LOQTORZI 240 mg, solution à diluer pour perfusion
- TORIPALIMAB
- Non
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RCP - LOQTORZI 240 mg
LOQTORZI, en association au cisplatine et à la gemcitabine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome du nasopharynx métastatique ou récidivant, non éligible à un traitement par chirurgie ou par radiothérapie.
LOQTORZI, en association au cisplatine et au paclitaxel, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récidivant ou métastatique.
Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer.
Posologie
Le schéma posologique recommandé de LOQTORZI est 240 mg administrés toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse en 60 minutes pour la première perfusion. Si aucune réaction significative liée à la perfusion n’est survenue au cours de la première perfusion, les perfusions suivantes pourront être administrées en 30 minutes.
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie, jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable ou jusqu’à une durée maximale de 24 mois.
Modifications de dose
Les modifications recommandées destinées à gérer un effet indésirable sont fournies dans le tableau 1.
Voir le résumé des caractéristiques du produit (RCP) des autres produits utilisés en association avec LOQTORZI.
Tableau 1 : Modifications de traitement recommandées pour LOQTORZI
| Effet indésirable | Sévérité1 | Modification de traitement |
| Effets indésirables à médiation immunitaire | ||
| Pneumopathieinflammatoire | Grade 2 | Suspendre2 |
| Grade 3 ou 4 | Arrêter définitivement | |
| Diarrhée/colite | Grade 2 ou 3 | Suspendre2 |
| Grade 4 | Arrêter définitivement | |
| Hépatite | Augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT)/ alanine aminotransférase (ALAT) à plus de 3 fois et jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)ouAugmentation de la bilirubine totale à plus de 1,5 fois et jusqu’à 3 fois la LSN | Suspendre2 |
| Augmentation de l’ASAT ou ALAT à plus de 5 fois la LSNouAugmentation de la bilirubine totale à plus de 3 fois la LSN | Arrêter définitivement | |
| Endocrinopathies | Insuffisance surrénalienne ou hypophysite de grade 2 à 4 | Suspendre jusqu’à ce que l’état du patient soit stable sur le plan clinique avec un traitement hormonalsubstitutif2 |
| Hyperthyroïdie ou thyroïdite de grade 3 ou 4 | Suspendre jusqu’à ce que l’état du patient soit stable sur le plan clinique avec une prise en charge médicaleappropriée | |
| Diabète de grade 3 ou 4 | Suspendre jusqu’à ce que l’état du patient soit stable sur le plan clinique avec un traitement antihyperglycémique(insuline) | |
| Hypothyroïdie de grade 1 à 4 | Prendre en charge avec un traitement hormonal substitutif sans interruptiondu toripalimab | |
| Néphrite avec dysfonction rénale | Augmentation de la créatinine sanguine degrade 2 ou 3 | Suspendre2 |
| Augmentation de la créatinine sanguine degrade 4 | Arrêter définitivement | |
| Effet indésirable | Sévérité1 | Modification de traitement |
| Effets indésirables à médiation immunitaire | ||
| Affections dermatologiques exfoliatrices | Suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ou de syndrome d’hypersensibilitémédicamenteuse (DRESS) | Suspendre2 |
| SSJ, NET ou DRESS confirmé | Arrêter définitivement | |
| Myocardite | Grade 2, 3 ou 4 | Arrêter définitivement |
| Myosite | Grade 2 ou 3 | Suspendre ou arrêter définitivement en fonctionde la sévérité2 |
| Grade 4 | Arrêter définitivement | |
| Autres effets indésirables (entre autres toxicités neurologiques, pancréatite, iritis, uvéite, cystite à médiation immunitaire, arthrite inflammatoire àmédiation immunitaire) | Grade 2 ou 3 | Suspendre ou arrêterdéfinitivement en fonction du type et de la sévérité2 |
| Grade 4 | Arrêter définitivement | |
| Réactions liées à la perfusion | ||
| Réactions liées à la perfusion | Grade 1 ou 2 | Interrompre la perfusion ouralentir le débit de perfusion |
| Grade 3 ou 4 | Arrêter la perfusion.Arrêter définitivement | |
1 Basée sur la version 5.0 de la classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI)
2 Reprendre le traitement par LOQTORZI chez les patients dont les symptômes se sont résolus à un grade 0-1 après diminution progressive des corticostéroïdes. Si la sévérité des symptômes n’est pas inférieure à un grade 1 dans les 12 semaines qui suivent l’instauration des stéroïdes ou si la dose de prednisone ne peut pas être réduite à 10 mg par jour (ou équivalent) dans les 12 semaines qui suivent l’instauration des stéroïdes, ou en cas d’endocrinopathies, si l’état n’est pas stabilisé sur le plan clinique avec un traitement hormonal substitutif, arrêter définitivement le traitement.
Carte patient
Tous les prescripteurs de LOQTORZI doivent informer les patients sur la carte patient et leur expliquer ce qu’ils doivent faire s’ils présentent tout symptôme d’effets indésirables à médiation immunitaire. Le médecin remettra une carte patient à chaque patient.
Populations particulières
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de LOQTORZI n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
LOQTORZI doit être administré par voie intraveineuse uniquement sous la forme d’une perfusion. La première perfusion doit être administrée en 60 minutes à l’aide d’une pompe à perfusion en utilisant un filtre en ligne (taille de pores de 0,2 micron ou 0,22 micron). Si aucune réaction liée à la perfusion ne survient au cours de la première perfusion, les perfusions suivantes pourront être administrées en 30 minutes.
Ne pas co administrer d’autres médicaments par la même ligne de perfusion.
Si LOQTORZI est administré le même jour qu’une chimiothérapie, il doit être administré avant la chimiothérapie.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Effets indésirables à médiation immunitaire
Des effets indésirables à médiation immunitaire potentiellement graves ou mortels peuvent survenir chez les patients traités par des anticorps bloquant la voie de la protéine 1 de mort cellulaire programmée/protéine ligand 1 de mort cellulaire programmée (PD-1/PD-L1), y compris le toripalimab. Bien que les effets indésirables à médiation immunitaire surviennent généralement pendant le traitement par des anticorps bloquant PD-1/PD-L1, des symptômes peuvent également se manifester après l’arrêt du traitement. Des effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir dans un organe ou tissu quelconque et peuvent toucher plusieurs systèmes d’organes simultanément. Les effets indésirables à médiation immunitaire importants présentés dans cette rubrique n’incluent pas tous les effets à médiation immunitaire graves ou d’issue fatale possibles.
Une identification et une prise en charge précoce des effets indésirables à médiation immunitaire sont essentielles pour veiller à une utilisation sûre des anticorps bloquant PD-1/PD-L1. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter les symptômes et les signes d’effets indésirables à médiation immunitaire. Des paramètres de chimie clinique tels que les enzymes hépatiques, la créatinine et la fonction thyroïdienne doivent être évalués lors de la visite initiale et régulièrement pendant le traitement. En cas de suspicion d’effets indésirables à médiation immunitaire, il convient de faire un bilan approprié pour exclure d’autres étiologies, dont l’infection. Une prise en charge médicale doit être instaurée rapidement et comprendre une consultation de spécialistes au besoin.
En fonction du type et de la sévérité de l’effet indésirable, le traitement par toripalimab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Si le traitement par toripalimab doit être suspendu ou arrêté définitivement, une corticothérapie systémique (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) doit être administrée jusqu’à l’amélioration des symptômes au grade 1 ou inférieur. En cas
de suspicion de myocardite, un traitement par stéroïdes à haute dose (p. ex. 1 g/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 à 5 jours) doit être instauré. Au retour à un grade 1 ou inférieur, il convient de commencer une diminution progressive des corticostéroïdes. Chez les patients dont les effets indésirables à médiation immunitaire ne peuvent pas être contrôlés par une corticothérapie, l’administration d’autres immunosuppresseurs systémiques doit être envisagée. Pour les endocrinopathies, un traitement hormonal substitutif doit être instauré selon les besoins.
Le traitement par toripalimab peut être repris dans les 12 semaines qui suivent la dernière dose de toripalimab si l’effet indésirable s’améliore jusqu’à un grade ≤ 1 et la dose de corticostéroïde a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
Le traitement par toripalimab doit être définitivement arrêté en cas d’effet indésirable à médiation immunitaire de grade 3 récurrent et de toxicité due à un effet indésirable à médiation immunitaire de grade 4, sauf pour les endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Les recommandations de prise en charge de la toxicité en cas d’effets indésirables ne nécessitant pas nécessairement de stéroïdes systémiques (p. ex., les endocrinopathies et les réactions cutanées) sont traitées ci-dessous.
Chez les patients atteints d’une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d’études observationnelles suggèrent que le risque d’effets indésirables à médiation immunitaire après un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire peut être accru par rapport au risque chez les patients n’ayant pas de MAI préexistante. De plus, les poussées de MAI sous-jacente étaient fréquentes, mais la majorité étaient légères et gérables.
Pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire
Le toripalimab peut provoquer une pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de pneumopathie. Une pneumopathie suspectée doit être confirmée par un examen radiographique et les autres causes doivent être exclues. La prise en charge des patients doit inclure les modifications du traitement par toripalimab et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir la rubrique 4.2 et les instructions pour la corticothérapie de la rubrique 4.4 ci-dessus).
Colite à médiation immunitaire
Le toripalimab peut provoquer une colite à médiation immunitaire qui peut se manifester avec une diarrhée (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de colite. Leur prise en charge doit inclure les modifications du traitement par toripalimab, des
anti-diarrhéiques et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir la rubrique 4.2 et les instructions pour la corticothérapie de la rubrique 4.4 ci-dessus). En cas de colite réfractaire aux corticostéroïdes, il faut envisager de répéter le bilan infectieux afin d’exclure d’autres étiologies. Une infection/réactivation d’une infection à cytomégalovirus (CMV) a été signalée chez des patients recevant des anticorps bloquant PD-1/PD-L1 atteints de colite à médiation immunitaire réfractaire aux corticostéroïdes.
Hépatotoxicité et hépatite à médiation immunitaire
Le toripalimab peut provoquer une hépatite immuno-médiée (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés régulièrement et en fonction de l’évaluation clinique pour détecter des changements de la fonction hépatique. La prise en charge des patients doit inclure les modifications du traitement par toripalimab (voir rubrique 4.2) et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir les instructions pour la corticothérapie de la rubrique 4.4 ci-dessus).
Endocrinopathies à médiation immunitaire
Insuffisance surrénalienne
Le toripalimab peut provoquer une insuffisance surrénalienne primaire ou secondaire (voir
rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’insuffisance
surrénalienne. Pour l’insuffisance surrénalienne de grade 2 à 4, le traitement par toripalimab doit être suspendu jusqu’à ce que l’état du patient soit stable sur le plan clinique avec un traitement hormonal substitutif physiologique (voir rubrique 4.2).
Hypophysite
Le toripalimab peut provoquer une hypophysite à médiation immunitaire (voir rubrique 4.8). Une hypophysite peut se manifester avec des symptômes aigus accompagnés d’effets de masse tels que la céphalée, la photophobie ou des déficits du champ visuel. Une hypophysite peut provoquer un hypopituitarisme. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’hypophysite. Pour l’hypophysite de grades 2 à 4, le traitement par toripalimab doit être suspendu jusqu’à ce que l’état du patient soit stable sur le plan clinique avec un traitement hormonal substitutif physiologique (voir rubrique 4.2).
Troubles de la thyroïde
Le toripalimab peut provoquer des troubles de la thyroïde à médiation immunitaire (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés avant et régulièrement pendant le traitement et en fonction de l’évaluation clinique pour détecter des troubles de la thyroïde.
L’hypothyroïdie peut être prise en charge avec un traitement substitutif sans interruption du toripalimab et sans corticostéroïdes (voir rubrique 4.2). Une thyroïdite peut se manifester avec ou sans dysfonctionnement thyroïdien concomitant. La thyroïdite et l’hyperthyroïdie peuvent faire l’objet d’une prise en charge symptomatique, ce qui peut inclure une suppression de la thyroïde et/ou une corticothérapie pour la thyroïdite aiguë. Le traitement par toripalimab doit être suspendu pour une thyroïdite ou une hyperthyroïdie de grade ≥ 3 jusqu’à ce que celle-ci soit contrôlée médicalement et que l’état du patient soit stable sur le plan clinique. Les patients doivent être surveillés pour détecter une hypothyroïdie qui pourrait suivre une hyperthyroïdie ou une thyroïdite. La fonction thyroïdienne et le taux d’hormone thyroïdienne doivent être surveillés pour veiller à une substitution hormonale adéquate.
Diabète de type 1, pouvant être associé à une acidocétose diabétique
Le toripalimab peut provoquer un diabète de type 1 à médiation immunitaire (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter une hyperglycémie ou d’autres signes et symptômes de diabète. Une insulinothérapie doit être instaurée pour le diabète de type 1 selon le tableau clinique et le traitement par toripalimab doit être suspendu chez les patients présentant une hyperglycémie de
grade ≥ 3. Le traitement par toripalimab peut être repris lorsque le diabète est contrôlé par une prise en charge médicale incluant une insulinothérapie et que l’état du patient est stable sur le plan clinique (voir rubrique 4.2).
Néphrite à médiation immunitaire
Le toripalimab peut provoquer une néphrite à médiation immunitaire (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter des changements de la fonction rénale et les autres causes de dysfonction rénale doivent être exclues. Le traitement par toripalimab doit être modifié (voir la rubrique 4.2) et un traitement par corticostéroïdes doit être instauré, selon le tableau clinique (voir les instructions pour le traitement par corticostéroïdes de la rubrique 4.4 ci-dessus).
Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire
Le toripalimab peut provoquer une dermatite ou une éruption cutanée à médiation immunitaire (voir rubrique 4.8). Des cas de dermatite exfoliatrice, notamment de syndrome de Stevens-Johnson, de rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques et de nécrolyse épidermique toxique ont été signalés chez des patients recevant des anticorps bloquant PD-1/PD-L1.
Les patients doivent être surveillés pour détecter des effets indésirables cutanés. Leur prise en charge doit inclure les modifications du traitement par toripalimab (voir rubrique 4.2) et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir les instructions pour la corticothérapie de la rubrique 4.4 ci-dessus).
Myocardite à médiation immunitaire
Le toripalimab peut provoquer une myocardite à médiation immunitaire (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de myocardite. En cas de
suspicion de myocardite, un traitement par stéroïdes à haute dose doit être instauré rapidement et une consultation de cardiologie doit être commencée rapidement et inclure un bilan diagnostique conforme aux recommandations cliniques actuelles. La prise en charge des patients doit inclure les modifications du traitement par toripalimab (voir rubrique 4.2) et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir les instructions pour la corticothérapie de la rubrique 4.4 ci-dessus). L’ajout d’immunosuppresseurs doit être envisagé si l’événement ne s’améliore pas dans les 48 heures qui suivent le début de la corticothérapie.
Myosite à médiation immunitaire
Le toripalimab peut provoquer une myosite à médiation immunitaire (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de myosite. En cas de suspicion de myosite, les taux sériques d’aldolase et de créatine kinase doivent être surveillés et un bilan diagnostique conforme aux recommandations cliniques actuelles doit être envisagé. La prise en charge des patients doit inclure les modifications du traitement par toripalimab (voir rubrique 4.2) et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir les instructions pour la corticothérapie de la
rubrique 4.4 ci-dessus).
Autres effets indésirables à médiation immunitaire
Étant donné le mécanisme d’action du toripalimab, d’autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir, notamment des effets potentiellement graves (p. ex., encéphalite, neuropathie démyélinisante [y compris syndrome de Guillain-Barré], syndrome myasthénique, sarcoïdose, vasculite, rhabdomyolyse). Les effets indésirables à médiation immunitaire significatifs signalés chez moins de 1 % des patients traités par toripalimab dans les études cliniques comprenaient la pancréatite, l’iritis, l’uvéite, l’arthrite inflammatoire à médiation immunitaire et la cystite à médiation immunitaire. Les patients doivent être surveillés pour détecter des effets indésirables à médiation immunitaire. Leur prise en charge doit inclure les modifications du traitement par toripalimab (voir rubrique 4.2) et des corticostéroïdes, selon le tableau clinique (voir les instructions pour la corticothérapie de la rubrique 4.4 ci-dessus).
Effets indésirables liés à une greffe
Le rejet d’une greffe d’organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs de PD-1. Le traitement par toripalimab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs d’une greffe d’organe solide. Le rapport entre les bénéfices du traitement par toripalimab et le risque de rejet d’organe doit être pris en considération chez ces patients.
Des complications fatales et d’autres complications graves peuvent survenir chez les patients ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) avant ou après un traitement par un anticorps bloquant PD-1/PD-L1. Les complications liées à une greffe comprennent la maladie du greffon contre l’hôte suraiguë, la maladie du greffon contre l’hôte aiguë, la maladie du greffon contre l’hôte chronique, la maladie veino-occlusive du foie après un conditionnement d’intensité réduite, et un syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes sans cause infectieuse identifiée. Ces complications peuvent survenir malgré l’administration d’un traitement intermédiaire entre le blocage de
PD-1/PD-L1 et la GCSH. Les patients doivent être suivis étroitement pour détecter des signes de complications liées à la greffe et intervenir rapidement. Le rapport entre les bénéfices et les risques du traitement par un anticorps bloquant PD-1/PD-L1 doit être pris en considération avant et après une GCSH allogénique.
Réactions liées à la perfusion
Le toripalimab peut provoquer des réactions liées à la perfusion sévères et potentiellement mortelles (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Les modifications du traitement par toripalimab et des soins de support doivent être mis en place (voir rubrique 4.2). Pour les patients présentant des réactions liées à la perfusion, l’administration préalable d’antipyrétiques et d’antihistaminiques peut être envisagée pour atténuer le risque de réactions ultérieures à la perfusion.
Patients exclus des études cliniques
Les patients présentant des infections actives (tuberculose, hépatite B ou C ou infection au VIH), un état immunodéprimé (corticostéroïdes systémiques > 10 mg par jour de prednisone ou équivalent au cours des 2 semaines précédant la randomisation), des maladies auto-immunes systémiques actives (sauf hypothyroïdie ou diabète contrôlés), des métastases du système nerveux central actives ou non traitées, ou un indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, ou ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse n’étaient pas admissibles aux études cliniques du toripalimab. Il existe des données limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).
En l’absence de données, le toripalimab doit être utilisé avec précaution chez ces populations après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque pour le patient.
Excipient à effet notoire
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée. Le toripalimab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse métabolique n’est attendue. Le toripalimab n’est pas un substrat du cytochrome P450 ou de transporteurs de substances actives. Le toripalimab n’est pas une cytokine et il est peu probable qu’il soit un modulateur de cytokines. En outre, l’interaction pharmacocinétique (PK) du toripalimab avec des substances actives à petites molécules n’est pas attendue. Il n’existe aucune indication d’interaction médiée par une clairance non spécifique de dégradation lysosomale des anticorps.
L’utilisation de corticostéroïdes systémiques ou d’immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement par toripalimab, du fait de leur possible interférence avec l’activité pharmacodynamique et l’efficacité de toripalimab. Toutefois, les corticostéroïdes systémiques ou d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l’instauration du toripalimab pour traiter des effets indésirables à médiation immunitaire (voir rubrique 4.4). Les corticostéroïdes peuvent aussi être utilisés en prémédication quand le toripalimab est utilisé en association à une chimiothérapie, en prophylaxie antiémétique et/ou pour atténuer les effets indésirables liés à la chimiothérapie.
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par toripalimab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de toripalimab.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du toripalimab chez la femme enceinte. Aucune étude sur les animaux n’a été menée avec le toripalimab ; toutefois, des études sur les animaux ont montré que l’inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut augmenter le risque de rejet immunologique du fœtus en développement et ainsi la mort du fœtus (voir rubrique 5.3). L’immunoglobuline G4 (IgG4) humaine traversant la barrière placentaire, le toripalimab peut donc potentiellement être transmis de la mère au fœtus en développement. Le toripalimab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode de contraception efficace à moins que le bénéfice clinique ne l’emporte nettement sur le risque potentiel.
Allaitement
On ne sait pas si le toripalimab est excrété dans le lait maternel. Étant donné que les anticorps (notamment l’IgG4) sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’arrêter l’allaitement soit d’arrêter/de ne
pas instaurer le traitement par toripalimab, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
Si une femme décide de recevoir un traitement par toripalimab, elle devra être informée de ne pas allaiter pendant le traitement par toripalimab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de toripalimab.
Fertilité
Aucune étude visant à évaluer l’effet du toripalimab sur la fertilité n’a été réalisée (voir rubrique 5.3).
Le toripalimab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Chez certains patients, une sensation vertigineuse et de la fatigue ont été signalées après l’administration du toripalimab (voir rubrique 4.8).
Résumé du profil de sécurité
Toripalimab en association avec une chimiothérapie à base de platine (voir rubrique 4.2)
La sécurité du toripalimab en association à une chimiothérapie à base de platine a été évaluée chez 403 patients atteints d’un carcinome du nasopharynx (CNP) ou d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) recevant 240 mg de toripalimab toutes les 3 semaines dans les études JUPITER-02 ou JUPITER-06. La durée médiane de traitement chez ces patients était de 6,5 mois (intervalle de
1 jour à 2,1 ans). Les fréquences incluses ci-dessous dans le tableau 2 sont basées sur tous les effets indésirables médicamenteux signalés, quelle que soit l’évaluation de la causalité par l’investigateur. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient l’anémie (44,9 %), la leucopénie (41,7 %), la neutropénie (39,0 %), la thrombopénie (30,3 %), la nausée (29,8 %), le vomissement (27,3 %), l’appétit diminué (23,8 %), l’éruption cutanée (23,8 %), la fatigue (23,6 %), le bilan hépatique anormal (22,3 %), l’hypothyroïdie (18,4 %), la constipation (16,6 %), la neuropathie (15,1 %), la colite (14,1 %), la fièvre (13,6 %), la toux (11,4 %), le prurit (11,4 %), la diminution de la clairance de la créatinine (11,2 %), et l’hyponatrémie (10,2 %). Les incidences des effets indésirables de grades 3 à 5 chez les patients atteints de CNP étaient de 81,5 % pour le toripalimab en association et de 83,9 % pour la chimiothérapie seule et, chez les patients atteints de CEO, étaient de 24,9 % pour le toripalimab en association et de 13,6 % pour la chimiothérapie seule.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables observés dans les études cliniques évaluant le toripalimab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie sont répertoriés dans le tableau 2. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare
(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Le tableau 2 inclut uniquement les effets indésirables liés au traitement. Les fréquences des effets indésirables issues des études cliniques sont les fréquences des événements indésirables toutes causes confondues, dans lesquels une proportion des événements d’un effet indésirable peut avoir d’autres causes que le médicament, telles que la maladie, d’autres médicaments ou des causes sans rapport. Les effets indésirables signalés dans les études cliniques sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence.
Des données de sécurité ont été obtenues chez 1 514 patients exposés au toripalimab (parmi lesquels, 1 100 patients ont été exposés au toripalimab en monothérapie et 514 patients en association à une chimiothérapie) avec une durée d’exposition moyenne (intervalle de 0,03 mois à 35,9 mois) au
toripalimab de 7,0 mois et une durée d’exposition médiane de 3,7 mois (intervalle interquartile :
8,7 mois) dans 15 études cliniques de phase I, II ou III. Voir la rubrique 5.1 pour des informations sur les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l’inclusion des participants des études cliniques principales.
Lorsque le toripalimab est administré en association avec une chimiothérapie, il convient de se référer aux RCP des médicaments respectifs du traitement en association avant l’instauration du traitement.
Tableau 2 : Effets indésirables observés chez des patients traités par toripalimab
| Infections et infestations | |
| Très fréquent | infections des voies respiratoires supérieures |
| Fréquent | pneumonie, infection des voies urinaires, infection (sans précisions du site ou du pathogène), infections de l’oreille1, infections dentaires et des tissus mous buccaux2, infection à herpès simplex/infection zostérienne |
| Peu fréquent | conjonctivite, gingivite, infections de la peau et du tissu sous-cutané3, infections de la peau, bactériémie, infection des orteils, périonyxis/dermatophytose de l’ongle,ostéomyélite, tuberculose pulmonaire |
| Rare | diverticulite, réactivation de l’hépatite B, abcès musculaire, sepsis urinaire |
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) | |
| Fréquent | douleur tumorale |
| Peu fréquent | hémorragie tumorale, rupture de tumeur |
| Rare | syndrome myélodysplasique |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Très fréquent | anémie, leucopénie, neutropénie, thrombopénie |
| Fréquent | leucocytose, polynucléose neutrophile, lymphopénie |
| Peu fréquent | coagulopathie, insuffisance de la moelle osseuse, myélosuppression |
| Rare | éosinopénie, pancytopénie |
| Affections du système immunitaire | |
| Peu fréquent | hypersensibilité/maladie sérique |
| Affections endocriniennes | |
| Très fréquent | hypothyroïdie |
| Fréquent | hyperthyroïdie |
| Peu fréquent | thyroïdite, insuffisance surrénalienne/cortisol diminué, trouble thyroïdien (à part hypothyroïdie et hyperthyroïdie), hypophysite/syndrome de la selle turcique vide |
| Rare | hyperparathyroïdisme, hypopituitarisme |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Très fréquent | appétit diminué, hyponatrémie, poids diminué, hypoprotidémie, hyperglycémie, hypokaliémie, hyperuricémie/goutte |
| Fréquent | hypochlorémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hyperkaliémie,hypercalcémie, hypoglycémie, déshydratation |
| Peu fréquent | déséquilibre électrolytique, hyperphosphatémie, hypernatrémie, trouble acidobasique4, diabète, malnutrition, hypovolémie |
| Rare | hypolipidémie |
| Affections psychiatriques | |
| Fréquent | hypersomnie/insomnie |
| Peu fréquent | dépression/dysphorie, anxiété |
| Rare | troubles mentaux, tic |
| Affections du système nerveux | |
| Très fréquent | neuropathie5 |
| Fréquent | sensation vertigineuse, céphalée, neurotoxicité, dysgueusie |
| Peu fréquent | somnolence, syncope, encéphalopathie, épilepsie, tremblement, atteinte de la mémoire, dysarthrie, trouble du système nerveux, trouble de la parole |
| Rare | perturbation de l’attention, hémorragie intracrânienne, paraplégie |
| Affections oculaires | |
| Fréquent | troubles de la vision |
| Peu fréquent | inflammation de l’œil6, anomalie de l’oculomotricité, œdème papillaire |
| Rare | blépharochalasis, crise glaucomatocyclitique, hypermétropie, hémorragie rétinienne |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | |
| Fréquent | trouble de l’oreille7 |
| Peu fréquent | vertige, surdité |
| Affections cardiaques | |
| Très fréquent | arythmie8 |
| Peu fréquent | épanchement péricardique, insuffisance cardiaque/dysfonction cardiaque,myocardite/myocardite à médiation immunitaire, lésion myocardique, ischémie myocardique, gêne cardiaque |
| Rare | valvulopathie aortique, trouble cardiaque |
| Affections vasculaires | |
| Fréquent | hypertension, hypotension/hypotension orthostatique, embolies et thromboses |
| Peu fréquent | phlébite |
| Rare | anévrisme de l’aorte, bouffée congestive |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Très fréquent | toux |
| Fréquent | dyspnée, pneumopathie/maladie pulmonaire à médiation immunitaire/pneumopathie interstitielle diffuse, affections des voies respiratoires supérieures9, hémoptysie, épistaxis, épanchement pleural, hoquet, dysphonie, rhinite allergique |
| Peu fréquent | congestion nasale, insuffisance respiratoire, bronchospasme, trouble des sinus, pneumopathie d’inhalation, expectoration augmentée, fistule trachéo-œsophagienne |
| Rare | hydrothorax, pleurésie, épaississement des cordes vocales |
| Affections gastro-intestinales | |
| Très fréquent | nausée/dyspepsie/éructation, vomissement, constipation/dyschésie, colite/diarrhée, douleur abdominale |
| Fréquent | stomatite, distension abdominale/flatulence, bouche sèche, dysphagie, douleur dentaire, hémorragie gastro-intestinale, reflux gastro-œsophagien/hyperchlorhydrie |
| Peu fréquent | obstruction intestinale/subiléus, gastrite, gastroentérite, obstruction œsophagienne, pancréatite, proctalgie, trouble gastrique, ulcère gastrique, trouble gastro-intestinal,dilatation gastrique, fistule gastrique, hypoesthésie buccale |
| Rare | fécalome, ulcère œsophagien, trouble pancréatique, pneumatose intestinale, langue gonflée, altération de la couleur de la langue |
| Affections hépatobiliaires | |
| Très fréquent | Hyperbilirubinémie/ictère |
| Fréquent | hépatite10, acides biliaires totaux augmentés |
| Peu fréquent | hépatalgie, cholécystite, stéatose hépatique |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Très fréquent | éruption cutanée11, prurit |
| Fréquent | alopécie, vitiligo, trouble pigmentaire |
| Peu fréquent | sueurs nocturnes, trouble de la peau, exfoliation cutanée, hyperhidrose, sécheresse cutanée, ulcère cutané, couleur des cheveux ou des poils modifiée, psoriasis, réactionde photosensibilité, hyperpigmentation cutanée |
| Rare | dermatomyosite, leucodermie, névrodermite, onychomadèse, douleur de peau, panniculite, pemphigus, purpura sénile, télangiectasies |
| Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif | |
| Très fréquent | douleur musculosquelettique |
| Fréquent | faiblesse musculaire, arthrite/amplitude articulaire diminuée/périarthrite |
| Peu fréquent | contractures musculaires, protrusion du disque intervertébral, myosite |
| Rare | masse d’un membre |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Très fréquent | protéinurie, hématurie |
| Fréquent | lésion du rein/néphropathie |
| Peu fréquent | pollakiurie, hydronéphrose, pyélocalicectasie, dilatation urétérale |
| Rare | cystite non infectieuse, hydro-uretère, trouble rénal à médiation immunitaire |
| Affections des organes de reproduction et du sein | |
| Peu fréquent | hypertrophie bénigne de la prostate, douleur mammaire, œdème génital, œdème du scrotum |
| Rare | hypoménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, règles irrégulières, calcification prostatique, inflammation vulvovaginale |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | |
| Très fréquent | fatigue, fièvre, douleur12 |
| Fréquent | œdème, syndrome grippal, œdème de la face, frissons, trouble de l’œil13 |
| Peu fréquent | douleur faciale, gonflement, intolérance à la température, soif |
| Rare | réactions au site d’administration, hyperplasie, douleur liée au dispositif médical, suintement |
| Investigations | |
| Très fréquent | bilan hépatique anormal, exploration fonctionnelle de la thyroïde anormale, lipides augmentés ou diminués, analyse d’urine anormale14 |
| Fréquent | clairance de la créatinine diminuée, créatine phosphokinase sanguine diminuée/créatine phosphokinase sanguine augmentée, lactate déshydrogénase sanguine augmentée, amylase augmentée, numération des lymphocytes anormale/numération des monocytes anormale, phosphatase alcaline sanguine augmentée, urée sanguine augmentée, poids augmenté, lipase augmentée, électrocardiogramme anormal, protéine C-réactive augmentée, sang occulte positif,explorations cardiaques anormales15 |
| Peu fréquent | numération plaquettaire augmentée, anticorps anti-thyroïde positifs, numération des éosinophiles anormale, prolactine sanguine augmentée, testostérone sanguine diminuée, hormone folliculostimulante sanguine augmentée, hormone lutéinisantesanguine augmentée, volume urinaire diminué |
| Lésions, intoxications et complications d’interventions | |
| Peu fréquent | réaction liée à la perfusion, contusion/lésion musculaire, fracture de côte |
Les termes suivants représentent un groupe d’événements apparentés qui décrivent une affection médicale plutôt qu’un événement unique.
1 Les infections de l’oreille incluent la mastoïdite, la myringite et l’otite moyenne.
2 Les infections dentaires et des tissus mous buccaux incluent la candidose orale, la gingivite péricoronaire et la parodontite.
3 Les infections de la peau et du tissu sous-cutané incluent la cellulite, la folliculite et l’abcès sous-cutané.
4 Les troubles acidobasiques incluent l’acidose métabolique, l’alcalose métabolique et le trouble métabolique.
5 La neuropathie inclut l’anesthésie, l’anosmie, les fourmillements, l’hypoesthésie, le signe de Lhermitte, la lésion de nerf, la neuropathie périphérique, la paresthésie, la parosmie, la neuropathie motrice périphérique, la neuropathie périphérique sensitive, la paralysie du nerf sciatique poplité externe, la paralysie de la langue, le trouble du VIe nerf, la lésion du VIe nerf et la paralysie des cordes vocales.
6 L’inflammation de l’œil inclut l’inflammation de l’œil, l’iritis, la kératite, l’uvéite.
7 Le trouble de l’oreille inclut la douleur auriculaire, l’affection de la trompe d’Eustache, l’hypoacousie, l’inflammation de l’oreille moyenne, l’otorrhée et l’acouphène.
8 Sur la base d’une question standard incluant les bradyarythmies et les tachyarythmies.
9 Les affections des voies respiratoires supérieures incluent le catarrhe, la gorge sèche, l’œdème laryngé, la douleur laryngée, l’obstruction nasale, la rhinalgie, la rhinorrhée et l’irritation de la gorge.
10 L’hépatite inclut la lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament, l’insuffisance hépatique, la fonction hépatique anormale et l’hépatite à médiation immunitaire.
11 L’éruption cutanée inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, la dermatite allergique, l’éruption d’origine médicamenteuse, l’eczéma, l’érythème, l’érythème polymorphe, la dermatite de la main, l’érythrodysesthésie palmo-plantaire, la papule, le rash, le rash érythémateux, le rash généralisé, le rash maculopapuleux, le rash papuleux, le rash prurigineux, le rash pustuleux, le rash vésiculeux, la plaque cutanée et l’urticaire.
12 La douleur inclut la gêne thoracique, la douleur thoracique, la douleur oculaire, la douleur d’un ganglion lymphatique, la douleur thoracique non cardiaque et la douleur.
13 Le trouble de l’œil inclut la cataracte, la diplopie, la sécheresse oculaire, le prurit de l’œil et le gonflement oculaire.
14 L’analyse d’urine anormale inclut la bilirubine urinaire présente, les cristaux urinaires présents, la présence de glucose urinaire, l’urée urinaire augmentée, les cylindres urinaires, les cylindres urinaires présents, la présence de sédiment dans les urines, la bilirubine urinaire augmentée, les corps cétoniques urinaires présents, l’urobilinogène urinaire augmenté et les leucocytes urinaires positifs.
15 Les explorations cardiaques anormales incluent la créatine phosphokinase MB sanguine augmentée, le peptide cérébral natriurétique augmenté et la troponine augmentée.
Description d’une sélection d’effets indésirables
Les données des effets indésirables à médiation immunitaire suivants ont été recueillies chez
403 patients ayant reçu le toripalimab à une dose de 240 mg toutes les trois semaines en association avec une chimiothérapie à base de platine et de gemcitabine (n = 146) ou en association avec du cisplatine et du paclitaxel (n = 257). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites aux rubriques 4.2 et 4.4.
Effets indésirables à médiation immunitaire (voir rubrique 4.4)
Pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire
Une pneumopathie inflammatoire à médiation immunitaire est survenue chez 3,2 % (13/403) des patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, dont 2 effets indésirables (0,5 %) de grade 3, et 7 (1,7 %) de grade 2. Le délai médian d’apparition de la pneumopathie était de 5,4 mois (intervalle de 1,3 à 16,6 mois). La durée médiane était de 2,8 mois (intervalle de 0,8 à 20,9 mois). Une corticothérapie a été administrée à 69,2 % (9/13) des patients. L’arrêt définitif du traitement par toripalimab est survenu chez 3 patients (0,7 %) et sa suspension chez 5 patients (1,2 %). La pneumopathie à médiation immunitaire s’est résolue chez 31,0 % (4/13) des patients.
Colite à médiation immunitaire
Une colite à médiation immunitaire est survenue chez 0,7 % (3/403) des patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, dont 2 effets indésirables de grade 3 (0,5 %), et 1 effet indésirable de grade 2 (0,2 %). Le délai médian d’apparition de la colite
était de 3,7 mois (intervalle de 1,5 à 5,1 mois). La durée médiane était de 1,3 mois (intervalle de 1,3 à 1,3 mois). Une corticothérapie a été administrée à 66,7 % (2/3) des patients. L’arrêt définitif du traitement par toripalimab est survenu chez 2 patients (0,5 %) et sa suspension chez 1 patient (0,2 %). La colite à médiation immunitaire s’est résolue chez 33 % (1/3) de ces patients.
Hépatotoxicité et hépatite à médiation immunitaire
Une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 2,0 % (8/403) des patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, dont 2 effets indésirables (0,5 %) de grade 4, 5 effets indésirables de grade 3 (1,2 %), et 1 effet indésirable de grade 2 (0,2 %). Le délai médian d’apparition de l’hépatite était de 4,0 mois (intervalle de 0,7 à 22,7 mois). La durée médiane était de 0,6 mois (intervalle de 0,4 à 3,2 mois). Une corticothérapie a été administrée à 7 des 8 patients (87,5 %). L’arrêt définitif du traitement par toripalimab est survenu chez 5 patients (1,2 %) et sa suspension chez 2 patients (0,5 %). L’hépatite à médiation immunitaire s’est résolue chez 87,5 % (7/8) de ces patients.
Endocrinopathies à médiation immunitaire
Une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 0,2 % (1/403) des patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, dont 1 effet indésirable de grade 3 (0,2 %). Le délai d’apparition de l’insuffisance surrénalienne était de 2,0 mois. Une corticothérapie a été administrée à ce patient. Le traitement par toripalimab a été arrêté définitivement.
Une thyroïdite est survenue chez 2,0 % (8/403) des patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, dont 4 effets indésirables de grade 2 (1,0 %), et 4 effets indésirables de grade 1 (1,0 %). Le délai médian d’apparition de la thyroïdite était de 5,9 mois (intervalle de 0,7 à 13,5 mois). La durée médiane était de 11,7 mois (intervalle de 7,4 à 17,8 mois). Une corticothérapie a été nécessaire chez 12,5 % (1/8) des patients et un traitement hormonal substitutif chez 62,5 % (5/8) des patients. L’arrêt définitif du traitement par toripalimab est survenu
chez 0,2 % (1/403) des patients et l’interruption de l’administration chez 0,2 % (1/403) des patients. La thyroïdite s’est résolue chez 12,5 % (1/8) de ces patients.
Chez les patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, une hyperthyroïdie est survenue chez 2,0 % (8/403) des patients, tous les cas étant des effets indésirables de grade 1. Le délai médian d’apparition de l’hyperthyroïdie était de 6,5 mois (intervalle de 1,5 à 12,5 mois). La durée médiane était de 1,4 mois (intervalle de 0,7 à 3,7 mois).
Une hypothyroïdie est survenue chez 17,1 % (69/403) des patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, dont 46 effets indésirables de grade 2 (11,4 %), et 23 effets indésirables de grade 1 (5,7 %). Le délai médian d’apparition de l’hypothyroïdie était de 5,9 mois (intervalle de 1,2 à 20,7 mois). La durée médiane était de 3,2 mois (intervalle de 0,4 à 30,6 mois). Un traitement hormonal thyroïdien substitutif a été nécessaire chez 72,5 % (50/69) des patients. Une corticothérapie a été administrée à 1,4 % des patients (1/69). Aucun patient n’a arrêté définitivement le traitement par toripalimab et 1,2 % (5/403) des patients l’ont suspendu.
Chez les patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, un diabète est survenu chez 0,2 % (1/403) des patients, dont 1 effet indésirable de grade 3 (0,2 %), et aucun effet indésirable de grade 2. Le délai médian d’apparition du diabète était de 0,7 mois. Le patient n’a pas reçu de corticostéroïdes, mais a été traité par insuline. Le patient n’a pas arrêté définitivement ni interrompu le traitement par toripalimab.
Chez les patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, une hypophysite est survenue chez 0,2 % (1/403) des patients, dont 1 effet indésirable de grade 2 (0,2 %). Le délai médian d’apparition de l’hypophysite était de 23,7 mois. Le patient a reçu des corticostéroïdes et n’a pas arrêté définitivement ni interrompu le traitement par toripalimab.
Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire
Des effets indésirables cutanés à médiation immunitaire sont survenus chez 9,4 % (38/403) des patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, dont 12 effets indésirables de grade 3 (3,0 %), et 8 effets indésirables de grade 2 (2,0 %). Le délai médian d’apparition des effets indésirables cutanés à médiation immunitaire était de 1,0 mois (intervalle de 0,1 à 23,1 mois). La durée médiane était de 1,2 mois (intervalle de 0,1 à 13,1 mois). Un traitement par corticostéroïdes systémiques a été nécessaire chez 18,4 % (7/38) des patients atteints d’effets indésirables cutanés à médiation immunitaire. Les effets indésirables cutanés à médiation immunitaire ont entraîné un arrêt définitif du traitement par toripalimab ou son interruption chez 1,5 % (6) des patients. Les effets indésirables cutanés à médiation immunitaire se sont résolus chez 73,7 % (28/38) de ces patients.
Myocardite à médiation immunitaire
Une myocardite à médiation immunitaire est survenue chez 0,7 % (3/403) des patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, dont 2 effets indésirables de grade 4 (0,5 %), et 1 effet indésirable de grade 3 (0,2 %). Le délai médian d’apparition de la
myocardite à médiation immunitaire était de 1,7 mois (intervalle de 1,4 à 4,1 mois). La durée médiane était de 1,3 mois (intervalle de 1,0 à 1,6 mois). Les trois patients atteints de myocardite à médiation immunitaire ont reçu des corticostéroïdes. Deux patients ont arrêté définitivement le traitement par toripalimab et aucun patient ne l’a interrompu. La myocardite à médiation immunitaire s’est résolue chez 33,3 % (1/ 3) de ces patients.
Myosite à médiation immunitaire
Une myosite à médiation immunitaire est survenue chez 0,5 % (2/403) des patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, dont 2 effets indésirables de grade 3 (0,5 %) et aucun effet indésirable de grade 2. Le délai médian d’apparition de la myosite à médiation immunitaire était de 2,5 mois (intervalle de 1,2 à 3,9 mois). Les deux patients atteints de myosite à médiation immunitaire ont reçu des corticostéroïdes et ils ont tous les deux arrêté définitivement le traitement par toripalimab.
Néphrite à médiation immunitaire
Une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez 0,2 % (1/403) des patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06. Le délai médian d’apparition de la néphrite à médiation immunitaire était de 18,2 mois et sa durée de 3,3 mois. Le patient atteint de néphrite à médiation immunitaire (grade 4) a nécessité un traitement par corticostéroïdes systémiques et la néphrite a entraîné un arrêt du traitement par toripalimab. La néphrite s’est résolue chez ce patient.
Autres effets indésirables à médiation immunitaire
Une cystite à médiation immunitaire est survenue chez 0,5 % (2/403) des patients recevant le toripalimab dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, dont 1 effet indésirable de grade 3 (0,2 %), et 1 effet indésirable de grade 1 (0,2 %). Le délai médian d’apparition de la cystite à médiation immunitaire était de 5,0 mois (intervalle de 3,4 à 6,6 mois). Une corticothérapie a été nécessaire chez le patient atteint de la cystite de grade 3 qui a également arrêté définitivement le traitement par toripalimab. L’autre patient n’a pas interrompu le traitement. La cystite à médiation immunitaire s’est résolue chez le patient atteint de la cystite de grade 3 qui a reçu une corticothérapie.
Réactions liées à la perfusion
Parmi les 403 patients qui ont reçu le toripalimab en association avec une chimiothérapie contenant du platine dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 11 patients (2,7 %), dont des effets indésirables de grade 4 (0,2 %), de grade 3 (0,2 %) et de grade 2 (0,5 %).
Dans l’ensemble, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 28 (1,8 %) des 1 514 patients traités par toripalimab, dont des effets indésirables de grade 4 (0,07 %) et de grade 3 (0,13 %). Une réaction liée à la perfusion a entraîné un arrêt définitif du traitement par toripalimab chez 3
(0,2 %) patients. Les symptômes fréquents d’une réaction liée à la perfusion comprennent la fièvre, les frissons, l’éruption cutanée, le prurit, la nausée et l’hypotension.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d’immunogénicité. Chez les patients ayant reçu le toripalimab, des anticorps dirigés contre le toripalimab apparus sous traitement ont été détectés chez 8,7 % (128/1 479) des patients évaluables testés. L’analyse pharmacocinétique n’a mis en évidence aucun effet cliniquement pertinent du développement d’anticorps anti-toripalimab. Dans toutes les études, le délai médian d’apparition des anticorps anti-médicament (ADA, anti-drug antibodies) était de 46 jours (intervalle de 14 à 506 jours). Le nombre de patients est insuffisant pour bien évaluer l’effet des anticorps anti-médicament sur l’efficacité.
Patients âgés
Parmi les 403 patients traités par toripalimab en association avec une chimiothérapie à base de platine dans les études cliniques, 73,2 % (295/403) avaient moins de 65 ans et 26,8 % (108/403) avaient
65 ans ou plus.
Globalement, aucune différence en matière de sécurité n’a été observée entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes recevant du toripalimab.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Propriétés pharmacologiques - LOQTORZI 240 mg
Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, code ATC : L01FF13 Mécanisme d’action
Le toripalimab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2, libérant ainsi l’inhibition médiée par la voie PD-1 de la réponse immunitaire, notamment la réponse immunitaire anti-tumorale. La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2 au récepteur PD-1 qui se trouve sur les lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T, la production de cytokines et l’activité cytotoxique.
Efficacité et sécurité cliniques
Carcinome du nasopharynx
L’efficacité du toripalimab en association avec le cisplatine et la gemcitabine a été évaluée dans l’étude JUPITER-02, une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo réalisée chez 289 patients atteints d’un carcinome du nasopharynx (CNP) localement avancé récidivant ou métastatique, non éligible à un traitement curatif, qui n’avaient pas reçu une chimiothérapie systémique antérieure pour la maladie récidivante ou métastatique. Les patients atteints d’un CNP récidivant après un traitement à visée curative devaient présenter un intervalle d’au moins
6 mois entre la dernière dose de radiothérapie ou de chimiothérapie et la récidive. Les patients atteints d’une maladie auto-immune, autre qu’une hypothyroïdie ou un diabète de type 1 stable, et les patients nécessitant une immunosuppression systémique n’étaient pas admissibles.
La randomisation a été stratifiée selon l’indice de performance ECOG (0 par rapport à 1) et le stade de la maladie (récidivant par rapport à métastatique) à l’inclusion dans l’étude. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir l’un des traitements suivants :
-
240 mg de toripalimab par voie intraveineuse le jour 1 en association avec 80 mg/m2 de cisplatine le jour 1 et 1 000 mg/m2 de gemcitabine les jours 1 et 8 toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cycles, puis 240 mg de toripalimab une fois toutes les 3 semaines, ou
-
le placebo par voie intraveineuse le jour 1 en association avec 80 mg/m2 de cisplatine le jour 1 et 1 000 mg/m2 de gemcitabine les jours 1 et 8 toutes les 3 semaines jusqu’à 6 cycles, puis le placebo une fois toutes les 3 semaines.
Le traitement par toripalimab ou placebo était poursuivi jusqu’à la progression de la maladie selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1 (avec l’exception indiquée ci-dessous), l’apparition d’une toxicité inacceptable ou pendant une durée maximale de 2 ans. L’administration du toripalimab était autorisée au-delà de la progression radiographique si le patient en tirait un bénéfice selon l’évaluation de l’investigateur. Les évaluations tumorales étaient effectuées toutes les 6 semaines pendant les 12 premiers mois et toutes les 9 semaines par la suite. Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité de revue indépendant en aveugle (CRIA) selon les critères RECIST v1.1.
Les caractéristiques de la population de l’étude étaient : un âge médian de 48 ans (intervalle : 19 à 72), 4,8 % de patients âgés de 65 ans et plus, 83 % d’hommes, 100 % d’Asiatiques et un indice de performance ECOG de 0 (57 %) ou 1 (43 %). Environ 86 % de la population de l’étude présentaient une maladie métastatique à la randomisation, les sous-types histologiques de CNP incluant 98 % de carcinome épidermoïde non kératinisant, 1 % de carcinome épidermoïde kératinisant et 1 % de CNP non classé ou autre. La majorité (63 %) des patients avaient des titres sériques du virus d’Epstein-Barr supérieurs ou égaux à 2 000 U/ml.
L’étude a montré des améliorations statistiquement significatives de la SSP évaluée par le CRIA et de la survie globale (SG) chez les patients randomisés pour recevoir le toripalimab en association avec le cisplatine/la gemcitabine par rapport au cisplatine et à la gemcitabine avec le placebo.
Les résultats d’efficacité sont récapitulés dans le tableau 3, la figure 1 et la figure 2 ci-dessous.
Tableau 3 : Résultats d’efficacité dans l’étude JUPITER-02
Critères d’évaluation1 Toripalimab + cisplatine/ gemcitabineN = 146 Placebo + cisplatine/ gemcitabineN = 143 Survie sans progression (SSP) évaluée par le CRIA Nombre d’événements de SSP (%) 63 (43,2) 87 (60,8) SSP médiane, en mois (IC à 95 %) 21,4 (11,7 ; NE) 8,2 (7,0 ; 9,8) Hazard ratio (IC à 95 %)2 0,52 (0,37 ; 0,73) Valeur de p nominale3 < 0,0001 Survie globale (SG) Nombre de décès (%) 57 (39,0) 76 (53,1) SG médiane, en mois (IC à 95 %) NE (38,7 NE) 33,7 (27,0 ; 44,2) Hazard ratio (IC à 95 %)2 0,63 (0,45 ; 0,89) Valeur de p3 0,0083 1 L’analyse finale de la SSP est basée sur les données à la date de clôture des données du 8 juin 2021 et l’analyse finale de la SG est basée sur les données à la date de clôture des données du 18 novembre 2022.
2 Le hazard ratio et son intervalle de confiance sont calculés à l’aide d’un modèle de Cox stratifié à risques proportionnels.
3 Valeur de p bilatérale, basée sur un test logarithmique par rangs stratifié.
CRIA = comité de revue indépendant en aveugle ; IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable
Traitement
Toripalimab
Placebo
Médiane (Mois)
21,4
8,2
Valeur de p
HR (IC à 95 %) nominale
0,52 (0,37 ; 0,73) < 0,0001
Survie sans progression (%)
40
60
80
100
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier pour la SSP évaluée par le CRIA dans l’étude JUPITER-02
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Mois Nombre à risque Toripalimab : 146 125 101 83 64 56 46 35 9 2 0 Placebo : 143 126 91 51 31 24 14 10 2 2 0 0
20
date de clôture des données : 8 juin 2021
Traitement
Toripalimab
Placebo
Médiane (Mois)
NE 33,7
HR (IC à 95 %)
0,63 (0,45 ; 0,89)
Valeur de p
0,0083
Survie globale (%)
40
60
80
100
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l’étude JUPITER-02
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Mois Nombre à risque Toripalimab : 146 143 139 133 128 122 116 111 106 102 97 89 79 51 25 6 0 Placebo : 143 140 135 130 121 115 102 94 86 78 73 69 64 49 21 7 1 0 0
20
date de clôture des données : 18 novembre 2022
Dans les analyses exploratoires en sous-groupes de la SSP et de la SG, l’amplitude des effets du traitement semblait similaire dans tous les sous-groupes de patients sur la base de l’expression de PD-L1 ou des titres du virus d’Epstein-Barr.
Population âgée
Une minorité des patients (4,8 % ; 14/289) avaient 65 ans ou plus. Les données sont trop limitées pour tirer des conclusions sur cette population.
Carcinome épidermoïde de l’œsophage
L’efficacité du toripalimab en association avec le paclitaxel et le cisplatine a été examinée dans l’étude JUPITER-06, une étude randomisée, multicentrique, dans une seule région, en double aveugle, contrôlée contre placebo réalisée chez 514 patients atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) localement avancé récidivant ou métastatique, qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie systémique antérieure pour la maladie récidivante ou métastatique. Les patients atteints d’un CEO récidivant après un traitement à visée curative devaient présenter un intervalle d’au moins
6 mois entre la dernière dose de traitement adjuvant, de chimiothérapie néoadjuvante, de radiothérapie ou de chimioradiothérapie ou d’au moins 12 mois entre la dernière dose de chimiothérapie/chimioradiothérapie adjuvante avec du paclitaxel et du cisplatine. Les patients atteints d’une maladie auto-immune, autre qu’une hypothyroïdie ou un diabète de type 1 stable, et les patients nécessitant une immunosuppression systémique n’étaient pas admissibles.
La randomisation a été stratifiée selon l’indice de performance ECOG (0 par rapport à 1) et l’antécédent de radiothérapie (oui par rapport à non). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir l’un des traitements suivants :
-
240 mg de toripalimab par voie intraveineuse en association avec 175 mg/m2 de paclitaxel par voie intraveineuse et 75 mg/m2 de cisplatine par voie intraveineuse le jour 1 toutes les
3 semaines pour 4 à 6 cycles, puis 240 mg de toripalimab une fois toutes les 3 semaines, ou
-
le placebo par voie intraveineuse en association avec 175 mg/m2 de paclitaxel par voie intraveineuse et 75 mg/m2 de cisplatine par voie intraveineuse le jour 1 toutes les 3 semaines pour 4 à 6 cycles, puis le placebo une fois toutes les 3 semaines.
Le traitement par toripalimab ou placebo a continué jusqu’à la progression de la maladie selon les critères RECIST v 1.1 (avec l’exception indiquée ci-dessous), l’apparition d’une toxicité inacceptable ou pendant une durée maximale de 2 ans. Les évaluations tumorales étaient effectuées toutes les
6 semaines pendant les 12 premiers mois et toutes les 9 semaines par la suite. Les co-critères d’évaluation principaux étaient la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité de revue indépendant en aveugle (CRIA) selon les critères RECIST v1.1 et la SG.
Les caractéristiques de la population de l’étude étaient : un âge médian de 63 ans (intervalle : 20 à 75), 38 % de patients âgés de 65 ans et plus, 85 % d’hommes, 100 % d’Asiatiques et un indice de performance ECOG de 0 (26 %) ou 1 (74 %). Soixante-dix-neuf pour cent des patients présentaient une maladie métastatique à l’inclusion dans l’étude.
Les résultats de l’analyse finale de la SSP déterminée par le CRIA ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP. Lors de l’analyse finale de la SG (clôture des données : 23 février 2023), une amélioration cohérente de la SG (HR 0,72 ; IC à 95 % : 0,58 ; 0,88) a été observée dans l’étude.
Les résultats de la SG et de la SSP déterminée par le CRIA sont récapitulés dans le tableau 4, la figure 3 et la figure 4 ci-dessous.
Tableau 4 : Résultats d’efficacité dans l’étude JUPITER-06
Toripalimab + paclitaxel/cisplatineN = 257 Placebo + paclitaxel/cisplatineN = 257 Survie globale (SG)1 Nombre d’événements de SG (%) 172 (66,9) 195 (75,9) SG médiane, en mois (IC à 95 %) 17,7 (14,6 ; 20,8) 12,9 (11,6 ; 14,1) Hazard ratio (IC à 95 %)2 0,72 (0,58 ; 0,88) Valeur de p3 0,0016 Survie sans progression (SSP) évaluée par leCRIA4 Nombre d’événements de SSP (%) 132 (51,4) 164 (63,8) SSP médiane, en mois (IC à 95 %) 5,7 (5,6 ; 7,0) 5,5 (5,2 ; 5,6) Hazard ratio2 (IC à 95 %) 0,58 (0,46 ; 0,74) Valeur de p3 < 0,0001 1 La clôture des données pour l’analyse finale de la SG était le 23 février 2023.
2 Le hazard ratio et son intervalle de confiance sont calculés à l’aide du modèle de Cox stratifié à risques proportionnels.
3 Valeur de p bilatérale, basée sur le test logarithmique par rangs stratifié.
4 La clôture des données pour l’analyse finale la SSP était le 22 mars 2021. CRIA = comité de revue indépendant en aveugle ; IC = intervalle de confiance
60
80
100
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l’étude JUPITER-06
Traitement
Toripalimab
Placebo
Médiane (Mois)
17,7
12,9
Valeur de p HR (IC à 95 %) nominale
0,72 (0,58 ; 0,88)
0,0016
Survie globale (%)
0
20
40
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Mois
Nombre à risque
Toripalimab : Placebo :
257
257
246
243
226
212
189
175
164
138
140
104
126
85
110 98 85 53
76 63 58 27
28 20 15 11 1 0
13 8 5 3 1 0
date de clôture des données : 23 février 2023
Traitement
Toripalimab
Placebo
Médiane (Mois)
5,7
5,5
HR (IC à 95 %) Valeur de p
0,58 (0,46 ; 0,74) < 0,0001
Survie sans progression (%)
40
60
80
100
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier pour la SSP évaluée par le CRIA dans l’étude JUPITER-06
0 3 6 9 12 15 18 21 24 Nombre à risque Mois Toripalimab : 257 189 70 36 19 9 7 1 0 Placebo : 257 170 42 9 3 2 1 0 0
20
date de clôture des données : 22 mars 2021
Efficacité et statut PD-L1
Dans les analyses exploratoires en sous-groupes de la SSP et de la SG, l’amplitude des effets du traitement semblait similaire chez tous les sous-groupes de patients selon l’expression de PD-L1.
Population âgée
195 patients (38 %) avaient 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence en matière d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes recevant du toripalimab en monothérapie ou en association au paclitaxel/cisplatine.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études évaluant LOQTORZI dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de toutes les affections indiquées dans la catégorie des tumeurs malignes (sauf les tumeurs des tissus hématopoïétiques, lymphoïdes et du système nerveux central et les mélanomes) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
La pharmacocinétique (PK) du toripalimab a été caractérisée à l’aide d’analyses PK de population qui incluaient les données de 574 patients atteints de différentes tumeurs solides inclus dans 5 études cliniques, qui ont reçu des doses fixes (80 à 480 mg toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines) ou basées sur le poids (intervalle : 1 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines), dont 92 patients atteints de CNP et 236 patients atteints de CEO qui ont reçu des doses de toripalimab de 240 mg toutes les 3 semaines dans le cadre des études JUPITER-02 et JUPITER-06, respectivement.
Les paramètres pharmacocinétiques du toripalimab sont présentés sous la forme de moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] %), sauf indication contraire.
Absorption
Le toripalimab est administré par voie intraveineuse et est par conséquent complètement biodisponible.
Distribution
Le toripalimab est principalement distribué dans le plasma avec un volume moyen géométrique de distribution à l’état d’équilibre d’environ 3,8 l (CV = 27,4 %).
Biotransformation
Aucune étude spécifique du métabolisme n’a été réalisée. Il est attendu qu’en tant qu’anticorps monoclonal, le toripalimab soit métabolisé en petits peptides, en acides aminés et en petits hydrates de carbone par les voies cataboliques ou par l’endocytose à récepteur. Les produits de dégradation sont éliminés par la voie rénale ou retournés vers les réserves d’éléments nutritifs sans effets biologiques.
Élimination
La pharmacocinétique du toripalimab suivait un modèle à deux compartiments avec une clairance (CL) dépendante du temps. La CL moyenne était de 12,01 ml/h (CV = 27 %) après la première dose et de 8,49 ml/h (CV = 24,4 %) à l’état d’équilibre. La valeur moyenne géométrique (CV %) pour la
demi-vie terminale est de 14 jours (32,5 %) à l’état d’équilibre, lorsque le toripalimab est administré à 240 mg toutes les 3 semaines.
Linéarité/non-linéarité
L’exposition au toripalimab, exprimée par les concentrations maximales (Cmax), a augmenté proportionnellement à la dose sur l’intervalle de dose de 80 à 480 mg toutes les 2 semaines. Les concentrations minimales moyennes géométriques (Cmin) à l’état d’équilibre ont été estimées dans le modèle PK de population comme étant de 26,3 µg/ml chez les patients recevant 240 mg toutes les
3 semaines. L’accumulation moyenne de Cmin à l’état d’équilibre est 2,7 fois la Cmin après la première dose.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les relations entre l’exposition et la réponse au toripalimab pour l’efficacité sont essentiellement plates sur l’intervalle d’exposition obtenu pour le carcinome du nasopharynx dans
l’étude JUPITER-02 et pour le CEO dans l’étude JUPITER-06. Les relations entre l’exposition et la
réponse au toripalimab pour la sécurité montraient des relations négatives (inverses) sur l’intervalle d’exposition obtenu. Toutefois, il s’agit probablement d’un artéfact reflétant l’accumulation du toripalimab.
Une occupation totale prévue du récepteur PD-1 dans les cellules immunitaires a été obtenue à des expositions en dessous des concentrations minimales moyennes après la première dose et l’état d’équilibre à la dose de 240 mg toutes les 3 semaines.
Populations particulières
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du toripalimab n’a été observée en fonction de l’âge (intervalle : 19 à 85 ans), du poids (intervalle : 39 à 164 kg), du sexe, d’une chimiothérapie concomitante, d’une insuffisance rénale légère à modérée, d’une insuffisance hépatique légère, de la charge tumorale et du cancer primitif.
Insuffisance rénale
L’effet de l’insuffisance rénale, basé sur la clairance de la créatinine estimée, sur la clairance et le volume de distribution du toripalimab a été évalué à l’aide des analyses pharmacocinétiques de population. Aucune différence de clairance ou de volume de distribution n’a été observée entre les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLcr 60 à 89 ml/min ; n = 483) ou modérée (CLcr 30 à 59 ml/min ; n = 114) et les patients présentant une fonction rénale normale. L’effet d’une insuffisance rénale sévère (CLcr 15 à 29 ml/min) sur la pharmacocinétique du toripalimab n’a pas été étudié.
Insuffisance hépatique
Les effets de l’insuffisance hépatique, classés à l’aide du système de classification NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI), pour le dysfonctionnement hépatique sur la clairance et le volume de distribution du toripalimab ont été évalués à l’aide des analyses pharmacocinétiques de population. Aucune différence de clairance ou de volume de distribution n’a été observée entre les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (grade 1, n = 166 ; bilirubine totale allant jusqu’à 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou bilirubine totale dans les limites normales et aspartate transaminase [ASAT] ou alanine transaminase [ALAT] > 1 et ≤ 3 LSN) et les patients présentant une fonction hépatique normale. N’ont été recrutés dans les études cliniques évaluant le toripalimab qu’un nombre limité de patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (grade 2, n = 1 ; bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute ASAT) et aucun patient atteint d’insuffisance hépatique sévère (grade 3 ; bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute ASAT).
Données pharmaceutiques - LOQTORZI 240 mg
Acide citrique monohydraté
Mannitol Polysorbate 80 Chlorure de sodium
Citrate de sodium dihydraté
Eau pour préparations injectables
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Flacon non ouvert 3 ans.
Après dilution
La stabilité chimique et physique après dilution a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C ou entre 20 °C et 25 °C. D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode de dilution exclut les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si la solution diluée n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.
Flacon en verre borosilicaté neutre de type I scellé par un bouchon en caoutchouc de chlorobutyle et par un opercule amovible (aluminium) de 20 mm, contenant 6 ml de solution à diluer pour perfusion.
Chaque boîte contient un flacon.
et manipulation
Préparation
-
Inspecter visuellement la solution pour vérifier l’absence de particules et de décoloration. La solution est transparente à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Éliminer le flacon si des particules visibles sont observées.
-
Diluer LOQTORZI avant l’administration par voie intraveineuse.
-
Prélever le volume requis de LOQTORZI et l’injecter doucement dans une poche à perfusion de 100 ml ou 250 ml contenant une solution injectable de 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %). Retourner délicatement afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer. La concentration finale de la solution diluée doit être entre 1 mg/ml et 3 mg/ml.
Administration
-
Administrer la solution diluée par voie intraveineuse à l’aide d’une pompe à perfusion en utilisant un filtre stérile en ligne (taille de pores de 0,2 micron ou 0,22 micron).
-
Première perfusion : perfuser pendant au moins 60 minutes.
-
Perfusions suivantes : si aucune réaction liée à la perfusion n’est survenue au cours de la première perfusion, les perfusions suivantes pourront être administrées en 30 minutes.
-
Ne pas co-administrer d’autres médicaments par la même ligne de perfusion.
-
Si LOQTORZI est administré le même jour qu’une chimiothérapie, il doit être administré avant la chimiothérapie.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.