EXBLIFEP 2 g/0,5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, céphalosporines de quatrième génération, Code ATC : J01DE51

Mécanisme d’action

Le céfépime exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse du peptidoglycane de la paroi cellulaire après fixation et inhibition des protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Le céfépime est généralement stable à l’hydrolyse par les enzymes AmpC de classe C et OXA-48 de classe D.

L’enmétazobactam est un inhibiteur des bêta-lactamases à base d’acide pénicillanique sulfone qui est structurellement lié à la pénicilline. L’enmétazobactam se lie aux bêta-lactamases et empêche l’hydrolyse du céfépime. Il inhibe les BLSE de classe A. L’enmétazobactam n’inhibe pas de manière fiable la carbapénémase de classe A de type KPC et n’inhibe pas les bêta-lactamases de classe B, classe C ou classe D.

Résistance

Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles d’affecter le céfépime/enmétazobactam incluent les PLP mutées ou acquises, la diminution de la perméabilité de la membrane externe à l'une ou l'autre des molécules, un efflux actif de l'une ou l'autre des molécules et des enzymes bêta-lactamases réfractaires à l'inhibition par l'enmétazobactam et capables d'hydrolyser le céfépime.

Activité antibactérienne dans des associations avec d’autres antibiotiques

Aucun antagonisme n'a été mis en évidence dans les études in vitro associant le céfépime/enmétazobactam et l'azithromycine, l'aztréonam, la clindamycine, la daptomycine, la doxycycline, la gentamicine, la lévofloxacine, le linézolide, le métronidazole, le triméthoprime-sulfaméthoxazole ou la vancomycine.

Concentrations critiques

Les critères d’interprétation des CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour les tests de sensibilité au céfépime/enmétazobactam ont été établis par le Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) et sont consultables sur le site internet suivant : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre se situe au-dessus de la CMI de céfépime/enmétazobactam (% fT >CMI) est le paramètre le plus prédictif de l’activité antimicrobienne du céfépime. Pour l’enmétazobactam, le paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre se situe au-dessus d’une valeur seuil (% fT >CT).

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L’efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes mentionnées ci-dessous selon l’indication, celles-ci étant sensibles in vitro à céfépime/enmétazobactam.

Infections urinaires compliquées, y compris les pyélonéphrites

Bactéries à Gram négatif :

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Proteus mirabilis

  L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries devraient être sensibles au céfépime et à céfépime/enmétazobactam en l’absence de mécanismes de résistance acquis :

  Bactéries à Gram négatif :

• Klebsiella aerogenes

• Klebsiella oxytoca

• Serratia marcescens

• Citrobacter freundii

• Citrobacter koseri

• Providencia rettgeri

• Providencia stuartii

• Acinetobacter baumannii

• Pseudomonas aeruginosa

• Enterobacter cloacae

  Bactéries à Gram positif :

• Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline uniquement)

  Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à céfépime/enmétazobactam :

• Enteroccocus sp.

Population pédiatrique

L’agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec EXBLIFEP dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des infections dues à des bactéries à Gram négatif (pour les indications ciblées « traitement des infections urinaires compliquées, y compris les pyélonéphrites », « traitement des pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique » et le « traitement des patients présentant une bactériémie associée , ou suspectée d'être associée, à l'une des infections listées ci-dessus ») (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Après administration intraveineuse (IV) de céfépime 2 g et d’enmétazobactam 0,5 g sur une période de 2 heures à des patients présentant une infection urinaire compliquée (IUc), toutes les 8 heures, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) mesurées aux Jour 1 et Jour 7 étaient de 87 –

100 µg/mL et de 17 – 20 µg/mL pour le céfépime et l’enmétazobactam, respectivement.

Aucune différence significative n’a été observée de la Cmax et de l’ASC entre les volontaires sains et les patients présentant une infection urinaire compliquée dans l’analyse PK de la population.

Distribution

Le céfépime et l’enmétazobactam sont bien distribués dans les liquides biologiques et les tissus, y compris dans la muqueuse bronchique. Selon l’analyse PK de la population, le volume total de distribution était de 16,9 L pour le céfépime et de 20,6 L pour l’enmétazobactam.

Le taux de liaison du céfépime aux protéines sériques est d’environ 20 % et est indépendant de sa concentration sérique. Pour l’enmétazobactam, le taux de liaison aux protéines sériques est négligeable.

Une étude sur le liquide du revêtement épithélial pulmonaire (LRE) menée chez des volontaires sains a montré que le céfépime et l’enmétazobactam ont une pénétration pulmonaire dans une proportion

similaire allant, respectivement, jusqu’à 73 % et 62 % 8 heures après le début de la perfusion, avec un coefficient de biodistribution fASC (LRE/plasma) sur la durée totale d’administration de 8 heures de 47 % pour le céfépime et de 46 % pour l’enmétazobactam.

Biotransformation

Le céfépime est peu métabolisé. Le métabolite principal est le N-méthylpyrrolidine (NMP) qui correspond à environ 7 % de la dose administrée.

L’enmétazobactam subit un métabolisme hépatique minime. Élimination

Le céfépime et l’enmétazobactam sont tous deux excrétés principalement par voie rénale sous une forme inchangée.

La demi-vie d’élimination moyenne du céfépime 2 g et de l’enmétazobactam 500 mg, lorsqu’ils sont administrés en association à des patients présentant une infection urinaire compliquée (IUc), était de 2,7 heures et de 2,6 heures, respectivement.

Environ 85 % de la dose de céfépime administrée sont retrouvés dans les urines sous une forme inchangée. Pour l’enmétazobactam, environ 90 % de la dose sont excrétés dans les urines sous une forme inchangée sur une période de 24 heures. La clairance rénale moyenne de l’enmétazobactam est de 5,4 L/h et la clairance moyenne totale est de 8,1 L/h.

On n’observe pas d’accumulation du céfépime ou de l’enmétazobactam après plusieurs perfusions intraveineuses administrées toutes les 8 heures pendant 7 jours chez des sujets dont la fonction rénale est normale.

Linéarité/non-linéarité

La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de la substance active (ASC) du céfépime et de l’enmétazobactam augmentent proportionnellement selon la dose sur l’intervalle de doses étudiées (1 gramme à 2 grammes pour le céfépime et 0,6 grammes à 4 grammes pour l’enmétazobactam) lorsqu’ils sont administrés après une administration unique par perfusion intraveineuse.

Populations particulières

Sujets âgés

La pharmacocinétique du céfépime a été étudiée chez les patients âgés (65 ans et plus), hommes et femmes. La sécurité et l’efficacité chez les patients âgés étaient comparables à celles observées chez les adultes, bien que la demi-vie d’élimination soit légèrement plus longue et que la clairance rénale soit plus faible chez les patients âgés. Unee adaptation de la dose est nécessaire chez les patients âgés dont la fonction rénale est réduite (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’analyse PK de population pour l’enmétazobactam n’a pas mis en évidence de modification cliniquement pertinente dans les paramètres PK chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Pour le céfépime, sans ajustement de la dose, l’ASC0-inf est environ 1,9 fois, 3 fois et 5 fois plus élevée pour les sujets qui présentent respectivement une altération légère, modérée et sévère de la fonction rénale comparativement aux sujets dont la fonction rénale est normale, et 12 fois plus élevée chez les

sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) ayant subi une dialyse avant l’administration de céfépime/enmétazobactam comparativement aux sujets dont la fonction rénale est normale.

Pour l’enmétazobactam, sans ajustement de la dose, l’ASC0-inf est environ 1,8 fois, 3 fois et 5 fois plus élevée pour les sujets qui présentent respectivement une altération légère, modérée et sévère de la fonction rénale comparativement aux sujets dont la fonction rénale est normale, et 11 fois plus élevée chez les sujets en IRT ayant subi une dialyse avant l’administration de céfépime/enmétazobactam comparativement aux sujets dont la fonction rénale est normale.

Pour maintenir des expositions systémiques similaires à celles observées dans le cas d’une fonction rénale normale, une adaptation de la dose est nécessaire (voir rubrique 4.2).

La demi-vie d’élimination moyenne chez des volontaires en hémodialyse (n = 6), après administration, était de 23,8 heures et de 16,5 heures pour le céfépime et l’enmétazobactam, respectivement. Lorsque le patient est hémodialysé, la dose doit être administrée immédiatement après la fin de la dialyse (voir rubrique 4.2). L’hémodialyse a augmenté la clairance systémique chez les sujets en IRT lorsque la dialyse était effectuée après l’administration (clairance 2,1 L/heure et 3,0 L/heure pour le céfépime et l’enmétazabactam respectivement) si l’on compare avec les valeurs obtenues quand la dialyse était réalisée avant l’administration (clairance 0,7 L/heure et 0,8 L/heure pour le céfépime et l’enmétazobactam respectivement).

Pour le céfépime, la demi-vie d’élimination était de 19 heures en cas de dialyse péritonéale continue ambulatoire.

Clairance rénale augmentée

Des simulations utilisant un modèle PK de population ont démontré que les patients dont la clairance de la créatinine se situant au-dessus de la normale (> 150 mL/min) présentaient une diminution de 28 % de l’exposition systémique par rapport aux patients dont la fonction rénale était normale (80-150 mL/min). Dans cette population, en fonction des paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, il est recommandé d’allonger la durée de perfusion à

4 heures afin de maintenir une exposition systémique adéquate (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Avec l’administration de 1 g en dose unique, la cinétique du céfépime était inchangée chez les patients ayant une fonction hépatique altérée.

L’enmétazobactam ne subit qu’un métabolisme hépatique minime et la probabilité qu’il altère la PK en cas d’altération de la fonction hépatique est faible. De ce fait, aucune adaptation de la dose n’est requise.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du céfépime/enmétazobactam n’a pas encore été évaluée chez les patients âgés de 0 à 18 ans.

L-arginine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il existe une incompatibilité physico-chimique avec les antibiotiques suivants : métronidazole, vancomycine, gentamicine, sulfate de tobramycine et sulfate de nétilmicine. Si un traitement concomitant est indiqué, ces antibiotiques doivent être administrés séparément.

2 ans.

Après reconstitution

La solution reconstituée doit être diluée immédiatement. Après dilution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pour une durée de 6 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C suivie d’une durée de 2 heures à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution sauf si la méthode d’ouverture/reconstitution/dilution exclut tout risque de contamination microbienne. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

À conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

Flacon de 20 mL (verre transparent de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc bromobutyl) et d’une capsule de type flip-off.

Conditionnement de 10 flacons.

et manipulation

Ce médicament est destiné à être administré par perfusion intraveineuse et chaque flacon est à usage unique strict.

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie. Préparation des doses

Céfépime/enmétazobactam est compatible avec une solution injectable isotonique de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution injectable de glucose 5 % et une préparation injectable à base de glucose et de chlorure de sodium (contenant du glucose à 2,5 % et du chlorure de sodium à

0,45 %).

EXBLIFEP se présente dans un flacon unidose sous la forme d’une poudre qui doit être reconstituée puis diluée comme décrit ci-dessous avant d’être administrée par perfusion intraveineuse.

Pour préparer la dose requise pour la perfusion intraveineuse, il convient de reconstituer le flacon comme indiqué dans le Tableau 3 ci-dessous :

1. Prélever 10 mL d’une poche de perfusion de 250 mL (contenant une solution injectable compatible) et reconstituer le flacon de céfépime/enmétazobactam.

2. Mélanger délicatement jusqu’à dissolution complète. La solution de céfépime/enmétazobactam reconstituée aura une concentration approximative en céfépime de 0,20 g/mL et une concentration approximative en enmétazobactam de 0,05 g/ml. Le volume final est de 10 mL environ. ATTENTION : LA SOLUTION RECONSTITUÉE N’EST PAS DESTINÉE À ÊTRE INJECTÉE DIRECTEMENT.

   La solution reconstituée doit encore être diluée immédiatement dans une poche de perfusion de

   250 mL (contenant une solution injectable compatible) avant la perfusion intraveineuse. Pour diluer la solution reconstituée, prélever totalement ou partiellement le contenu du flacon reconstitué et rajoutez-le dans la poche de perfusion en suivant les indications du Tableau 3 ci-dessous.

3. La perfusion intraveineuse de la solution diluée doit être terminée dans les 8 heures, pour autant qu’elle soit conservée dans des conditions réfrigérées (c.-à-d. à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ; lorsqu’elle a été réfrigérée pendant moins de 6 heures, avant de la laisser se

réchauffer à température ambiante et d’être administrée à température ambiante pendant une durée de 2 ou 4 heures).

Tableau 3 : Préparation des doses de céfépime-enmétazobactam

Inspecter le flacon avant utilisation. Il ne doit être utilisé que si la solution est exempte de particules. Utiliser uniquement des solutions limpides.

Comme les autres céphalosporines, les solutions contenant céfépime/enmétazobactam peuvent prendre une couleur jaune à ambre en fonction des conditions de conservation. Cette modification de la couleur n’a toutefois aucun impact négatif sur l’effet du produit.

La solution préparée doit être administrée par perfusion intraveineuse.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.