pour absorption buccale) est autorisée.
Il n’y a aucune expérience relative à l’utilisation concomitante d’opicapone et de l’inhibiteur de la MAO-B safinamide. Leur utilisation concomitante doit donc être envisagée avec la prudence nécessaire.
Médicaments métabolisés par la COMT
L’opicapone peut interférer avec le métabolisme de médicaments contenant un groupe catéchol qui sont métabolisés par la COMT (p. ex. rimitérole, isoprénaline, adrénaline, noradrénaline, dopamine, dopexamine ou dobutamine) et ainsi renforcer les effets de ces médicaments. Une surveillance étroite des patients suivant un traitement par ces médicaments est recommandée en cas d’utilisation d’opicapone.
Antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs de la recapture de noradrénaline
L’expérience relative à l’utilisation concomitante d’opicapone et d’antidépresseurs tricycliques ou d’inhibiteurs de la recapture de noradrénaline (p ex. venlafaxine, maprotiline et désipramine) est limitée. Leur utilisation concomitante doit donc être envisagée avec la prudence nécessaire.
Quinidine
Une étude menée chez des volontaires sains a montré que lorsque une dose unique de 50 mg d’opicapone était administrée en même temps (dans un intervalle d’une heure) qu’une dose unique de quinidine (600 mg), l’exposition systémique de l’opicapone a baissé de 37% (AUC0-tlast). Par conséquent, une attention particulière doit être accordée lorsque la quinidine doit être administrée en même temps que l’opicapone car l’administration concomitante doit être évitée.
Substrats du CYP2C8 et de l'OATP1B1
L'opicapone est un faible inhibiteur in vitro du CYP2C8 et de l'OATP1B1, tandis que le répaglinide est un substrat sensible du CYP2C8 et de l’OATP1B1. Une étude menée chez des sujets sains a montré qu’il n’y avait pas de changement de l’exposition au répaglinide lorsque celui-ci était administré après des doses répétées quotidiennes d’opicapone 50 mg.
Grossesse
Les données sur l’utilisation d’opicapone chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes. L’opicapone traverse la barrière placentaire chez le rat. Les études menées chez les animaux concernant la toxicité reproductive sont insuffisantes (voir rubrique 5.3.). Ongentys n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Les taux d’opicapone dans le lait des rates allaitantes étaient équivalents à ceux mesurés dans le plasma. On ne sait pas si l’opicapone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Ongentys.
Fertilité
Les effets de l’opicapone sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Les études effectuées chez l’animal avec l’opicapone n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
L’opicapone associé à la lévodopa peut avoir des effets importants sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Associé à la lévodopa, l’opicapone peut causer des vertiges, des symptômes liés à l’orthostatisme et une somnolence. Il convient donc d’être prudent lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables rapportés les plus fréquemment ont été des affections du système nerveux. La dyskinésie a été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté en rapport avec le traitement (17,7%).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le tableau suivant (tableau 1) présente tous les effets indésirables en fonction de la classe de systèmes d’organes et de leur fréquence.
Les fréquences sont définies comme très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 – Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans des études de phase 3 contrôlées contre placebo
| Classe de systèmesd’organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Diminution del’appétit, hypertriglycéridémie | ||
| Affections psychiatriques | Rêves anormaux, hallucination, hallucination visuelle, insomnie | Anxiété, dépression,hallucination auditive, état confusionnel, cauchemar,trouble du sommeil | |
| Affections du système nerveux | Dyskinésie | Vertiges, céphalée, somnolence | Dysgueusie, hyperkinésie, syncope |
| Affections oculaires | Sécheresse oculaire | ||
| Affections de l’oreilleet du labyrinthe | Congestion de l’oreille | ||
| Affections cardiaques | Palpitations | ||
| Affections vasculaires | Hypotensionorthostatique | Hypertension,hypotension | |
| Affections respiratoires, thoraciques etmédiastinales | Dyspnée | ||
| Affections gastro-intestinales | Constipation, sécheresse buccale, nausée, vomissement | Distension abdominale, douleur abdominale,douleur de l’abdomen supérieur,dyspepsie | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Spasmes musculaires | Contractions musculaires, raideur musculaire, myalgie,douleur dans lesmembres | |
| Affections du rein etdes voies urinaires | Chromaturie, nycturie | ||
| Troubles généraux et anomalies au sited’administration | Fatigue |
| Investigations | Augmentation de la créatine phosphokinase dans lesang | Diminution du poids | |
| Lésions, intoxicationset complications d’interventions | Chute |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Propriétés pharmacologiques - ONGENTYS 50 mg
Classe pharmacothérapeutique : antiparkinsoniens, autres agents dopaminergiques, code ATC : N04BX04 Mécanisme d’action
L’opicapone est un inhibiteur périphérique, sélectif et réversible de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) doté d’une affinité de liaison élevée (sous-picomolaire) qui se traduit par une constante de dissociation du complexe lente et une longue durée d’action (> 24 heures) in vivo.
En présence d’un inhibiteur de la DOPA décarboxylase (IDDC), la COMT devient l’enzyme principale du métabolisme de la lévodopa et catalyse sa conversion en 3-O-méthyldopa (3-OMD) dans le cerveau et à la périphérie. Chez les patients prenant de la lévodopa et un IDDC périphérique, tel que la cardidopa ou le bensérazide, l’opicapone augmente les taux plasmatiques de lévodopa, améliorant ainsi la réponse clinique à la lévodopa.
Effets pharmacodynamiques
L’opicapone a démontré une inhibition prononcée (> 90%) de longue durée (> 24 heures) de la COMT chez des sujets sains après une administration de 50 mg d’opicapone.
À l’état d’équilibre, 50 mg d’opicapone augmente significativement le niveau d’exposition systémique de la lévodopa, d’approximativement le double par rapport au placebo après une administration orale unique de 100/25 mg de lévodopa/carbidopa ou de 100/25 mg de lévodopa/bensérazide 12 h après la dose d’opicapone.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité de l’opicapone a été démontrée dans deux études de phase 3 contrôlées contre placebo et substance active (étude 1 uniquement) et menées en double aveugle chez 1 027 patients adultes randomisés souffrant de la maladie de Parkinson, traités par lévodopa/IDDC (seul ou en association avec d’autres antiparkinsoniens) et présentant des fluctuations motrices de fin de dose pendant 15 semaines. Lors de la sélection, l’âge moyen était similaire, entre 61,5 et 65,3 ans, dans tous les groupes de traitement pour les deux études. Les patients présentaient un stade de gravité de la maladie allant de 1 à 3 (échelle de Hoehn
et Yahr modifiée) en phase ON recevaient un traitement de 3 à 8 doses quotidiennes de lévodopa/IDDC et présentaient une phase OFF d’une durée moyenne de 1,5 heures par jour. Dans les deux études, 783 patients ont été traités avec 25 mg ou 50 mg d’opicapone ou le placebo. Dans l’étude 1, 122 patients ont été traités avec 5 mg d’opicapone et 122 patients avec 200 mg d’entacapone (comparateur actif). Dans les deux études pivots, la majorité des patients traités ont reçu un traitement par lévodopa à libération immédiate/IDDC. Dans les études combinées de phase 3, 60 patients ont principalement utilisé de la lévodopa à libération contrôlée (c.-à-d. > 50% de leur formulation lévodopa/IDDC), 48 d’entre eux ayant été uniquement traités avec des formulations à libération contrôlée de lévodopa. Bien qu’il n’y ait pas de preuve que l’efficacité ou la sécurité d’opicapone soit touchée par l’utilisation de préparations de lévodopa à libération contrôlée, l’expérience avec de telles préparations est limitée.
L’opicapone a présenté une efficacité clinique supérieure au placebo pendant le traitement en double aveugle en ce qui concerne le critère primaire d’efficacité dans les deux études pivots, c.-à-d. la réduction du temps en phase OFF (Tableau 2), la proportion de répondeurs en phase OFF (c.-à-d. les sujets présentant une réduction de la phase OFF d’au moins 1 heure entre début et la fin de l’étude) (Tableau 3), ainsi que la plupart des critères d’évaluation secondaires dérivés des carnets des patients.
La réduction moyenne des MC du temps absolu passé en phase OFF du début à la fin de l’étude dans le groupe entacapone était de -78,7 minutes. La différence de variation moyenne des MC en phase OFF d’entacapone au placebo dans l’étude 1 était de -30,5 minutes. La différence de variation moyenne des MC en phase OFF d’opicapone 50 mg à entacapone était de -24,8 minutes et la non-infériorité d’opicapone
50 mg par rapport à entacapone a été démontrée (95 % de l’intervalle de confiance : -6,14, 11,8).
Tableau 2 - Variation du temps absolu passé en phase OFF et ON (minutes) du début à la fin de l’étude
| Traitement | N | Moy. des MC | IC à 95 % | Valeur p |
| Étude 1 | ||||
| Variation du temps passé enphase OFF | ||||
| Placebo | 121 | -48,3 | -- | -- |
| OPC 5 mg | 122 | -77,6 | -- | -- |
| OPC 25 mg | 119 | -73,2 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 115 | -103,6 | -- | -- |
| OPC 5 mg – placebo | -- | -29,3 | -65,5 ; 6,8 | 0,0558 |
| OPC 25 mg – placebo | -- | -25,0 | -61,5 ; 11,6 | 0,0902 |
| OPC 50 mg – placebo | -- | -55,3 | -92,0 ; -18,6 | 0,0016 |
| Variation du temps total passé en phase ON sans dyskinésies gênantesa | ||||
| Placebo | 121 | 40,0 | -- | -- |
| OPC 5 mg | 122 | 75,6 | -- | -- |
| OPC 25 mg | 119 | 78,6 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 115 | 100,8 | -- | -- |
| OPC 5 mg – placebo | -- | 35,6 | -2,5 ; 73,7 | 0,0670 |
| OPC 25 mg – placebo | -- | 38,6 | 0,2 ; 77,0 | 0,0489 |
| OPC 50 mg – placebo | -- | 60,8 | 22,1 ; 99,6 | 0,0021 |
| Étude 2 | ||||
| Variation du temps passé enphase OFF | ||||
| Placebo | 136 | -54,6 | -- | -- |
| OPC 25 mg | 125 | -93,2 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 150 | -107,0 | -- | -- |
| OPC 25 mg – placebo | -- | -38,5 | -77,0 ; -0,1 | 0,0900 |
| OPC 50 mg – placebo | -- | -52,4 | -89,1 ; -15,7 | 0,0101 |
| Variation du temps total passé en phase ON sans dyskinésies gênantesa | ||||
| Placebo | 136 | 37,9 | -- | -- |
| OPC 25 mg | 125 | 79,7 | -- | -- |
| Traitement | N | Moy. des MC | IC à 95 % | Valeur p |
| OPC 50 mg | 150 | 77,6 | -- | -- |
| OPC 25 mg – placebo | -- | 41,8 | 0,7 ; 82,9 | 0,0839 |
| OPC 50 mg – placebo | -- | 39,7 | 0,5 ; 78,8 | 0,0852 |
IC = intervalle de confiance ; moy. des MC = moyenne des moindres carrés ; N = nombre de valeurs non manquantes ; OPC = opicapone.
a. Temps passé en phase ON sans dyskinésies gênantes = temps passé en phase ON avec dyskinésies non gênantes
+ temps passé en phase ON sans dyskinésies
Tableau 3 - Taux de sujets répondants en temps passé en phase OFF à la fin de l’étude
| Type de réponse | Placebo (N = 121) | Entacapone N = 122 | OPC 5 mg(N = 122) | OPC 25 mg(N = 119) | OPC 50 mg(N = 115) |
| Étude 1 | |||||
| Réduction du temps passé en phase OFF | |||||
| Sujets répondants, n(%) | 55 (45,5) | 66 (54,1) | 64 (52,5) | 66 (55,5) | 75 (65,2) |
| Différence parrapport au placebo | |||||
| Valeur p | -- | 0,1845 | 0,2851 | 0,1176 | 0,0036 |
| IC à 95 % | (-0,039 ; 0,209) | (-0,056 ; 0,193) | (-0,025 ; 0,229) | (0,065 ; 0,316) | |
| Étude 2 | |||||
| Réduction du tempspassé en phase OFF | |||||
| Sujets répondants, n(%) | 65 (47,8) | n.a. | n.a. | 74 (59,2) | 89 (59,3) |
| Différence par rapport au placebo | |||||
| Valeur p | -- | -- | -- | 0,0506 | 0,0470 |
| IC à 95 % | (0,001 ; 0,242) | (0,003 ; 0,232) |
IC = intervalle de confiance ; N = nombre total de patients ; n = nombre de patients dont les données sont disponibles ; n.a.=non applicable ; OPC = opicapone
Remarque : un sujet répondant était un patient présentant une diminution du temps absolu passé en phase OFF (sujet répondant en temps passé en phase OFF).
Les résultats des études d'extension en ouvert (OL) d'une durée d'un an chez 862 patients ayant poursuivi le traitement après les études en double aveugle (étude 1-OL et étude 2-OL) ont montré le maintien de l'effet atteint au cours des périodes en double aveugle. Dans les études OL, tous les patients ont reçu une dose initiale de 25 mg d'opicapone pendant la première semaine (7 jours), indépendamment de leur premier traitement lors de la période en double aveugle. Lorsque les fluctuations motrices de fin de dose n'étaient pas suffisamment contrôlées et que la tolérance le permettait, la dose d'opicapone pouvait être augmentée à
50 mg. En cas d'évènements indésirables dopaminergiques inacceptables, la dose de levodopa devait être ajustée. Si ceci ne suffisait pas pour gérer les évènements indésirables, la dose d'opicapone pouvait alors être réduite par titration. En cas d'autres évènements indésirables, la dose de levodopa et/ou d'opicapone pouvait être ajustée.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’opicapone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication maladie de Parkinson et fluctuation motrice (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Absorption
L’absorption de l’opicapone est basse (~20%). Les résultats pharmacocinétiques montrent que l’opicapone est rapidement absorbé et présente un tmax de 1,0 h à 2,5 h après administration de doses multiples allant jusqu’à 50 mg une fois par jour.
Distribution
Des études in vitro portant sur l’opicapone à des concentrations allant de 0,3 à 30 mcg/mL ont montré que la liaison de 14C-opicapone aux protéines plasmatiques humaines est élevée (99,9%) et ne dépend pas de la concentration. La liaison de 14C-opicapone aux protéines plasmatiques est restée inchangée en présence de warfarine, diazépam, digoxine ou tolbutamide. La liaison de 14C-warfarine, 214C-diazépam, 3H-digoxine et 14C-tolbutamide est resté inchangée en présence d’opicapone et de sulfate d’opicapone, le métabolite principal chez l’homme.
Après une administration orale, le volume apparent de distribution d’opicapone à la dose de 50 mg a été de 29 L et a présenté une variabilité interindividuelle de 36%.
Biotransformation
La sulfatation de l’opicapone semble être la voie métabolique principale chez l’homme et produit le sulfate d’opicapone, métabolique inactif. D’autres voies métaboliques comprennent la glucurono-conjugaison, la méthylation et la réduction.
Les pics plasmatiques les plus abondants après une dose unique de 100 mg 14C-opicapone sont les métabolites BIA 9-1103 (sulfate) et BIA 9-1104 (méthylé), respectivement 67,1 et 20,5% de l'ASC radioactive. D’autres métabolites n’ont pas été trouvés en concentrations quantifiables dans la plupart des échantillons de plasma recueillis pendant l’étude d'équilibre de masse.
Le métabolite réduit de l’opicapone (trouvé actif dans des études non cliniques) est le métabolite mineur dans le plasma humain et représente moins de 10% de l’exposition systémique totale à l’opicapone.
Dans des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, une inhibition mineure de CYP1A2 et de CYP2B6 a été observée. Toutes les diminutions d’activité ont surtout été observées à la concentration maximale d’opicapone (10 mcg/mL).
Une étude in vitro a montré que l’opicapone inhibe l’activité du CYP2C8. Une étude de dose unique d’opicapone 25 mg a montré une augmentation moyenne de 30 % du taux, mais pas du degré de l’exposition au répaglinide (un substrat de CYP2C8), quand les deux médicaments étaient administrés de manière concomitante. Une deuxième étude a montré que, à l’état d’équilibre, l’opicapone 50 mg n’avait pas d’effet sur l’exposition systémique du répaglinide.
L’opicapone réduit l’activité du CYP2C9 par une inhibition de type compétitif/mixte. Cependant, les études d’interaction cliniques portant sur la warfarine n’ont montré aucun effet de l’opicapone sur la pharmacodynamique de la warfarine, un substrat du CYP2C9.
Élimination
Chez des sujets sains, la demi-vie d’élimination de l’opicapone a été de 0,7 h à 3,2 h après administration de doses multiples allant jusqu’à 50 mg une fois par jour.
Après administration de doses multiples allant de 5 à 50 mg une fois par jour, le sulfate d’opicapone a présenté une longue phase terminale avec des valeurs de demi-vie d’élimination allant de 94 h à 122 h. Du fait de cette longue demi-vie terminale, le sulfate d’opicapone a présenté un rapport d’accumulation élevé dans le plasma, avec des valeurs proches de 6,6.
Après une administration orale, la clairance corporelle totale apparente d’opicapone à la dose de 50 mg a été de 22 L/h et présentait une variabilité interindividuelle de 45%.
Après administration d’une dose orale unique de 14C-opicapone, l’opicapone et ses métabolites ont principalement été excrétés par les fèces, à hauteur de 58,5% à 76,8% de la radioactivité administrée (67,2% en moyenne). La radioactivité restante a été excrétée dans l’urine (12,8% en moyenne) et par l’air expiré (15,9% en moyenne). Dans l’urine, le métabolite primaire a été le métabolite glucuronide de l’opicapone alors que la substance proche et les autres métabolites sont généralement restés sous la limite de quantification. En général, on peut conclure que le rein n’est pas la voie principale d’excrétion. On suppose donc que l’opicapone et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
L’exposition à l’opicapone a augmenté de manière dose-dépendante après administration de doses multiples allant jusqu’à 50 mg une fois par jour.
Transporteurs
Effet des transporteurs sur l’opicapone
Des études in vitro ont montré que l’opicapone n’est pas transporté par l’OATP1B1, mais par l’OATP1B3, l’efflux étant transporté par la P-gp et la BCRP. Le BIA 9-1103, son métabolite principal, a été transporté par l’OATP1B1 et l’OATP1B3, l’efflux étant transporté par la BCRP ; mais il ne s’agit pas d’un substrat de l’efflux de P-gp/MDR1.
Effet de l’opicapone sur les transporteurs
À des concentrations cliniquement significatives, aucune inhibition des transporteurs OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 et MATE2-K par l’opicapone
n’est attendue, comme les études in vitro et in vivo le suggèrent. Personnes âgées (≥65 ans)
La pharmacocinétique de l’opicapone a été étudiée chez les personnes âgées (de 65 à 78 ans) après 7 jours d’administration de doses multiples de 30 mg. Une augmentation du taux et du degré d’exposition systémique a été observée dans la population âgée par rapport à la population jeune. L’inhibition de l’activité de la S-COMT a augmenté significativement chez les sujets âgés. L’amplitude de cet effet n’est pas considéré importante du point de vue clinique.
Poids
Il n'y a aucune relation entre l'exposition à l'opicapone et le poids corporel pour la fourchette des 40 à 100 kg.
Insuffisance hépatique
L’expérience clinique chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée (classe de Child-Pugh B) est limitée. La pharmacocinétique de l’opicapone a été étudiée chez des sujets sains et des patients souffrant d’insuffisance hépatique chronique modérée après l’administration d’une dose unique de 50 mg. La biodisponibilité de l’opicapone a été significativement plus élevée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique chronique modérée et aucun problème de sécurité n’a été observé. Cependant, comme l’opicapone doit être utilisé en association à la lévodopa, des ajustements posologiques peuvent être considérés en tenant compte d’une augmentation potentielle de la réponse dopaminergique à la lévodopa et de la tolérance associée. Il n’existe aucune expérience clinique chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique grave (classe de Child- Pugh C) (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l’opicapone n’a pas été directement étudiée chez des insuffisants rénaux chroniques. Cependant, la dose de 50 mg d’opicapone a été étudiée chez des sujets inclus dans les deux études de phase 3 avec un TFG/1,73 m2 <60 mL/min (c.-à-d. diminution modérée de la capacité d’élimination rénale) et en utilisant des données regroupées du BIA 9-1103 (métabolite majeur de l’opicapone). Les taux plasmatiques de BIA 9-1103 n’ont pas été modifiés chez les insuffisants rénaux chroniques de telle sorte qu’aucun ajustement posologique ne doit être envisagé.
Données pharmaceutiques - ONGENTYS 50 mg
Contenu des gélules
lactose monohydraté
glycolate d’amidon sodique de type A amidon de maïs, prégélatinisé stéarate de magnésium
Enveloppe des gélules
gélatine indigotine (E 132)
érythrosine (E 127) dioxyde de titane (E 171)
Encre
Ongentys 25 mg, gélules Gomme laque Propylène glycol
Solution d’ammoniaque concentrée Laque aluminique d’indigotine (E 132)
Ongentys 50 mg, gélules
Gomme laque
Dioxyde de titane (E 171) Propylène glycol
Solution d’ammoniaque concentrée Siméticone
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Plaquettes : conserver la plaquette d’origine à l’abri de l’humidité.
Flacons en PEHD : conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
Ongentys 25 mg, gélules
Flacons blancs en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d’une fermeture de sécurité pour enfant en polypropylène (PP) et contenant 10 ou 30 gélules.
Plaquettes en OPA/Al/PVC//Al contenant 10 ou 30 gélules. Ongentys 50 mg, gélules
Flacons blancs en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d’une fermeture de sécurité pour enfant en polypropylène (PP) et contenant 10, 30 ou 90 gélules.
Plaquettes en OPA/Al/PVC//Al contenant 10, 30 ou 90 gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.