TEIZEILD 1 mg/1 mL, solution à diluer pour perfusion

TÉPLIZUMAB
Non

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Indications thérapeutiques

Posologie

Liste interactions

Restrictions

Informations de prescription

Liste des assurances

Non - Non

Informations sur la délivrance

liste I - Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.

Restriction de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement | prescription réservée aux spécialistes en ENDOCRINOLOGIE - DIABETOLOGIE - NUTRITION | prescription réservée aux spécialistes et services PEDIATRIE | réservé à l'usage HOSPITALIER

Restriction de remboursement

Aucune donnée.

Autres informations

Nom du médicament

TEIZEILD 1 mg/1 mL, solution à diluer pour perfusion

Formulaire pharmaceutique

solution à diluer pour perfusion

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM)

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

Dernière mise à jour du RCP

08/05/2026

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RCP - TEIZEILD 1 mg/1 mL

Indications thérapeutiques

Teizeild est indiqué pour retarder l'apparition du diabète de type 1 (DT1) de stade 3 chez les adultes et enfants à partir de 8 ans atteints de DT1 de stade 2.

Posologie

Teizeild doit être administré par un professionnel de santé ayant accès à un soutien médical approprié pour gérer les réactions indésirables sévères potentielles.

Évaluation en laboratoire et vaccination avant l'initiation

Avant de débuter le traitement par Teizeild, il est indispensable d’obtenir une numération formule sanguine et un dosage des enzymes hépatiques.
L'utilisation de Teizeild n'est pas recommandée chez les patients présentant (voir rubrique 4.4) :
- Une numération lymphocytaire inférieure à 1,0 x 10⁹ lymphocytes/L
- Une hémoglobine inférieure à 100 g/L
- Un nombre de plaquettes inférieur à 100 x 10⁹ plaquettes/L
- Un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1,5 x 10⁹ neutrophiles/L
- Une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou une bilirubine supérieure à 1,5 fois la LSN
- Des signes biologiques ou cliniques d'infection aiguë par le virus d'Epstein-Barr (EBV) ou le cytomégalovirus (CMV)
- Une infection grave ou une infection chronique active autre que des infections cutanées localisées
Tous les vaccins appropriés à l'âge doivent être administrés avant de commencer Teizeild (voir rubrique 4.4 pour des conseils détaillés).

Prémédication

Une prémédication doit être utilisée avant la perfusion de Teizeild durant au moins les 5 premiers jours de traitement par : (1) un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ou du paracétamol, (2) un antihistaminique, et (3) envisager l'utilisation d'un antiémétique (voir rubrique 4.4). Des doses supplémentaires de prémédication doivent être administrées si nécessaire.

Posologie

Teizeild doit être administré par perfusion intraveineuse (sur une durée minimale de 30 minutes), selon une dose basée sur la surface corporelle (SC), une fois par jour pendant 14 jours consécutifs comme suit :
Jour 1 : 65 mcg/m²
Jour 2 : 125 mcg/m²
Jour 3 : 250 mcg/m²
Jour 4 : 500 mcg/m²
Jours 5 à 14 : 1 030 mcg/m²

Dose(s) oubliée(s)

En cas d’oubli d’une perfusion prévue de Teizeild, le traitement doit être repris en administrant toutes les doses restantes les jours consécutifs suivants pour compléter le cycle de traitement de 14 jours.

Arrêt du traitement

Une interruption temporaire du traitement peut être nécessaire selon la gravité des anomalies de laboratoire. Sur la base du jugement clinique, le traitement doit être suspendu si le nombre de plaquettes, le nombre de neutrophiles ou le taux d'hémoglobine diminue de façon significative.

L'interruption de traitement ne doit pas dépasser 3 jours. Le traitement peut être repris en administrant toutes les doses restantes sur les jours consécutifs pour compléter le cycle de traitement de 14 jours

(ex. si les doses sont manquées aux jours 4 et 5, le traitement peut reprendre au jour 6 avec la dose spécifiée pour le jour 4).

Le traitement doit être définitivement arrêté si :
Les enzymes hépatiques sont élevées (ALAT ou ASAT supérieures à 5 fois la LSN) ou la bilirubine est supérieure à 3 fois la LSN
Une lymphopénie sévère prolongée (< 0,5 x 10⁹ lymphocytes/L durant 1 semaine ou plus) est observée
Une diminution cliniquement pertinente (décision du médecin basée sur les données individuelles du patient) du nombre de plaquettes, du nombre de neutrophiles ou du taux d'hémoglobine pendant 3 jours consécutifs est constatée
Une infection grave se développe

Pour plus d'informations, voir les sections 4.4 et 4.8. Populations particulières

Patients âgés

Les études cliniques n'ont pas inclus de patients âgés (65 ans et plus).

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Poids corporel

Un ajustement de la dose basé sur la surface corporelle (SC) est nécessaire pour normaliser l'exposition à Teizeild en fonction des variations de poids corporel (voir Posologie et rubrique 5.2).

Patients pédiatriques

La sécurité et l'efficacité de Teizeild chez les enfants de moins de 8 ans n'ont pas été établies. Mode d’administration

Teizeild doit être administré par perfusion intraveineuse sur une durée minimale de 30 minutes. Deux doses ne doivent pas être administrées le même jour.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6 et à la fin de la notice.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Avertissements

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage des cytokines

Un syndrome de relargage des cytokines (SRC) a été observé dans les essais cliniques chez des patients traités par téplizumab pendant la période de traitement et jusqu'à 28 jours après la dernière

administration du médicament (voir rubrique 4.8). Les manifestations du SRC incluaient fièvre, nausées, fatigue, céphalées, myalgies, arthralgies, augmentation des alanines aminotransférases (ALAT), augmentation des aspartates aminotransférases (ASAT) et augmentation de la bilirubine totale. Ces manifestations sont généralement survenues au cours des 5 premiers jours de traitement (voir rubrique 4.8).

Pour atténuer le SRC :

des antipyrétiques, des antihistaminiques et/ou des antiémétiques doivent être administrés avant le traitement (voir rubrique 4.2).
les enzymes hépatiques et la bilirubine doivent être surveillées pendant le traitement, de manière plus fréquente la première semaine de traitement. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui développent une élévation des ALAT ou des ASAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou une bilirubine supérieure à 3 fois la LSN.
les symptômes du SRC peuvent être traités par des antipyrétiques, des antihistaminiques et/ou des antiémétiques. En cas de développement d’un SRC sévère, une interruption temporaire de traitement pendant 1 à 2 jours doit être envisagée (les doses restantes pour compléter le cycle de 14 jours doivent être administrées les jours suivants consécutifs). Si le SRC ne s’améliore pas ou si le SRC réapparaît malgré l’interruption temporaire, l’arrêt du traitement peut être justifié.

Infections graves

Des infections bactériennes et virales sont survenues chez des patients traités par Teizeild incluant gastro-entérite, cellulite, pneumonie, abcès, sepsis (voir rubrique 4.8). L'utilisation de Teizeild n'est pas recommandée chez les patients présentant une infection grave active ou une infection chronique autre que des infections cutanées localisées. Les patients doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement. Si une infection grave se développe, un traitement approprié doit être donné et le traitement par Teizeild doit être interrompu.

Lymphopénie

Dans les essais cliniques, 75 % des patients traités par Teizeild ont développé une lymphopénie. Chez la plupart des patients ayant présenté une lymphopénie, les taux de lymphocytes ont commencé à se rétablir après le cinquième jour de traitement et sont revenus aux valeurs pré-traitement dans les deux semaines suivant la fin du traitement et sans interruption de dose (voir rubrique 4.8).

Le nombre de globules blancs doit être surveillé pendant la période de traitement Si une lymphopénie sévère prolongée (<0,5 x 10⁹ cellules/L pendant une durée d’au moins 1 semaine) se développe, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité aiguë incluant maladie sérique, angioœdème, urticaire, rash, vomissements et bronchospasme, sont survenues chez des patients traités par Teizeild. Des réactions cutanées généralisées et d’anaphylaxie ont été rapportées chez au moins un patient (voir rubrique 4.8). En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, le traitement par Teizeild doit être interrompu et un traitement doit être administré rapidement.

Vaccinations

La sécurité de l'immunisation avec des vaccins vivants atténués chez les patients traités par Teizeild n'a pas été étudiée. De plus, Teizeild peut interférer avec la réponse immunitaire à la vaccination et diminuer l'efficacité du vaccin.
Tous les vaccins requis selon l'âge du patient doivent être administrés avant de démarrer le traitement par Teizeild (voir rubrique 4.2).
Les vaccins inactivés ou à ARNm ne sont pas recommandés dans les 2 semaines précédant le traitement, pendant le traitement, ou jusqu'à 6 semaines après la fin du traitement.
Les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés dans les 8 semaines précédant le traitement, pendant le traitement, ou jusqu'à 52 semaines après la fin du traitement.

Surveillance de la glycémie

La glycémie ainsi que les signes et symptômes d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie doivent être surveillés et le diabète pris en charge, conformément aux recommandations de pratique clinique en vigueur.

Autres considérations

Les patients ne doivent pas avoir de diabète de type 2 (DT2) ou de dysglycémie secondaire liée à une condition autre que le DT1 (par exemple, diabète secondaire à des médicaments ou à une chirurgie, diabète monogénique).

Documents additionnels de réduction du risque

Les professionnels de la santé impliqués dans la prise en charge des patients traités par Teizeild doivent prendre connaissance des guides disponibles pour garantir une utilisation appropriée de ce produit et informer les patients des risques potentiels associés à l'utilisation de Teizeild.
Guide de minimisation des risques pour les professionnels de la santé : Guide destiné aux professionnels de la santé
Guide de minimisation des risques pour les patients : Guide patient – document remis aux patients par les professionnels de la santé

Excipients

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ». Teizeild est administré dans une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6).

Polysorbate 80

Ce médicament contient 0,10 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 2 mL et 0,025 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 0,5 mL, ce qui équivaut à 0,05 mg/mL. Les polysorbates peuvent entraîner des réactions allergiques.

Interactions

Liste interactions

Ajouter aux interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Teizeild doit être administré avec prudence chez les patients recevant un traitement concomitant associé à des anomalies hépatiques significatives, des cytopénies et d'autres modulateurs immunitaires.

Un syndrome de relargage de cytokines accompagné d'une légère et transitoire augmentation des concentrations d'IL-6 peut survenir avec Teizeild.

Teizeild ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses significatives médiées par le cytochrome P450.

Teizeild peut interférer avec la réponse immunitaire à la vaccination (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec téplizumab et jusqu’à 30 jours après la dernière dose de traitement. Teizeild n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas un moyen de contraception.

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible sur l'utilisation du téplizumab chez les femmes enceintes. Les études chez les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Teizeild n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le téplizumab est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques chez les animaux suggèrent une excrétion du téplizumab dans le lait des souris allaitantes (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Teizeild et pendant 30 jours après la dernière dose du traitement.

Fertilité

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets du téplizumab sur la fertilité. La fertilité et la capacité de reproduction n'ont pas été affectées chez les souris femelles et mâles ayant reçu un anticorps murin anti-CD3 de substitution (voir rubrique 5.3).

Conduite

Teizeild a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la lymphopénie (75%), la leucopénie (58%), la neutropénie (37%) et le rash (36%). L'effet indésirable grave le plus fréquent était le syndrome de relargage de cytokines (0,9%). Les autres effets indésirables graves comprenaient l'augmentation de l'alanine aminotransférase (0,2%), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (0,2%), la lymphopénie (0,2%), la neutropénie (0,2%) et l'infection (0,2%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients lors de l’analyse poolée des données de sécurité des études cliniques et de l’utilisation après commercialisation sont présentés dans le Tableau 1 par classe de systèmes d'organes MedDRA et dans l’ordre décroissant des fréquences d’apparition : très fréquent

: (≥1/10), fréquent : (≥1/100 à <1/10), peu fréquent : (≥1/1 000 à <1/100), rare : (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare : (<1/10 000), fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables

Classes de systèmes d’organes	Fréquence
Classes de systèmes d’organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Indéterminée
Infections et infestations			Infections¹	Reactivation du virusEpstein-Barr
Affections hématologiques et du système lymphatique	Lymphopénie, Thrombocytopénie, Leucopénie, Neutropénie, Hémoglobine diminuée	Eosinophilie
Affections du système immunitaire		Syndrome de relargage descytokines	Hypersensibilité¹
Affections du système nerveux	Céphalées
Affections gastro-intestinales	Vomissement, Nausées	Diarrhée, Douleur abdominale
Affections hépato-biliaires	Alanine aminotransférase augmentée, Aspartateaminotransférase augmentée	Bilirubine augmentée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash, Prurit	Rash maculo-papuleux, Rash prurigineux, Urticaire, Exfoliationcutanée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fièvre, Fatigue	Frissons		Douleur, Sensation de malaise

1 Notifié comme grave – voir « Description de certains effets indésirables ».

Description de certains effets indésirables

Syndrome de relargage des cytokines (SRC)

Dans l'étude TN-10, un SRC a été rapporté chez 2 % des patients traités par Teizeild.

Dans le pool de 7 essais cliniques, 6% des patients traités par Teizeild ont développé un SRC. Chez 14

% de ces patients, le SRC a été rapporté comme grave (voir rubrique 4.4). Des élévations des transaminases hépatiques ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par Teizeild ayant présenté un SRC.

Infections graves

Dans l'étude TN-10, des infections graves (cellulite, gastro-entérite, pneumonie, infections des plaies) ont été rapportées chez 9 % des patients traités par Teizeild.

Dans le pool de 7 essais cliniques, des infections graves ont été rapportées chez 3,1% des patients traités par Teizeild, notamment gastro-entérite, cellulite, pneumonie, abcès, sepsis et mononucléose infectieuse.

Lymphopénie

Dans l'étude TN-10, une lymphopénie a été rapportée chez 73% des patients traités par Teizeild. Le nadir moyen du nombre de lymphocytes est survenu au 5^ème jour de traitement, avec une évolution favorable et un retour à la valeur de base à la semaine 6 (voir rubrique 4.4).

Dans le pool de 7 essais cliniques, une lymphopénie sévère (< 0,5 x 10⁹ cellules/L) durant 1 semaine ou plus est survenue chez 2% des patients traités par Teizeild et 0,5% des patients ont définitivement arrêté le traitement en raison d'une lymphopénie.

Rash et réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées avec Teizeild dans l'étude TN-10. Une maladie sérique a été observée chez 2 % des patients traités par Teizeild.

Chez les patients inclus dans l’ensemble des 7 essais cliniques :

Une anaphylaxie (avec hypoxie et bronchospasme) a été observée chez un patient traité par Teizeild qui a été hospitalisé.
Un angioœdème (périorbitaire et facial) a été observé chez 0,2 % des patients traités par Teizeild.
Un œdème périphérique et généralisé a été rapporté chez 1,2 % des patients traités par Teizeild.
Un rash a été observé chez 36 % des patients traités par Teizeild. 0,3 % des patients traités par Teizeild ont présenté un rash grave.
Une urticaire a été rapportée chez 2,7 % des patients traités par Teizeild.
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 1% des patients traités par Teizeild. Moins de 0,1% des patients traités par Teizeild ont présenté une réaction d'hypersensibilité grave.

Hémoglobine diminuée et thrombocytopénie

Dans le pool des 7 essais cliniques, une hémoglobine diminuée a été rapportée chez 23 % des patients traités par Teizeild, et une thrombocytopénie a été rapportée chez 17 % des patients traités par Teizeild; une évolution favorable a été observée dans les 2 à 4 semaines. Dans les essais cliniques, 1,2 % des patients traités par Teizeild ont arrêté le traitement en raison d'une hémoglobine inférieure à 85 g/L (ou une diminution de plus de 20 g/L jusqu’ à une valeur inférieure à 100 g/L), et 1 % ont arrêté Teizeild en raison d'un nombre de plaquettes inférieur à 50 x 10⁹ plaquettes/L.

Élévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine

Des élévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine ont été observées chez des patients traités par Teizeild, à la fois dans le contexte de SRC et chez des patients sans SRC. Dans les analyses biologiques, 7,8 % des patients traités par Teizeild ont présenté un pic d'ALAT supérieur à 3 fois la LSN. Pour les ASAT, 5,3% des patients traités par Teizeild ont présenté un pic d'ASAT supérieur à 3 fois la LSN. La plupart des élévations des enzymes hépatiques ont été transitoires et ont disparu 1 à 2 semaines après le traitement.

Immunogénicité

L'incidence observée des anticorps anti-médicament (AAM) dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du dosage. Les différences dans les méthodes de dosage empêchent des comparaisons significatives de l'incidence des anticorps anti-médicament dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps anti-médicament dans d'autres études.

Dans l'étude contrôlée versus placebo menée chez des patients à partir de 8 ans ayant un DT1 de stade 2 (étude TN-10) (voir rubrique 5.1), environ 57 % des patients traités par Teizeild ont développé des anticorps anti-téplizumab, dont 46 % ont développé des anticorps neutralisants.

Les données sont insuffisantes pour caractériser les effets des anticorps anti-médicament sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie ou l'efficacité de Teizeild.

Population pédiatrique

Les données d'immunogénicité chez les enfants de moins de 8 ans n'ont pas été établies. Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

Surdosage

Il n’y a aucune donnée clinique sur les conséquences d’un surdosage en téplizumab.

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage en Teizeild. En cas de surdosage le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et toutes les mesures de surveillance appropriées doivent être prises immédiatement. Une évaluation clinique doit être réalisée.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacologiques - TEIZEILD 1 mg/1 mL

Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : autres médicaments utilisés dans le diabète, Code ATC : A10XX01 Mécanisme d'action

Le téplizumab se lie au CD3 (un antigène de surface présent sur les lymphocytes T) et retarde la progression de la maladie chez les patients atteints de diabète de type 1 (DT1) de stade 2. Le mécanisme peut impliquer une signalisation agoniste partielle conduisant à la désactivation des lymphocytes T CD8+ autoréactifs et réduire la destruction des cellules bêta médiée par le système immunitaire. Le téplizumab entraîne une augmentation de la proportion de lymphocytes T CD8⁺ présentant des signes d'épuisement dans le sang périphérique.

Effets pharmacodynamiques

Les études cliniques ont montré que le téplizumab se lie aux molécules CD3 à la surface des lymphocytes T CD4⁺ et CD8⁺ pendant le traitement, suivi d’une internalisation du complexe téplizumab/CD3 depuis la surface des lymphocytes T. Les effets pharmacodynamiques comprennent une lymphopénie en l’absence de déplétion des lymphocytes T avec un nadir au 5ème jour de traitement, lors d’une cure de 14 jours de traitement par téplizumab (voir rubrique 4.4). La relation entre l’exposition au téplizumab et la réponse pharmacodynamique dans le temps en termes de sécurité et d'efficacité du téplizumab n'a pas été entièrement caractérisée.

Population cible

Le téplizumab est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus qui ont un diagnostic de DT1 de stade 2.

DT1 de stade 2 confirmé par :

Au moins deux auto-anticorps positifs dirigés contre les îlots pancréatiques
Dysglycémie sans hyperglycémie manifeste Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité du téplizumab a été étudiée dans l’essai suivant :

Étude TN-10

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez 76 patients âgés de 8 à 49 ans ayant un DT1 de stade 2. Le DT1 de stade 2 a été défini comme présentant les deux caractéristiques suivantes :

Deux ou plusieurs des auto-anticorps des îlots pancréatiques suivants :
- Auto-anticorps anti-acide glutamique décarboxylase 65 (GAD)
- Auto-anticorps anti-insuline (IAA)
- Auto-anticorps anti-antigène 2 associé à l'insulinome (IA-2A)
- Auto-anticorps du transporteur de zinc 8 (ZnT8)
- Auto-anticorps anti-îlots (ICA)
Dysglycémie lors d'un test de tolérance au glucose par voie orale

Dans cette étude, les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir du téplizumab ou un placebo une fois par jour en perfusion intraveineuse pendant 14 jours. Les 2 groupes de traitement étaient :
- Groupe 1 : perfusions intraveineuses quotidiennes de 51 microgrammes/m², 103 microgrammes/m², 207 microgrammes/m² et 413 microgrammes/m² du jour 0 au jour 3, respectivement, et 1 dose de 826 microgrammes/m² du jour 4 au jour 13. La dose totale pour le traitement de 14 jours était d'environ 9 034 microgrammes/m².
- Groupe 2 : perfusions intraveineuses quotidiennes de placebo uniquement.

Les patients du groupe téplizumab avaient une exposition totale au médicament comparable à celle obtenue avec la posologie totale recommandée de téplizumab (voir rubrique 4.2). Le critère principal d'efficacité dans cette étude était le délai entre la randomisation et le diagnostic de DT1 de stade 3.

Caractéristiques des patients à l'inclusion

Dans cette étude, 45 % étaient des femmes et l'âge médian était de 14 ans (72 % avaient < 18 ans). Les caractéristiques des patients sont présentées dans le Tableau 2.

Tableau 2. Caractéristiques à l'inclusion des patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de DT1 de stade 2 (Étude TN-10)¹

	Téplizumab N=44	Placebo N=32
Tranche d’âge
≥ 18 ans	34%	19%
< 18 ans	66%	81%
Quartiles du groupe d’âge pédiatrique
8 à < 11 ans	21%	25%
11 à < 14 ans	27%	31%
14 à < 18 ans	18%	25%
Glucose, mg/dL2
médiane (min, max)	165 (115, 207)	154 (103, 200)
OGTT 30 minutes, médiane (min, max)	161 (99, 237)	165 (121, 223)
OGTT 60 minutes, médiane (min, max)	186 (97, 244)	173 (77, 233)
OGTT 90 minutes, médiane (min, max)	175 (98, 242)	159 (82, 244)
OGTT 120 minutes, médiane (min, max)	152 (87, 240)	144 (81, 217)
HbA1c, %
médiane (min, max)	5.2 (4.6, 6.1)	5.3 (4.3, 5.6)
HLA-DR3/DR4
DR3 et DR4	25%	22%
DR3 uniquement	23%	25%
DR4 uniquement	36%	44%
Ni DR3 et DR4	11%	9%
Manquant	5%	0

	Téplizumab N=44	Placebo N=32
Auto-anticorps positifs
GAD65	91%	88%
IAA	43%	34%
IA-2A	59%	75%
ICA	66%	88%
ZnT8	73%	75%
Auto-anticorps positifs (N)
1	2%	0
2	27%	22%
3	25%	16%
4	27%	44%
5	18%	19%

¹ Population en intention de traiter (ITT)

² Les données de glucose correspondent à l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC) issues du test de tolérance au glucose par voie orale.

Abréviations : HbA1c=hémoglobine A1c, ET=écart-type, HLA=antigène leucocytaire humain, GAD65=auto-anticorps anti-acide glutamique décarboxylase 65 (GAD), IAA=auto-anticorps anti-insuline, IA-2A=auto-anticorps anti-antigène 2 associé à l'insulinome, ZnT8=auto-anticorps anti-transporteur de zinc 8, ICA=auto-anticorps anti-cellules des îlots.

Résultats d'efficacité

Dans l'étude TN-10, un DT1 de stade 3 a été diagnostiqué chez 20 (45 %) des patients traités par téplizumab et chez 23 (72 %) des patients ayant reçu le placebo. Un modèle de Cox à risques proportionnels, stratifié lors de la randomisation en fonction de l’âge et du statut du test oral de tolérance au glucose, a démontré que le délai médian entre la randomisation et le diagnostic de DT1 de stade 3 était de 50 mois dans le groupe téplizumab et de 25 mois dans le groupe placebo, pour une différence de 25 mois. Avec une durée médiane de suivi de 51 mois, le traitement par téplizumab a entraîné un retard statistiquement significatif dans le développement du DT1 de stade 3, avec un rapport de risque de 0,41 (IC à 95 % : 0,22 à 0,78 ; p=0,0066) (Figure 1).

L'étude TN-10 n'a pas été conçue pour évaluer s'il existait des différences d'efficacité entre les sous-groupes en fonction des caractéristiques démographiques ou des caractéristiques de la maladie à l'inclusion.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu'au diagnostic de DT1 de stade 3 chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de DT1 de stade 2 par groupe de traitement (Étude TN-10)¹

Probabilité sans évènement

1 Population en intention de traiter (ITT)

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Teizeild contenant du téplizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en prévention du diabète de type 1 (DT1) de stade 3 conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique (PIP) EMEA-000524-PIP02-24 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations à l'état d'équilibre du téplizumab ne devraient pas être atteintes pendant les 14 jours de traitement par téplizumab.

Absorption

Il n'y a pas d'information sur l'absorption puisque le téplizumab est administré par voie intraveineuse. Distribution

Aucune étude de liaison aux protéines n'a été réalisée car le téplizumab est un anticorps monoclonal. Biotransformation

Il est attendu que le téplizumab soit métabolisé en petits peptides par des voies cataboliques. Élimination

La demi-vie moyenne apparente du téplizumab est d'environ 3 jours. Populations particulières

Âge

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du téplizumab n'a été observée en fonction de l'âge (8 à 35 ans).

Sexe

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du téplizumab n'a été observée en fonction du sexe.

Race

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du téplizumab n'a été observée en fonction de l’origine ethnique (Blancs, Asiatiques).

Poids corporel

La posologie basée sur la surface corporelle normalise l'exposition au téplizumab en fonction du poids corporel.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique du téplizumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique du téplizumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du téplizumab chez les enfants de moins de 8 ans n'a pas été établie.

Données pharmaceutiques - TEIZEILD 1 mg/1 mL

Liste des excipients

Phosphate disodique Phosphate monosodique Polysorbate 80 (E 433) Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Teizeild ne doit pas être perfusé simultanément dans la même ligne intraveineuse que d'autres médicaments.

Matériaux incompatibles :

Poches de perfusion intraveineuse en copolymère éthylène-propylène (CEP) et polypropylène (PP)
Sets de perfusion protégés de la lumière
Pour les doses de Teizeild < 68 microgrammes : polyéthylène (PE) et mélange de polyoléfines (PO).
Pour les doses de Teizeild < 240 microgrammes : poches en Ethylène-Acétate de Vinyle (EVA)
Flacons en verre ou seringues en verre pour la préparation de la dilution finale et la perfusion

Ce médicament doit être préparé et administré conformément aux instructions détaillées dans les rubriques 4.2 et 6.6.

Durée de conservation

Flacon non ouvert

3 ans

Après dilution

Poches de perfusion IV

La stabilité chimique, physique et microbienne en cours d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante (15 °C à 25 °C).

D'un point de vue microbiologique, il est recommandé que le produit soit utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation avant emploi relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 6 heures à température ambiante (15 °C à 25 °C).

Perfusions à l’aide de seringue

La stabilité chimique, physique et microbienne en cours d'utilisation a été démontrée pendant

12 heures dans des conditions réfrigérées (2 °C à 8 °C), suivies de 6 heures maximum à température ambiante (15 °C à 25 °C).

D'un point de vue microbiologique, il est recommandé que le produit soit utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation avant emploi relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 12 heures dans des conditions réfrigérées (2 °C à 8 °C), suivies de 6 heures maximum à température ambiante (15 °C à 25 °C).

Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Conserver en position verticale.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Teizeild est fourni sous forme de :

Concentré de 2 mL contenant 2 mg de téplizumab dans un flacon en verre borosilicaté de type 1 de 2 mL avec un bouchon en caoutchouc butyle et un opercule en aluminium muni d'un capuchon amovible en polypropylène bleu. Boîtes de 1, 10 ou 14 flacons.

Concentré de 0,5 mL contenant 0,5 mg de téplizumab dans un flacon en verre borosilicaté de type 1 de 2 mL avec un bouchon en caoutchouc butyle et un opercule en aluminium muni d'un capuchon amovible en polypropylène orange. Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Précautions particulières d’élimination

Préparation pour administration intraveineuse

Teizeild doit être dilué avant utilisation. Cela nécessite un processus de dilution en deux étapes.
En préparation de la dilution, inspecter visuellement le(s) flacon(s) avant utilisation (la solution doit être limpide et incolore). Ne pas utiliser en présence de particules ou de coloration.
Préparer en utilisant une technique aseptique. Chaque flacon est destiné à un usage unique.
Commencer la perfusion immédiatement après dilution. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, conserver la solution diluée pour perfusion (voir rubrique 6.3).

Calcul de dose :
Calculer la surface corporelle du patient (ex. en utilisant la formule de Mosteller) avant le traitement.
En utilisant la surface corporelle du patient, calculer la dose en fonction du jour de traitement (voir rubrique 4.2).

Dose (x mcg) = dose journalière ≥^{x mcg}≥ × SC (m²)

m2
Déterminer le nombre de flacon(s) à utiliser en fonction de la surface corporelle (SC) du patient et de la dose calculée.

Étape 1 : Dilution initiale (1:10)
Vérifier l'étiquette du flacon avant de préparer la dilution.

Si vous utilisez un flacon contenant 2 mg/2 mL :
Préparer 18 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans :
- Un flacon en verre stérile ou
- Une poche de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) avec di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) stérile ≤50 mL
  
  ou
- Une seringue stérile (polypropylène (PP), polycarbonate (PC) ou verre)
  
  Si vous utilisez un flacon contenant 0,5 mg/0,5 mL :
Préparer 4,5 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans :
- Un flacon en verre stérile ou
- Une poche de perfusion en PVC avec DEHP stérile ≤25 mL ou
- Une seringue stérile (PP, PC ou verre)
Retirer le capuchon du flacon - c'est le moment du début de la préparation (voir rubrique 6.3).

En fonction des exigences de dosage basées sur la surface corporelle (SC), plus d’un flacon de Teizeild peuvent être nécessaires.

Dans ce cas, pour s'assurer que la dose complète pour chaque jour est contenue dans une (1) poche de perfusion ou seringue :
- Préparer des solutions de dilution initiale séparées pour chaque flacon
- Ajouter le volume cumulé pour la dose calculée dans une seule poche de perfusion ou seringue
  
  Si vous utilisez un flacon contenant 2 mg/2 mL :
Prélever 2 mL de Teizeild du flacon et ajouter lentement aux 18 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Mélanger doucement en faisant tourner lentement le flacon ou en basculant la poche de perfusion ou la seringue. La solution diluée résultante de 20 mL contient 100 microgrammes (mcg)/mL de téplizumab.

Si vous utilisez un flacon contenant 0,5 mg/0,5 mL :
Prélever 0,5 mL de Teizeild du flacon et ajouter lentement aux 4,5 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Mélanger doucement en faisant tourner lentement le flacon ou en basculant la poche de perfusion ou la seringue. La solution diluée résultante de 5 mL contient 100 microgrammes (mcg)/mL de téplizumab.

Pour les deux présentations :
Calculer le volume de solution de Teizeild à 100 mcg/mL (préparée à l'étape 1) à diluer davantage à l'étape 2.

Volume de première dilution, 1:10 (mL) =

Dose (x mcg) 100

Étape 2 : Dilution finale

Il existe deux méthodes différentes pour l'administration intraveineuse de la dilution finale : poche de perfusion ou perfusion par pompe à seringue. Utiliser le calcul approprié en fonction de la méthode choisie.
Méthode 1 : Poche de perfusion pour administration intraveineuse :
- À l'aide d'une seringue de taille appropriée, prélever le volume de solution diluée requis pour la dose calculée du jour à partir de la solution à 100 mcg/mL (voir Étape 1 : Dilution initiale, (1:10)).
- Ajouter lentement le contenu de la seringue contenant la dose à une poche de perfusion en PVC avec DEHP contenant 25 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Basculer doucement la poche de perfusion pour assurer un mélange suffisant de la solution. Ne pas agiter.
- L'administration de la perfusion a une durée minimale de 30 minutes. Le débit peut être ralenti en fonction de la tolérance du patient.
  
  Méthode 2 : Seringue (PP ou PC) pour perfusion intraveineuse via une pompe à seringue [gamme de concentration 15 mcg/mL à 60 mcg/mL avec un volume de perfusion maximal de 60 mL] :
- Calculer le volume maximal pouvant être administré pour la dose calculée (en fonction du jour de traitement, de la dose et de la SC du patient) en utilisant une concentration de perfusion minimale de 15 mcg/mL.
  
  𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉^{𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝}(𝑉𝑉𝑚𝑚) =
  
  𝐷𝐷𝑉𝑉𝑜𝑜𝑉𝑉 (𝑥𝑥 𝑉𝑉𝑚𝑚𝑚𝑚)
  
  𝐶𝐶𝑉𝑉𝐶𝐶𝑚𝑚𝑉𝑉𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝑉𝑉𝐶𝐶 𝑑𝑑𝑉𝑉 𝑝𝑝𝑉𝑉𝐶𝐶𝑝𝑝𝑉𝑉𝑜𝑜𝐶𝐶𝑉𝑉𝐶𝐶 𝑉𝑉𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝑉𝑉𝐶𝐶𝑉𝑉𝑉𝑉 15 𝑉𝑉𝑚𝑚𝑚𝑚/𝑉𝑉𝑚𝑚
- Calculer le volume de solution saline à ajouter à la seringue de perfusion :
  1. Si le volume maximal calculé à administrer est ≤ 60 mL :
    
    𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑆𝑆𝑆𝑆𝑙𝑙𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 ⁽𝑉𝑉𝑚𝑚⁾ = 𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝⁽𝑉𝑉𝑚𝑚⁾ − 𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝è𝑝𝑝𝑝𝑝 𝑑𝑑𝑝𝑝𝑙𝑙𝑝𝑝𝑑𝑑𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝,1:10 ⁽𝑉𝑉𝑚𝑚⁾
  2. Si le volume maximal calculé à administrer dépasse 60 mL - le volume maximal de perfusion est plafonné à 60 mL
    
    𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑆𝑆𝑆𝑆𝑙𝑙𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝 ⁽𝑉𝑉𝑚𝑚⁾ = 60 𝑉𝑉𝑚𝑚 − 𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝è𝑝𝑝𝑝𝑝 𝑑𝑑𝑝𝑝𝑙𝑙𝑝𝑝𝑑𝑑𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝,1:10 ⁽𝑉𝑉𝑚𝑚⁾
    - Mesurer le volume approprié de solution saline et le transférer dans la seringue de perfusion.
    - À l'aide d'une seringue de taille appropriée, prélever le volume de solution diluée de Teizeild calculé ci-dessus (voir volume de dilution initiale, 1:10) et l'ajouter à la seringue de perfusion.
    - Basculer doucement la seringue de perfusion pour assurer un mélange suffisant de la solution. Ne pas agiter.
    - Fixer la seringue de perfusion à une pompe à seringue. La pompe à seringue doit supporter des débits aussi bas que 1 mL/heure.
    - Exécuter la perfusion avec la pompe à seringue - ne pas pousser manuellement la seringue. Calculer le débit de perfusion (pour assurer un minimum de 30 minutes). Le débit de perfusion maximal doit être de 2 mL/min (maximum 120 mL/heure). Le débit réel variera en fonction du volume de perfusion, comme indiqué ci-dessous.
      
      𝐶𝐶𝐶𝐶𝑉𝑉𝑥𝑥 𝑝𝑝𝑉𝑉𝐶𝐶𝑝𝑝𝑉𝑉𝑜𝑜𝐶𝐶𝑉𝑉𝐶𝐶 (𝑉𝑉𝑚𝑚/𝑉𝑉𝐶𝐶𝐶𝐶𝑉𝑉𝐶𝐶𝑉𝑉) =
      
      𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉^{𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝𝑝}(𝑉𝑉𝑚𝑚) 30 𝑉𝑉𝐶𝐶𝐶𝐶𝑉𝑉𝐶𝐶𝑉𝑉𝑜𝑜
    - L'administration de la perfusion a une durée minimale de 30 minutes. Le débit peut être ralenti en fonction de la tolérance du patient.
    Elimination
    
    La portion inutilisée de la solution diluée de Teizeild restante dans la poche de perfusion en PVC avec DEHP, la seringue ou le flacon en verre stérile doit être éliminée.
    
    Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.