LOJUXTA 20 mg, gélules

Lojuxta est indiqué en complément d’un régime alimentaire pauvre en graisses et d’autres médicaments hypolipémiants, avec ou sans aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL), pour le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de 5 ans et plus.

L’HFHo doit être confirmée par un test génétique dans toute la mesure du possible. D’autres formes d’hyperlipoprotéinémies primaires et les causes secondaires d’hypercholestérolémie (syndrome néphrotique, hypothyroïdisme, par exemple) doivent être exclues.

Le traitement par Lojuxta doit être instauré et surveillé par un médecin qualifié dans la prise en charge des patients atteints de dyslipidémie.

Posologie

Adultes

La posologie initiale recommandée chez les patients adultes est de 5 mg une fois par jour. Après

2 semaines, la dose peut être augmentée, en fonction de la réponse en cholestérol à lipoprotéines de basse densité (C-LDL) et sur la base d’une sécurité et d’une tolérance acceptables, à 10 mg, puis, à des intervalles d’au moins 4 semaines, à 20 mg, 40 mg et jusqu’à la dose maximale recommandée de

60 mg (voir rubrique 4.4).

Patients pédiatriques (âgés de 5 à 10 ans)

La posologie initiale recommandée chez les enfants âgés de 5 à 10 ans est de 2 mg une fois par jour. Après 8 semaines, la dose peut être augmentée, en fonction de la réponse en C-LDL et sur la base d’une sécurité et d’une tolérance acceptables, à 5 mg, puis, à des intervalles d’au moins 4 semaines, à 10 mg et jusqu’à la dose maximale recommandée de 20 mg (voir rubrique 4.4). La dose peut être augmentée jusqu’à 30 mg, si la sécurité et la tolérance le permettent, après au moins 6 mois de traitement (voir rubrique 5.1).

Patients pédiatriques (âgés de 11 à 15 ans)

La posologie initiale recommandée chez les enfants âgés de 11 à 15 ans est de 2 mg une fois par jour. Après 4 semaines, la dose peut être augmentée, en fonction de la réponse en C-LDL et sur la base d’une sécurité et d’une tolérance acceptables, à 5 mg, puis, à des intervalles d’au moins 4 semaines, à 10 mg, 20 mg et jusqu’à la dose maximale recommandée de 40 mg (voir rubrique 4.4).

Patients pédiatriques (âgés de 16 à 17 ans)

La posologie initiale recommandée chez les enfants âgés de 16 à 17 ans est de 5 mg une fois par jour. Après 4 semaines, la dose peut être augmentée, en fonction de la réponse en C-LDL et sur la base d’une sécurité et d’une tolérance acceptables, à 10 mg, puis, à des intervalles d’au moins 4 semaines, à 20 mg et jusqu’à la dose maximale recommandée de 40 mg (voir rubrique 4.4).

Les posologies initiales, les délais à respecter et les augmentations de dose recommandés chez les patients pédiatriques sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1 : Dose initiale de lomitapide et augmentation de la dose selon le groupe d’âge chez les patients pédiatriques

* En cas de réponse clinique insuffisante après 6 mois de traitement, le médecin peut envisager d’augmenter la dose à 30 mg/jour, si la sécurité et la tolérance le permettent.

Adultes et patients pédiatriques (âgés de 5 à 17 ans)

La dose doit être augmentée progressivement, afin de minimiser l’incidence et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux et l’augmentation des aminotransférases. Lorsqu’un patient pédiatrique passe dans le groupe d’âge suivant, la dose de lomitapide peut être augmentée jusqu’à la dose maximale recommandée applicable pour le nouveau groupe d’âge. Il est recommandé de procéder avec prudence chez les patients pédiatriques présentant un faible poids corporel ou une petite taille pour leur âge (< 15 kg ou indice de masse corporelle [IMC] et taille ≤ 10^e percentile selon les courbes de croissance de l’Organisation Mondiale de la Santé [OMS] pour les garçons et les filles âgés de

5 à 19 ans).

La survenue et la gravité des effets indésirables gastro-intestinaux associés au lomitapide diminuent avec un régime alimentaire pauvre en graisses. Les patients doivent suivre un régime apportant moins de 20 % des calories sous forme de graisses avant de commencer le traitement et poursuivre ce régime pendant le traitement. Les patients doivent recevoir des conseils diététiques.

Les patients doivent éviter de consommer du jus de pamplemousse et de l’alcool (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Chez les patients traités par une dose d’entretien stable de lomitapide qui reçoivent de l’atorvastatine :

• la prise des médicaments doit être espacée de 12 heures OU

• la dose de lomitapide doit être réduite de moitié. Les patients adultes traités par 5 mg doivent rester à 5 mg. Les patients pédiatriques traités par 2 mg doivent rester à 2 mg.

  Une augmentation de la dose peut ensuite être envisagée avec prudence en fonction de la réponse en C-LDL et de la sécurité/tolérance. Lors de l’arrêt de l’atorvastatine, la dose de lomitapide doit être augmentée progressivement par paliers, en fonction de la réponse en C-LDL et de la sécurité/tolérance.

  Chez les patients traités par une dose d’entretien stable de lomitapide, qui reçoivent n’importe quel autre inhibiteur faible du cytochrome P450 (CYP) 3A4, il faut espacer la prise des médicaments (le lomitapide et l’inhibiteur faible du CYP3A4) de 12 heures. Des précautions supplémentaires s’imposent lors de l’administration de lomitapide avec plus d’un inhibiteur faible du CYP3A4. La dose maximale de lomitapide doit être limitée en fonction de la réponse en C-LDL souhaitée.

  Une diminution des taux d’acides gras essentiels et de vitamine E dans les études cliniques ayant été observée, les patients doivent prendre quotidiennement des compléments alimentaires apportant

  400 unités internationales (UI) de vitamine E pour les adultes et les enfants âgés de 9 ans et plus ou 200 UI de vitamine E pour les enfants âgés de 5 à 8 ans, et approximativement 200 mg d’acide linoléique, 110 mg d’acide eicosapentaénoïque (AEP), 210 mg d’acide alpha linolénique (AAL) et 80 mg d’acide docosahexaénoïque (ADH), pendant toute la durée du traitement par Lojuxta (voir rubrique 4.4).

  Populations particulières

  Patients âgés

  L'expérience du traitement par lomitapide chez les patients âgés de 65 ans ou plus est limitée. Il convient donc d’être particulièrement prudent chez ces patients.

  La posologie recommandée implique de débuter le traitement à la dose la plus faible et d’augmenter prudemment en fonction de la tolérance individuelle des patients, ainsi aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les personnes âgées.

  Insuffisance hépatique

  Le lomitapide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, y compris les patients dont les tests de la fonction hépatique sont anormaux de façon prolongée et inexpliquée (voir rubriques 4.3 et 5.2).

  Les patients adultes souffrant d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ne doivent pas dépasser 40 mg par jour. Les patients pédiatriques souffrant d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ne doivent pas dépasser les doses quotidiennes de lomitapide suivantes : 10 mg par jour chez les enfants âgés de 5 à 10 ans, et 20 mg par jour chez les enfants âgés de 11 à 17 ans.

  Insuffisance rénale

  Les patients adultes présentant une maladie rénale en phase terminale, traités par dialyse, ne doivent pas dépasser 40 mg par jour (voir rubrique 5.2). Les patients pédiatriques présentant une maladie rénale en phase terminale, traités par dialyse, ne doivent pas dépasser les doses quotidiennes de lomitapide suivantes : 10 mg par jour chez les enfants âgés de 5 à 10 ans, et 20 mg par jour chez les enfants âgés de 11 à 17 ans.

  Population pédiatrique

  La sécurité et l’efficacité du lomitapide n’ont pas été encore établies chez les enfants âgés de moins de 5 ans. Aucune donnée n’est disponible.

  Mode d’administration

  Voie orale.

  L’administration avec des aliments peut augmenter l’exposition au lomitapide. Il doit donc être pris à jeun avec un verre d’eau, au moins 2 heures après le repas du soir, car la teneur en graisses d’un repas récent peut avoir un effet défavorable sur la tolérance gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). Si le patient n’est pas capable d’avaler les gélules telles quelles, il est possible d’ouvrir les gélules et de saupoudrer le contenu sur une petite quantité (1 cuillère à soupe) de compote de pommes ou de purée de banane, qui ne contiennent pratiquement pas de graisses.

• Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et patients dont les tests de la fonction hépatique sont anormaux de façon prolongée et inexpliquée (voir rubrique 4.2).

• Patients souffrant d’une maladie intestinale importante ou chronique connue, par exemple une maladie intestinale inflammatoire ou de malabsorption.

• Administration concomitante de plus de 40 mg de simvastatine (voir rubrique 4.5).

• Utilisation concomitante de Lojuxta et d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (p. ex. antifongiques azolés tels que l’itraconazole, le fluconazole, le kétoconazole, le voriconazole, le posaconazole ; antibiotiques macrolides, comme l’érythromycine ou la clarithromycine ; antibiotiques kétolides tels que la télithromycine ; inhibiteurs des protéases du virus de l’immunodéficience humaine [VIH] ; les bloqueurs de canaux calciques diltiazem et vérapamil, ainsi que le médicament anti-arythmique dronédarone [voir rubrique 4.5]).

• Grossesse (voir rubrique 4.6).

Anomalies des enzymes hépatiques

Le lomitapide peut provoquer des augmentations des taux des enzymes hépatiques alanine aminotransférase [ALAT] et aspartate aminotransférase [ASAT] et une stéatose hépatique (voir rubrique 5.1). Il n’y a pas eu d’augmentation concomitante ou subséquente cliniquement significative de la bilirubine sérique, du rapport international normalisé (INR, International Normalised Ratio), ni des phosphatases alcalines. Il n’est pas connu dans quelle mesure la stéatose hépatique associée au lomitapide favorise l’augmentation des taux d’aminotransférases. Les modifications des enzymes hépatiques peuvent se produire à n’importe quel moment pendant le traitement.

Bien que des cas de dysfonctionnement du foie (taux élevés des aminotransférases associés à une augmentation de la bilirubine ou de l’INR) ou d’insuffisance hépatique n’aient pas été rapportés, le lomitapide pourrait induire une stéato-hépatite, pouvant évoluer en cirrhose sur plusieurs années. Les études cliniques étayant la sécurité et l’efficacité du lomitapide dans l’HFHo n’auraient probablement pas permis de détecter ce résultat indésirable, en raison de leur taille et de leur durée.

Surveillance des tests de la fonction hépatique

Les taux des enzymes ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, de la bilirubine totale, de la

gamma-glutamyl transférase (gamma-GT) et de l’albumine sérique doivent être mesurés avant de commencer le traitement par Lojuxta. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et les patients dont les tests de la fonction hépatique sont anormaux de façon prolongée et inexpliquée. Si les résultats des tests hépatiques avant traitement sont anormaux, l’instauration du traitement par ce médicament ne doit être envisagée qu’après une investigation appropriée réalisée par un hépatologue et seulement lorsque les anomalies avant traitement sont expliquées ou résolues.

Pendant la première année de traitement, il faut mesurer les valeurs des tests hépatiques (au minimum les taux d’ALAT et d’ASAT), avant chaque augmentation de dose ou une fois par mois, selon l’échéance qui se présente en premier. Après la première année, ces analyses doivent être réalisées au moins tous les 3 mois et avant toute augmentation de dose. Il convient de réduire la dose de lomitapide si des augmentations des taux d’aminotransférases sont observées et d’interrompre le traitement en cas d’augmentations prolongées ou cliniquement significatives (voir le Tableau 2).

Modification de la dose en raison d’augmentations des taux d’aminotransférases hépatiques

Le Tableau 2 résume les recommandations à suivre pour l’ajustement de la dose et la surveillance chez les patients qui développent des taux élevés d’aminotransférases pendant le traitement par Lojuxta.

Tableau 2 : Ajustement de la dose et surveillance des patients présentant des taux élevés d’aminotransférases

• Confirmer l’augmentation par une nouvelle mesure dans un délai d’une semaine.

• En cas de confirmation, réduire la dose et faire réaliser des tests complémentaires de la fonction hépatique s’ils n’ont pas déjà été effectués (tels que phosphatases alcalines, bilirubine totale et INR).

• Renouveler les analyses toutes les semaines et interrompre la prise du médicament s’il y a des signes de fonctionnement anormal du foie (augmentation de la bilirubine totale ou de l’INR), si les taux d’aminotransférases dépassent 5 fois la LSN ou s’ils ne redescendent pas en dessous de 3 fois la LSN dans un délai d’environ 4 semaines. Adresser les patients présentant des taux élevés d’aminotransférases supérieurs à 3 fois la LSN de façon prolongée à un hépatologue pour des investigations complémentaires.

• En cas de reprise du traitement par Lojuxta après un retour des taux d’aminotransférases en dessous de 3 fois la LSN, envisager de réduire la dose et surveiller les tests de la fonction hépatique plus souvent.

• Interrompre la prise du médicament et faire réaliser des tests complémentaires de la fonction hépatique s’ils n’ont pas déjà été effectués (tels que phosphatases alcalines, bilirubine totale et INR). Si les taux d’aminotransférases ne reviennent pas en dessous de 3 fois la LSN dans un délai d’environ 4 semaines, adresser le patient à un hépatologue pour des investigations complémentaires.

• En cas de reprise du traitement par Lojuxta après un retour des taux d’aminotransférases en dessous de 3 fois la LSN, réduire la dose et surveiller les tests de la fonction hépatique plus souvent.

*Recommandations pour une LSN adaptée selon l’âge et le sexe d’environ 30 à 40 UI/litre.

Si les augmentations des taux d’aminotransférases s’accompagnent de symptômes cliniques d’atteinte hépatique (tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre, jaunisse, léthargie, symptômes grippaux), d’augmentations de la bilirubine supérieures ou égales à 2 fois la LSN ou d’une maladie hépatique évolutive, le traitement par Lojuxta doit être interrompu et le patient doit être adressé à un hépatologue pour des investigations complémentaires.

La réintroduction du traitement peut être envisagée si les bénéfices sont estimés supérieurs aux risques associés à une atteinte hépatique potentielle.

Stéatose hépatique et risque de maladie hépatique évolutive

En cohérence avec le mécanisme d’action du lomitapide, la majorité des patients traités ont présenté une augmentation des graisses hépatiques. Dans une étude de phase 3, en ouvert, menée chez des adultes, 18 patients sur 23 présentant une HFHo ont développé une stéatose hépatique (graisses hépatiques > 5,56 %), d’après des mesures par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) (voir rubrique 5.1). L’augmentation absolue médiane des graisses hépatiques a été de 6 % après 26 et 78 semaines de traitement, par rapport à 1 % avant traitement, mesurée par spectroscopie par RMN. Dans une étude de phase 3, en ouvert, menée chez des patients pédiatriques, l’augmentation absolue médiane des graisses hépatiques a été de 4,4 % et 3,6 % après 24 semaines et 104 semaines, respectivement, par rapport à 3,3 % avant traitement, mesurée par imagerie par RMN / imagerie par résonance magnétique (IRM). La stéatose hépatique est un facteur de risque pour des maladies hépatiques évolutives, notamment la stéato-hépatite et la cirrhose. Les conséquences à long terme de la stéatose hépatique associée au traitement par lomitapide ne sont pas connues. Des données cliniques suggèrent que l’accumulation de graisses dans le foie est réversible après l’arrêt du traitement par Lojuxta, mais on ne sait pas s’il subsiste des séquelles histologiques, en particulier après une utilisation de longue durée.

Surveillance pour détecter des signes de maladie hépatique évolutive

Un dépistage régulier d’une stéato-hépatite ou d’une fibrose doit être effectué avant traitement, puis annuellement, à l’aide des techniques d’imagerie et des biomarqueurs suivants :

• Chez les patients pédiatriques :

  • imagerie visant à déterminer la teneur en graisses hépatiques par échographie ou imagerie par RMN / IRM

  • mesure des gamma-GT et de l’albumine sérique pour détecter de possibles lésions hépatiques

• Chez les patients adultes :

  • imagerie visant à déterminer l’élasticité des tissus, par exemple FibroScan, imagerie par impulsion de force de radiation acoustique (ARFI, acoustic radiation force impulse), ou élastographie par résonance magnétique (RM)

  • mesure des gamma-GT et de l’albumine sérique pour détecter de possibles lésions hépatiques

  • mesure d’au moins un des marqueurs dans chacune des catégories suivantes :

    • protéine C réactive de haute sensibilité (PCR-hs), vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE), cytokératine 18 (fragment CK-18), NASH Test (recherche d’une inflammation du foie)

    • score ELF (Enhanced Liver Fibrosis), FibroMètre, rapport ASAT/ALAT, score Fibrosis-4 (Fib-4), Fibrotest (fibrose hépatique)

La réalisation de ces tests et leur interprétation devront faire intervenir le médecin traitant les lipides et l’hépatologue. Chez les patients dont les résultats suggèrent la présence d’une stéato-hépatite ou d’une fibrose une biopsie hépatique doit être envisagée.

Si un patient souffre d’une stéato-hépatite ou d’une fibrose confirmée par biopsie, le rapport bénéfice/risque doit être réévalué et le traitement doit être arrêté si nécessaire.

Déshydratation

Des cas de déshydratation et d'hospitalisation ont été rapportés chez des patients traités par le lomitapide depuis sa commercialisation. Les patients traités par le lomitapide doivent être avertis du risque potentiel de déshydratation liée aux réactions indésirables gastro-intestinales et doivent prendre des précautions pour éviter une déplétion hydrique.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4

Le lomitapide s’avère être un substrat sensible pour le CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l’exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants induisant une augmentation de l’exposition d’un facteur 27 environ. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 et de Lojuxta est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Dans les études cliniques menées avec le lomitapide, un patient adulte présentant une HFHo a développé une augmentation marquée des taux d’aminotransférases (de 24 fois la LSN pour l’ALAT, de 13 fois pour l’ASAT) dans les jours qui ont suivi l’instauration d’un traitement par la clarithromycine, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Si le traitement par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 est inévitable, Lojuxta doit être arrêté pendant la durée du traitement.

Les inhibiteurs faibles du CYP3A4 sont susceptibles d’augmenter l’exposition au lomitapide lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante. En cas d’administration avec l’atorvastatine, la dose de Lojuxta doit soit être prise à 12 heures d’intervalle soit être diminuée de moitié (voir rubrique 4.2). La dose de Lojuxta doit être administrée à 12 heures d’intervalle de n’importe quel autre inhibiteur faible du CYP3A4.

Utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4

Les médicaments inducteurs du CYP3A4 sont susceptibles d’augmenter la vitesse et l’intensité du métabolisme du lomitapide. Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de manière

temps-dépendante et peuvent nécessiter au moins 2 semaines pour atteindre leur effet maximal après leur introduction. Inversement, lors de l’arrêt de ces médicaments, la baisse de l’induction du CYP3A4 peut prendre au moins 2 semaines.

L’administration concomitante d’un inducteur du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l’effet du lomitapide. Tout effet sur l’efficacité est susceptible d’être variable. Lors de l’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (par ex. aminoglutéthimide, nafcilline, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, phénobarbital, rifampicine, carbamazépine, pioglitazone, glucocorticoïdes, modafinil et phénytoïne) et de Lojuxta, la possibilité d’une interaction médicamenteuse susceptible d’agir sur l’efficacité doit être prise en compte. L’utilisation de millepertuis avec Lojuxta doit être évitée.

Si une utilisation chronique de l’inducteur du CYP3A4 est envisagée, il est recommandé d’augmenter la fréquence des mesures du C-LDL et d’envisager d’augmenter la dose de lomitapide pour assurer le maintien du niveau d’efficacité souhaité. Lors de la suppression d’un inducteur du CYP3A4, la possibilité d’une exposition accrue doit être prise en compte et il peut être nécessaire de réduire la dose de lomitapide.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-CoA (« statines »)

Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques des statines. Les patients recevant le lomitapide en complément d’un traitement par une statine doivent être surveillés pour détecter des événements indésirables associés à l’utilisation de fortes doses de statines. Ces dernières induisent quelquefois une myopathie. Dans de rares cas, la myopathie peut prendre la forme d’une rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie, et peut conduire au décès. Tous les patients recevant du lomitapide en même temps qu’une statine doivent être avertis du risque accru potentiel de myopathie et il convient de leur demander de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Des doses de simvastatine supérieures à 40 mg ne doivent pas être utilisées avec Lojuxta (voir rubrique 4.3).

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse doit être supprimé du régime alimentaire pendant le traitement par Lojuxta.

Risque d’anticoagulation suprathérapeutique ou subthérapeutique avec des anticoagulants coumariniques

Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques de warfarine. Des augmentations de la dose de lomitapide peuvent entraîner une anticoagulation suprathérapeutique et des diminutions de la dose peuvent conduire à une anticoagulation subthérapeutique. La difficulté à contrôler l’INR a contribué à l’arrêt précoce de l’étude de phase 3 chez un des cinq patients adultes prenant simultanément de la warfarine. Les patients prenant de la warfarine doivent être soumis à une surveillance régulière de l’INR, en particulier après toute modification de la dose de lomitapide. La dose de warfarine doit être ajustée en cas d’indication clinique.

Consommation d’alcool

L’alcool peut augmenter les taux de graisses dans le foie et induire ou exacerber une atteinte hépatique. Dans l’étude de phase 3, 3 des 4 patients adultes présentant des augmentations des ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale ont déclaré consommer de l’alcool en quantité supérieure aux limites recommandées dans le protocole. Il n’est pas recommandé de consommer de l’alcool pendant le traitement par lomitapide.

Agents hépatotoxiques

Il convient d’être prudent lorsque Lojuxta est utilisé avec d’autres médicaments connus pour être potentiellement hépatotoxiques, comme l’isotrétinoïne, l’amiodarone, le paracétamol (plus de 4 g/jour pendant 3 jours ou plus par semaine), le méthotrexate, les tétracyclines et le tamoxifène. L’effet de l’administration concomitante de lomitapide et d’autres médicaments hépatotoxiques n’est pas connu. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est conseillée.

Absorption réduite des vitamines liposolubles et des acides gras sériques

Étant donné son mode d’action dans l’intestin grêle, le lomitapide peut réduire l’absorption des nutriments liposolubles. Dans les études de phase 3 menées chez les adultes et chez les patients pédiatriques, les patients ont reçu quotidiennement des compléments alimentaires de vitamine E, d’acide linoléique, d’AAL, d’AEP et d’ADH. Dans l’étude de phase 3 chez les adultes, les taux sériques médians de vitamine E, d’AAL, d’acide linoléique, d’AEP, d’ADH, et d’acide arachidonique avaient baissé par rapport aux valeurs avant traitement jusqu’à la semaine 26, mais se sont maintenus au-dessus de la limite inférieure de l’intervalle de référence. Il n’a pas été observé de conséquences cliniques indésirables de ces réductions pour une durée de traitement allant jusqu’à 78 semaines. Les patients sous Lojuxta doivent prendre quotidiennement des compléments alimentaires contenant

400 unités internationales de vitamine E pour les adultes et les enfants âgés de 9 ans et plus ou 200 UI de vitamine E pour les enfants âgés de 5 à 8 ans, et approximativement 200 mg d’acide linoléique, 210 mg d’AAL, 110 mg d’AEP et 80 mg d’ADH.

Mesures de contraception chez les femmes et les adolescentes en âge de procréer

Avant d’instaurer le traitement chez les femmes et les adolescentes en âge de procréer, des conseils appropriés concernant les méthodes efficaces de contraception doivent être donnés et une contraception efficace doit être prescrite. Les patientes qui prennent des contraceptifs oraux à base d’œstrogènes doivent être averties d’une éventuelle perte d’efficacité en raison de diarrhées et/ou de vomissements (voir rubrique 4.5). Les contraceptifs oraux à base d’œstrogènes sont des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (voir rubrique 4.2).

En cas de grossesse, les patientes doivent immédiatement contacter leur médecin et arrêter le traitement (voir rubrique 4.6).

Excipients à effet notoire

Lactose

Lojuxta contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effets d’autres médicaments sur le lomitapide et autres formes d’interactions

Tableau 3 : Interactions entre le lomitapide et d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets du lomitapide sur d’autres médicaments

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (« statines »)

Le lomitapide augmente les concentrations plasmatiques des statines. L’administration de 40 mg de simvastatine après administration de 60 mg de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre montre une augmentation de l’ASC et de la Cmax de la simvastatine acide respectivement de 68 % et de 57 %. L’admistration de 20 mg d’atorvastatine après administration de 60 mg de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre montre une augmentation de l’ASC et de la Cmax de l’atorvastatine acide respectivement de 52 % et de 63 %.

L’administration de 20 mg de rosuvastatine après administration de 60 mg de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre montre une augmentation du délai d’obtention de la concentration maximale (Tmax) de 1 à 4 heures, de l’ASC de 32 % et la Cmax est restée inchangée.

Le risque de myopathie avec la simvastatine est dose-dépendant. L’utilisation de Lojuxta est contre-indiquée chez les patients traités par de fortes doses de simvastatine (> à 40 mg) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Anticoagulants coumariniques

Lors de l’administration de 60 mg de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre, puis de 10 mg de warfarine pendant 6 jours, l’INR a augmenté d’un facteur 1,26. Les ASC pour la warfarine R(+) et la warfarine S(-) ont augmenté respectivement de 25 % et de 30 %. Les Cmax pour la warfarine R(+) et la warfarine S(-) ont augmenté respectivement de 14 % et de 15 %. Chez les patients prenant de façon concomitante des coumarines (tels que la warfarine) et Lojuxta, l’INR doit être déterminé avant de commencer le traitement par Lojuxta et surveillé régulièrement, la posologie des coumarines devant être ajustée en cas d’indication clinique (voir rubrique 4.4).

Fénofibrate, niacine et ézétimibe

Lors de l’administration de 145 mg de fénofibrate micronisé, de 1 000 mg de niacine à libération prolongée ou de 10 mg d’ézétimibe après administration de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre,

aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition de ces médicaments n’a été observé. Il n’est pas nécessaire d’ajuster leurs doses lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante avec Lojuxta.

Contraceptifs oraux

Lors de l’administration d’un contraceptif oral à base d’oestrogènes après administration de 50 mg de lomitapide jusqu’à l’état d’équilibre, il n’a été observé aucun effet cliniquement important ni statitisquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques des composants du contraceptif oral (éthinylestradiol et 17-désacétyl-norgestimate, le métabolite du norgestimate). Le lomitapide n’influe en principe pas directement sur l’efficacité des contraceptifs oraux à base d’œstrogènes ; cependant, des diarrhées et/ou des vomissements peuvent réduire l’absorption des hormones. En cas de diarrhées prolongées ou sévères et/ou de vomissements qui durent plus de 2 jours, des mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises pendant 7 jours après la disparition des symptômes.

Substrats de la glycoprotéine P (P-gp)

Le lomitapide inhibe la P-gp in vitro et peut augmenter l’absorption des substrats de la P-gp. L’administration concomitante de Lojuxta et de substrats de la P-gp (tels que les médicaments suivants : aliskiren, ambrisentan, colchicine, dabigatran étexilate, digoxine, évérolimus, fexofénadine, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sirolimus, sitagliptine, talinolol, tolvaptan, topotécan) peut augmenter l’absorption des substrats de la P-gp. Il convient d’envisager une réduction de la dose du substrat de la P-gp lors d’une utilisation concomitante avec Lojuxta.

Évaluation in vitro d’interactions médicamenteuses

Le lomitapide inhibe le CYP3A4. Il n’induit pas les CYP 1A2, 3A4 ou 2B6 et n’inhibe pas les CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. Il n’est pas un substrat de la P-gp, mais il inhibe la P-gp. Par contre, il n’inhibe pas la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, breast cancer resistance protein).

Utilisation chez les femmes et les adolescentes en âge de procréer

Avant d’instaurer le traitement chez les femmes et les adolescentes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être confirmée, des conseils appropriés relatifs aux méthodes de contraception efficaces doivent être dispensés et une contraception efficace doit être prescrite. Les patientes prenant des contraceptifs oraux à base d’œstrogènes doivent être averties d’une diminution possible de leur efficacité en raison de diarrhées et/ou de vomissements. Des mesures contraceptives supplémentaires doivent être prises, jusqu’à la disparition des symptômes (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Lojuxta est contre-indiqué pendant la grossesse. Il n’existe pas de données fiables concernant son utilisation chez les femmes enceintes. Des études animales ont montré une toxicité sur le développement (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

Allaitement

On ne sait pas si le lomitapide est excrété dans le lait maternel. En raison d’effets indésirables possibles au vu de résultats obtenus dans des études menées avec le lomitapide chez l’animal (voir rubrique 5.3), il convient de prendre la décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’arrêter le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

Fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu des doses de lomitapide conduisant à des expositions systémiques (ASC) estimées 4 à 5 fois plus intenses que celle produite chez l’homme par la dose maximale recommandée (voir rubrique 5.3).

Lojuxta a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de ses effets potentiels sur le système nerveux tels que des sensations vertigineuses (voir rubrique 4.8).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves pendant le traitement sont des taux anormaux des aminotransférases (voir rubrique 4.4).

Les réactions indésirables les plus fréquentes chez les adultes sont des effets gastro-intestinaux (93 %), à savoir des diarrhées (79 %), des nausées (65 %), une dyspepsie (38 %) et des vomissements (34 %). D’autres effets rapportés chez au moins 20 % des patients comprennent des douleurs abdominales, une gêne abdominale, une distension abdominale, de la constipation et de la flatulence. Les effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus plus fréquemment pendant la phase d’augmentation de doses par paliers de l’étude et diminuaient une fois que la dose maximale de lomitapide tolérée était déterminée chez les patients.

Les effets indésirables d’intensité sévère les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (14 %), des vomissements (10 %), une distension abdominale (7 %) et une augmentation des taux d’ALAT

(7 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par CSO (Classe de Systèmes d’Organes) MedDRA et par fréquence, à commencer par les plus fréquents. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare

(≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Le Tableau 4 contient la liste de tous les effets indésirables rapportés pour l’ensemble des patients adultes et pédiatriques atteints de HFHo traités dans les études cliniques et après la commercialisation.

Tableau 4 : Fréquence des effets indésirables chez les patients présentant une HFHo

* Effets indésirables survenus chez les patients pédiatriques et les patients adultes.

Tous les autres effets indésirables sont survenus uniquement chez les patients adultes.

Le tableau 5 énumère tous les effets indésirables observés dans les études de phase 2 menées chez des patients présentant des taux élevés de C-LDL (et non une HFHo) et ayant reçu du lomitapide en monothérapie (N = 291).

Tableau 5 : Fréquence des effets indésirables chez les patients présentant des taux élevés de C-LDL

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du lomitapide ont été établies chez les patients pédiatriques atteints de HFHo âgés de 5 à 17 ans. Au cours d’une étude de phase 3, 43 patients ont été traités par le lomitapide (voir rubrique 5.1). Aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié. Les événements gastro-intestinaux ont été moins fréquents et moins sévères chez les patients pédiatriques. Aucune modification cliniquement significative des taux sériques d’œstradiol ou de testostérone n’a été rapportée et les augmentations se situaient dans les intervalles attendus en fonction du développement (voir rubrique 5.3).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, traiter les symptômes du patient et mettre en place des mesures de soutien selon les besoins. Surveiller les analyses des taux hépatiques. Une hémodialyse n’est pas susceptible d’être bénéfique puisque le lomitapide se lie fortement aux protéines.

Chez les rongeurs, des doses orales uniques de lomitapide ≥ à 600 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (1 mg/kg) étaient bien tolérées. La dose maximale administrée à l’homme dans les études cliniques était de 200 mg en dose unique ; il n’y a pas eu d’effets indésirables.