VANFLYTA 17,7 mg, comprimé pelliculé

VANFLYTA est indiqué en association avec une chimiothérapie d’induction standard à base de cytarabine et d’anthracycline et avec une chimiothérapie de consolidation standard à base de cytarabine, suivie d’un traitement d’entretien à base de VANFLYTA en monothérapie chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3-ITD.

Le traitement par VANFLYTA doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des

traitements anticancéreux.

Avant le début du traitement par VANFLYTA chez les patients atteints de LAM, la présence de la mutation FLT3-ITD doit être confirmée à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV)

avec marquage CE pour l’usage prévu correspondant. Si un tel dispositif de DIV n’est pas disponible,

la positivité pour la mutation FLT3-ITD doit être confirmée à l’aide d’un autre test validé.

Avant le début du traitement, des ECG doivent être réalisés et les anomalies électrolytiques doivent être corrigées (voir rubrique 4.4).

Posologie

VANFLYTA doit être administré en association avec la chimiothérapie standard à la dose de 35,4 mg (2 × 17,7 mg) une fois par jour pendant deux semaines lors de chaque cycle d’induction. Chez les patients qui obtiennent une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi), VANFLYTA doit être administré à la dose de 35,4 mg une fois par jour pendant deux semaines lors de chaque cycle de chimiothérapie de consolidation, puis en monothérapie en traitement d’entretien à une dose initiale de 26,5 mg une fois par jour. Après deux semaines, la dose d’entretien doit être augmentée à 53 mg (2 × 26,5 mg) une fois par jour si l’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) est ≤ 450 ms (voir tableau 2 et

rubrique 4.4). Le traitement d’entretien en monothérapie peut être poursuivi pendant une durée allant jusqu’à 36 cycles.

Pour des informations supplémentaires sur la posologie, voir les tableaux 1 à 3.

Tableau 1 : Schéma posologique

• Dose initiale de 26,5 mg une fois par jour pendant deux semaines si l’intervalle QTcF est ≤ 450 ms.

• Après deux semaines, si

a Les patients peuvent recevoir jusqu’à deux cycles de chimiothérapie d’induction.

b Les patients peuvent recevoir jusqu’à quatre cycles de chimiothérapie de consolidation.

c Pour le schéma 5 + 2 en second cycle de chimiothérapie d’induction, le traitement par VANFLYTA doit être

débuté le jour 6.

Greffe de cellules souches hématopoïétiques

Chez les patients devant recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (greffe de CSH), le traitement par VANFLYTA doit être arrêté 7 jours avant le début d’un protocole de conditionnement. Il peut être repris après la greffe, conformément aux recommandations posologiques ci-dessus, en fonction du taux de leucocytes et à l’appréciation du médecin traitant, chez les patients qui présentent une récupération hématologique suffisante et une réaction du greffon contre l’hôte (GvH) de grade ≤ 2 ne nécessitant pas l’instauration d’un nouveau traitement systémique de la GvH dans les 21 jours.

Modifications posologiques

Le traitement par VANFLYTA ne doit être instauré que si l’intervalle QTcF est ≤ 450 ms (voir rubrique 4.4).

Pour les modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables, voir le tableau 2. Pour les ajustements de la posologie en cas d’effets indésirables et/ou d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, voir le tableau 3.

Tableau 2 : Modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables

• Maintenir la dose de VANFLYTA.

• Réduire la dose de VANFLYTA (voir le tableau 3) sans interrompre le traitement.

• Lors du cycle suivant, reprendre le traitement par VANFLYTA à la dose précédente si l’intervalle QTcF a diminué à moins de 450 ms. Pendant le premier cycle à la dose augmentée, surveiller étroitement le patient pour détecter un allongement de

• Interrompre le traitement par VANFLYTA.

• Reprendre le traitement par VANFLYTA à une dose réduite (voir le tableau 3) après retour de l’intervalle QTcF à < 450 ms.

• Ne pas augmenter la dose à 53 mg une fois par jour pendant le traitement d’entretien si un intervalle QTcF > 500 ms a été observé pendant la phase d’induction et/ou de consolidation et qu’une relation avec VANFLYTA est suspectée. Maintenir la dose de

• Arrêter définitivement le traitement par VANFLYTA en cas de récurrence d’une valeur de l’intervalle QTcF > 500 ms malgré une réduction de la dose appropriée et la correction ou la suppression d’autres facteurs de risque (par exemple anomalies de l’ionogramme, traitement concomitant par des médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT).

• Arrêter définitivement le traitement par VANFLYTA.

• Interrompre le traitement par VANFLYTA.

• Reprendre le traitement à la dose précédente si l’effet indésirable a

• Reprendre le traitement à une dose réduite (voir le tableau 3) si

• Arrêter définitivement le traitement si l’effet indésirable de grade 3 ou 4 persiste au-delà de 28 jours et qu’une relation avec VANFLYTA est suspectée.

• Réduire la dose (voir le tableau 3).

Les grades sont évalués selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute version 4.03 (NCI CTCAE v4.03).

Ajustements de la posologie en cas d’effets indésirables et/ou d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A

Tableau 3 : Ajustements de la posologie par phase de traitement en cas d’effets indésirables et/ou d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement par VANFLYTA

Oubli d’une dose ou vomissements

Si une dose de VANFLYTA a été oubliée ou n’a pas été prise à l’heure habituelle, le patient doit la prendre le plus tôt possible le même jour, puis prendre la dose suivante au moment habituel le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour.

Si le patient vomit après avoir pris VANFLYTA, il ne doit pas prendre une autre dose ce jour-là, mais prendre la dose suivante le lendemain au moment habituel.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance

hépatique légère ou modérée.

VANFLYTA n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère

(classe C de Child-Pugh), car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance

rénale légère ou modérée.

VANFLYTA n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère

(ClCr < 30 mL/min estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), car la sécurité et l’efficacité n’ont

pas été établies dans cette population.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de VANFLYTA chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans

n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1). Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris à peu près à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Syndrome du QT long congénital (voir rubrique 4.4).

• Allaitement (voir rubrique 4.6).

Allongement de l’intervalle QT

Le quizartinib entraîne un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.8). L’allongement de l’intervalle QT peut majorer le risque d’arythmies ventriculaires ou de torsades de pointes. Les patients présentant un syndrome du QT long congénital et/ou ayant des antécédents de torsades de pointes étaient exclus du programme de développement clinique du quizartinib. VANFLYTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital.

VANFLYTA doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque significatif d’allongement de l’intervalle QT. Cela comprend les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère ou non contrôlée (par exemple antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré (sans stimulateur cardiaque/pacemaker), d’infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, angor non contrôlé, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, antécédents d’arythmies ventriculaires ou de torsades de pointes cliniquement significatives) et les patients recevant un traitement concomitant par des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QT. Les taux d’électrolytes doivent être maintenus dans les valeurs normales (voir rubrique 4.2).

Le traitement par VANFLYTA ne doit pas être instauré si l’intervalle QTcF est supérieur à 450 ms.

Pendant les phases d’induction et de consolidation, des ECG doivent être réalisés avant l’instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le traitement par le quizartinib ou plus fréquemment si le tableau clinique le justifie.

Pendant la phase d’entretien, des ECG doivent être réalisés avant l’instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le premier mois suivant le début du traitement et une augmentation de la dose, et en fonction du tableau clinique ensuite. La dose d’entretien initiale ne doit pas être augmentée si l’intervalle QTcF est supérieur à 450 ms (voir tableau 1).

Le traitement par VANFLYTA doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent un allongement de l’intervalle QT avec des signes ou symptômes d’arythmies engageant le pronostic vital (voir rubrique 4.2).

Le contrôle ECG de l’intervalle QT doit être réalisé plus fréquemment chez les patients présentant un

risque significatif d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes.

Les taux de potassium et de magnésium doivent être contrôlés et l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par VANFLYTA. Les valeurs de l’ionogramme et les paramètres ECG doivent être contrôlés plus fréquemment chez les patients présentant une diarrhée ou des vomissements.

Contrôles ECG chez les patients recevant des médicaments entraînant un allongement de

l’intervalle QT

Les contrôles ECG doivent être effectués plus fréquemment en cas d’administration concomitante de VANFLYTA avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A

La dose de VANFLYTA doit être réduite en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A car ceux-ci peuvent augmenter l’exposition au quizartinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Infections chez les patients âgés

Des infections d’issue fatale sont survenues plus fréquemment lors du traitement par le quizartinib chez les patients âgés (de plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes, en particulier en début de traitement. Les patients âgés de plus de 65 ans doivent être étroitement surveillés afin que l’apparition d’infections sévères pendant la phase d’induction puisse être détectée.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Selon les données chez l’animal, le quizartinib peut avoir des effets délétères sur l’embryon et le fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l’instauration du traitement par VANFLYTA. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 7 mois après l’arrêt du traitement. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir rubrique 4.6).

Carte patient

Le prescripteur doit parler des risques du traitement par VANFLYTA avec le/la patient(e). Les patients recevront la carte patient lors de chaque délivrance du médicament (carte incluse dans la boîte du médicament).

In vitro, le quizartinib et son métabolite actif AC886 sont métabolisés principalement par le CYP3A.

Effet d’autres médicaments sur VANFLYTA

Inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp)

L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, (200 mg deux fois par jour pendant 28 jours) avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une

augmentation de 1,17 fois et 1,94 fois respectivement de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe (ASCinf) du quizartinib et une diminution de 2,5 fois et 1,18 fois respectivement de la Cmax et de l’ASCinf de l’AC886, par rapport aux valeurs observées après administration de VANFLYTA seul. Il a été estimé qu’à l’état d’équilibre, l’exposition au quizartinib (Cmax et ASC0-24 h) était augmentée de 1,86 fois et 1,96 fois respectivement et que l’exposition à l’AC886 (Cmax et ASC0-24 h) était diminuée de 1,22 fois et 1,17 fois respectivement. L’augmentation de l’exposition au quizartinib peut majorer le risque de toxicité.

Si l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la dose de VANFLYTA doit être réduite comme il est indiqué dans le tableau ci-dessous. Pour des informations supplémentaires concernant les ajustements de la posologie, voir le tableau 3 à la rubrique 4.2.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp sont par exemple l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la néfazodone, la télithromycine et les antirétroviraux (certains médicaments utilisés pour traiter le VIH peuvent soit augmenter le risque d’effets indésirables [par exemple, le ritonavir], soit réduire l’efficacité [par exemple, l’éfavirenz ou l’étravirine] de VANFLYTA).

Inhibiteurs modérés du CYP3A

L’administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, (200 mg deux fois par jour pendant 28 jours) avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une augmentation de 1,11 fois et 1,02 fois respectivement de la Cmax et de 1,20 fois et 1,14 fois respectivement de l’ASCinf du quizartinib et de l’AC886. Ces modifications n’ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Aucune modification de la posologie n’est recommandée.

Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A

L’administration concomitante d’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, (phase d’instauration du traitement à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 14 jours) avec une dose unique de VANFLYTA a entraîné une diminution d’environ 1,81 fois et 9,7 fois respectivement de la Cmax et de l’ASCinf du quizartinib par rapport aux valeurs observées après administration de VANFLYTA seul. La Cmax et l’ASCinf de l’AC886 étaient diminuées d’environ 3,1 fois et 26 fois respectivement (voir rubrique 5.2).

La diminution de l’exposition au quizartinib peut entraîner une diminution de l’efficacité. L’administration concomitante de VANFLYTA avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée.

Les inducteurs puissants du CYP3A4 sont par exemple l’apalutamide, la carbamazépine, l’enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne, la rifampicine et certains médicaments à base de plantes tels que le millepertuis (Hypericum perforatum). Les inducteurs modérés du CYP3A4 sont par exemple l’éfavirenz, le bosentan, l’étravirine, le phénobarbital et la primidone.

Inducteurs faibles du CYP3A

L’administration concomitante de rufinamide (phase d’instauration du traitement à la dose de 400 mg deux fois par jour pendant 11 jours) et d’une dose unique de VANFLYTA chez des volontaires sains a entraîné une diminution de la Cmax et l’ASCinf du quizartinib d’environ 1,24 fois et 1,52 fois, respectivement, et une diminution de la Cmax et l’ASCinf du métabolite actif AC886 d’environ 1,88 fois et 2,12 fois, respectivement. Aucune modification cliniquement significative de l’exposition au quizartinib n’a été observée lors de l’administration concomitante d’un inducteur faible du CYP3A. Aucune modification de la posologie n’est recommandée.

Médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT

L’administration concomitante de VANFLYTA avec d’autres médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QT peut augmenter l’incidence d’allongement de l’intervalle QT. Les médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT sont par exemple, mais sans s’y limiter, les antifongiques azolés, l’ondansétron, le granisétron, l’azithromycine, la pentamidine, la doxycycline, la moxifloxacine, l’atovaquone, la prochlorpérazine et le tacrolimus. La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT avec VANFLYTA (voir rubrique 4.4).

Agents réducteurs de l’acidité gastrique

Le lansoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a entraîné une diminution de 1,16 fois et

1,05 fois respectivement de la Cmax et de l’ASCinf du quizartinib. Cette diminution de l’absorption du quizartinib n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Aucune modification de la posologie n’est recommandée.

Effet de VANFLYTA sur d’autres médicaments

Substrats de la glycoprotéine P (P-gp)

L’administration concomitante de quizartinib et de dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) a entraîné une augmentation de 1,12 fois et 1,13 fois respectivement de la Cmax et de 1,13 fois et

1,11 fois respectivement de l’ASCinf du dabigatran total et libre (voir rubrique 5.2). Le quizartinib est un inhibiteur faible de la P-gp et aucune modification de la posologie n’est recommandée en cas d’administration concomitante de substrats de la P-gp avec VANFLYTA.

Substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) Des données in vitro indiquent que le quizartinib est un inhibiteur de la BCRP. La pertinence clinique n’est pas connue actuellement. La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de quizartinib avec des médicaments qui sont des substrats de la BCRP. Une réduction de la dose du médicament substrat de la BCRP doit être envisagée en cas d’utilisation concomitante avec le quizartinib.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant

l’instauration du traitement par VANFLYTA.

VANFLYTA peut avoir des effets délétères sur l’embryon et le fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse (voir rubrique 5.3) ; par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 7 mois après la dernière dose.

Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du quizartinib chez la femme enceinte. Selon les données chez l’animal, le quizartinib peut provoquer une toxicité embryonnaire et fœtale lorsqu’il est administré pendant la grossesse (voir rubrique 5.3).

VANFLYTA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le quizartinib ou ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Compte tenu du risque d’effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins cinq semaines après la dernière dose (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet du quizartinib sur la fertilité humaine. Selon les données chez l’animal, le traitement par VANFLYTA peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes (voir rubrique 5.3).

VANFLYTA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à

utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents étaient : alanine aminotransférase augmentée (58,9 %), thrombopénie (40,0 %), anémie (37,4 %), diarrhée (37,0 %), nausées (34,0 %), douleur abdominale (29,4 %), céphalée (27,5 %), vomissements (24,5 %) et neutropénie (21,9 %).

Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient : thrombopénie (40 %), anémie

(35,5 %), neutropénie (21,5 %), alanine aminotransférase augmentée (12,1 %), bactériémie (7,2 %) et infections fongiques (5,7 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents dans le bras VANFLYTA étaient : neutropénie (3,0 %), infections fongiques (2,3 %) et infections herpétiques (2,3 %). Les effets indésirables d’issue fatale ont été : infections fongiques (0,8 %) et arrêt cardiaque (0,4 %).

Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une interruption du traitement par VANFLYTA étaient : neutropénie (10,6 %), thrombopénie (4,5 %) et intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme (2,6 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose étaient : neutropénie (9,1 %), thrombopénie (4,5 %) et intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme (3,8 %).

L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement par VANFLYTA était

la thrombopénie (1,1 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La sécurité de VANFLYTA a été évaluée dans l’étude QuANTUM-First, une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients adultes atteints de LAM avec mutation FLT3-ITD non préalablement traitée.

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque SOC, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 : Effets indésirables

Chimiothérapie standard = cytarabine (cytosine arabinoside) et anthracycline (daunorubicine ou idarubicine).

a Le terme « infection des voies aériennes supérieures » inclut : infection des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite, sinusite, rhinite, angine, laryngopharyngite, pharyngite bactérienne, pharyngoamygdalite, pharyngite virale et sinusite aiguë.

^b Le terme « infections fongiques » inclut : candidose orale, aspergillose bronchopulmonaire, infection fongique, candidose vulvovaginale, infection à Aspergillus, infection fongique des voies aériennes inférieures, mycose orale, infection à Candida, infection cutanée fongique, mucormycose, candidose oropharyngée, aspergillose orale, infection hépatique fongique, candidose hépatosplénique, onychomycose, fongémie, candidose systémique et mycose systémique.

c Le terme « infections herpétiques » inclut : herpès buccal, zona, infections à herpèsvirus, herpès, infection à herpèsvirus humain 6, herpès génital et dermatite herpétique.

^d Le terme « bactériémie » inclut : bactériémie, bactériémie à Klebsiella, bactériémie à staphylocoque, bactériémie à entérocoque, bactériémie à streptocoque, bactériémie liée au dispositif, bactériémie à Escherichia, bactériémie à Corynebacterium et bactériémie à Pseudomonas.

e Termes basés sur les données de laboratoire.

f Le terme « céphalée » inclut : céphalée, céphalée de tension et migraine.

g Un patient a présenté deux événements (fibrillation ventriculaire et arrêt cardiaque).

h Le terme « diarrhée » inclut : diarrhée et diarrhée hémorragique.

i Le terme « douleur abdominale » inclut : douleur abdominale, douleur abdominale haute, gêne abdominale, douleur abdominale basse et douleur gastro-intestinale.

j Le terme « œdème » inclut : œdèmes périphériques, œdème de la face, œdème, surcharge liquidienne, œdème généralisé, gonflement périphérique, œdème localisé et gonflement du visage.

k Le terme « intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme » inclut : intervalle QT allongé à

l’électrocardiogramme et intervalle QT anormal sur l’électrocardiogramme

Description de certains effets indésirables

Affections cardiaques

Le quizartinib entraîne un allongement de l’intervalle QT sur l’ECG. Des effets indésirables apparus sous traitement d’allongement de l’intervalle QT de tout grade ont été rapportés chez 14,0 % des patients traités par VANFLYTA et 3,0 % des patients ont présenté des effets indésirables de grade ≥ 3. L’allongement de l’intervalle QT a entraîné une réduction de la dose chez 10 patients (3,8 %), une interruption du traitement chez 7 patients (2,6 %) et l’arrêt du traitement chez 2 patients (0,8 %). Selon une revue centralisée des données ECG, un allongement de l’intervalle QTcF > 500 ms est survenu chez 2,3 % des patients. Deux patients (0,8 %) traités par VANFLYTA ont présenté un arrêt cardiaque avec fibrillation ventriculaire documentée, d’issue fatale chez un patient, les deux cas étant survenus dans le contexte d’une hypokaliémie sévère. Des électrocardiogrammes doivent être réalisés, les taux de potassium et de magnésium doivent être contrôlés et l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par VANFLYTA. Pour les modifications de la posologie chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT, voir la rubrique 4.2.

Autres populations particulières

Sujets âgés

Des infections d’issue fatale sont survenues plus fréquemment lors du traitement par le quizartinib chez les patients âgés (de plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (13 % versus 5,7 %), en particulier en début de traitement.

Les patients âgés de plus de 65 ans doivent être étroitement surveillés afin que l’apparition d’infections sévères pendant la phase d’induction puisse être détectée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Il n’existe pas d’antidote connu pour un surdosage de VANFLYTA. En cas de surdosage important, des mesures de soutien doivent être mises en place comme nécessaire, avec interruption du traitement, hémogramme et surveillance ECG, contrôle de l’ionogramme et prise en compte des médicaments concomitants susceptibles de prédisposer les patients à un allongement de l’intervalle QT et/ou à des torsades de pointes. Les patients doivent recevoir un traitement symptomatique et de support (voir rubriques 4.2 et 4.4).