Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients présentant un glaucome chronique à angle ouvert ou une hypertension oculaire, ayant une réponse insuffisante aux bêta-bloquants topiques.

Posologie

Posologie recommandée chez les adultes (y compris chez les patients âgés)

La dose recommandée est d'une goutte de COMBIGAN dans l'œil ou les yeux affectés deux fois par jour, les instillations devant être effectuées à 12 heures d'intervalle environ.

Population pédiatrique

COMBIGAN est contre-indiqué chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 2 ans (voir la rubrique 4.3 Contre-indications, rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, section 4.8 Effets indésirables et section 4.9 Surdosage).

La sécurité et l'efficacité de COMBIGAN n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans, son utilisation est donc déconseillée chez les enfants et les adolescents (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9).

Utilisation chez les insuffisants rénaux ou hépatiques

COMBIGAN n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique. En conséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Mode d’administration

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire la possibilité d’une absorption systémique, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveau du canthus interne (occlusion ponctuelle) ou de fermer les paupières pendant deux minutes. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillation de chaque goutte. Cette pratique vise à minimiser les effets indésirables systémiques et à favoriser l'action locale du collyre. Afin de prévenir une contamination de l’œil ou de la solution, éviter tout contact de l'embout avec une autre surface.

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doit être administré à un intervalle d'au moins 5 minutes.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hyperréactivité des bronches y compris asthme bronchique ou antécédents d'asthme bronchique, broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère.

· Bradycardie sinusale, syndrome de dysfonctionnement sinusal, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré non contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.

· Utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 2 ans) (voir rubrique 4.8).

· Patients prenant un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO).

· Patients prenant des antidépresseurs qui affectent la transmission noradrénergique (antidépresseurs tricycliques et miansérine par exemple).

Population pédiatrique

Les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur ou égal à 20 kg, doivent être traités avec précaution et étroitement surveillés en raison de l'incidence élevée et de la sévérité de la somnolence. La sécurité et l'efficacité de COMBIGAN chez les enfants et les adolescents (2 à 17 ans) n'ont pas été établies (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Troubles oculaires

Lors des essais cliniques, certains patients ont présenté des réactions oculaires de type allergique avec COMBIGAN (conjonctivite allergique et blépharite allergique). Une conjonctivite allergique a été observée chez 5,2% des patients. Sa survenue se situait en général entre le 3^ème et le 9^ème mois et a entraîné un arrêt du traitement dans 3,1% des cas. Une blépharite allergique a été peu fréquemment rapportée (<1%). En cas de réaction allergique, le traitement par COMBIGAN doit être interrompu.

Des réactions oculaires d’hypersensibilité retardée ont été rapportées lors de l’utilisation d’une solution ophtalmique de tartrate de brimonidine à 0,2%, certaines étant associées à une augmentation de la PIO. COMBIGAN n’a pas été étudié chez les patients atteints de glaucome à angle fermé.

Effets systémiques

Comme d’autres agents ophtalmiques à usage local, une absorption systémique de COMBIGAN est possible. Aucune augmentation de l’absorption systémique de chacune des substances actives n’a été observée. En raison de la présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets indésirables similaires à ceux rapportés avec les bêta-bloquants par voie systémique, sont susceptibles de se produire. L’incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique topique est plus faible qu’après une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Troubles cardiaques

Après administration de timolol, des réactions cardiaques ont été rapportées, y compris, rarement, des décès associés à une insuffisance cardiaque. Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple, cardiopathie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) associés à une hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et il convient d'envisager l’utilisation d’autres substances actives. Les patients atteints de maladies cardiovasculaires doivent être surveillés afin de dépister tout signe d’aggravation de leur maladie et d’effets indésirables.

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants doivent être administrés avec précaution aux patients atteints de bloc cardiaque du premier degré.

Comme avec les bêta-bloquants systémiques, un arrêt progressif s’impose si une interruption du traitement est requise chez des patients atteints d’une coronaropathie pour éviter le développement de troubles du rythme, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Troubles vasculaires

Il convient de traiter avec prudence les patients atteints de troubles/perturbations sévères de la circulation périphérique (c’est-à-dire les formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud).

Troubles respiratoires

Des réactions respiratoires, dont des décès dus à un bronchospasme chez des patients asthmatiques, ont été rapportées après l’administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.

COMBIGAN doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère/modérée et uniquement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel.

Hypoglycémie/diabète

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une tendance à l’hypoglycémie spontanée et chez les patients atteints de diabète instable, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d’hypoglycémie aiguë.

Hyperthyroïdisme

Les bêta-bloquants risquent également de masquer les signes d’hyperthyroïdie.

COMBIGAN doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'acidose métabolique et de phéochromocytome non traité.

Maladies de la cornée

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent provoquer une sécheresse oculaire. Les patients atteints de maladies de la cornée doivent être traités avec prudence.

Autres agents bêta-bloquants

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un agent bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L'utilisation de deux bêta-bloquants à usage topique n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactiques

Durant un traitement par des bêta-bloquants, les patients qui ont des antécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique sévère à divers allergènes peuvent se montrer plus sensibles aux expositions répétées à ces allergènes ou réfractaires à l’adrénaline aux doses habituellement utilisées pour le traitement des réactions anaphylactiques.

Décollements de la choroïde

Des décollements de la choroïde ont été décrits après administration de traitement suppresseur de la sécrétion de l’humeur aqueuse (par exemple : timolol, acétazolamide) à la suite d’une intervention de chirurgie filtrante.

Anesthésie chirurgicale

Les préparations ophtalmologiques de bêta-bloquants peuvent bloquer les effets bêta-agonistes systémiques de l'adrénaline, par exemple. L'anesthésiste doit être informé que le patient suit un traitement par timolol.

Chlorure de benzalkonium

Le conservateur contenu dans COMBIGAN, le chlorure de benzalkonium, peut entraîner une irritation oculaire, des symptômes de sécheresse oculaire et peut endommager le film lacrymal et la surface cornéenne en cas d’utilisation prolongée. Les porteurs de lentilles de contact doivent les retirer avant d’effectuer l’instillation et attendre 15 minutes au moins avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est susceptible de modifier la couleur des lentilles de contact souples. Eviter tout contact avec les lentilles de contact souples.

COMBIGAN doit être utilisé avec précautions chez les patients atteints de sécheresse oculaire et chez les patients dont l’état de la cornée peut être endommagé. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi en cas d’utilisation prolongée.

Phosphates

COMBIGAN contient du phosphate, qui peut entraîner dans de rares cas des taches opaques sur la cornée en raison d’une accumulation de calcium pendant le traitement.

Aucune étude d'interaction n'a été menée avec l’association fixe brimonidine/timolol. Bien qu’aucune étude spécifique d’interactions médicamenteuses n’ait été conduite avec COMBIGAN, la possibilité théorique d’observer un effet additif ou une potentialisation avec les dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en considération.

Des effets additifs ayant pour conséquence une hypotension et/ou une bradycardie marquée pourraient se produire quand une solution ophtalmique contenant des bêta-bloquants est administrée en association avec des inhibiteurs calciques, des bêta-bloquants adrénergiques, des antiarythmiques (incluant l’amiodarone), des glucosides digitaliques, des parasympathomimétiques ou la guanéthidine. De plus, une hypotension a été rapportée dans de très rares cas (<1 sur 10 000) après l’instillation de brimonidine. La prudence est donc recommandée quand COMBIGAN est administré en association avec des antihypertenseurs par voie systémique.

Des mydriases résultant de l'utilisation concomitante de bêta-bloquants ophtalmiques et d'adrénaline (épinéphrine) ont été occasionnellement rapportées. Les bêta-bloquants sont susceptibles d’augmenter l’effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent en outre masquer les signes et symptômes d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

L’hypertension induite par un arrêt brutal de la clonidine peut être potentialisée par la prise de bêta-bloquants.

Une potentialisation du blocage bêta-adrénergique systémique (par ex. baisse de la fréquence cardiaque, dépression) a été décrite au cours d’un traitement associant des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine, fluoxétine, paroxétine) et du timolol.

L’utilisation concomitante d’un bêta-bloquant et d’anesthésiques peut atténuer la tachycardie de compensation et augmenter le risque d’hypotension (voir rubrique 4.4) : par conséquent l'anesthésiste doit être informé que le patient est traité par COMBIGAN.

La prudence est de mise en cas d’utilisation de COMBIGAN avec des produits de contraste iodés ou lors d’une administration intraveineuse de lidocaïne.

La cimetidine, l’hydralazine et l’alcool peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de timolol.

Aucune donnée n’est disponible sur les taux de catécholamines circulantes après administration de COMBIGAN. La prudence est néanmoins recommandée chez les patients qui prennent des médicaments susceptibles de modifier le métabolisme et le captage des amines circulantes, par exemple la chlorpromazine, le méthylphénidate et la réserpine.

La prudence est conseillée lors de l’initiation (ou du changement de la dose) d’un traitement systémique concomitant (indépendamment de la forme pharmaceutique) pouvant interagir avec les agonistes a-adrénergiques ou interférer sur leur activité, c’est à dire des agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (par exemple : isoprénaline ou prazosine).

Bien qu’aucune étude spécifique d’interactions médicamenteuses n’ait été menée avec COMBIGAN, il faut envisager la possibilité théorique d’un effet additif sur la baisse de la PIO avec les prostamides, les prostaglandines, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et la pilocarpine.

La brimonidine est contre-indiquée chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) et chez les patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (par exemple : antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique 4.3). Les patients qui ont reçu un traitement par IMAO devront respecter un délai de 14 jours avant de débuter un traitement avec COMBIGAN.

Grossesse

Il n’existe pas de donnée pertinente concernant la sécurité d’utilisation de l’association fixe brimonidine/timolol chez la femme enceinte. COMBIGAN ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Tartrate de brimonidine

Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du tartrate de brimonidine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu.

Timolol

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles utilisées dans la pratique clinique (voir rubrique 5.3).

Les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence de signe de malformation mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin après une exposition à des bêta-bloquants par voie orale. De plus, des signes et symptômes évocateurs d’un blocage bêta-adrénergique (par ex.: bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants étaient administrés avant l’accouchement. Si COMBIGAN est administré avant l’accouchement, le nouveau-né doit être étroitement surveillé durant les premiers jours de sa vie.

Allaitement

Tartrate de brimonidine

Il n’a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait maternel chez la femme, mais elle est excrétée dans le lait des rates allaitantes.

Timolol

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable que des quantités suffisamment importantes soient présentes dans le lait maternel pour provoquer des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez le nourrisson. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.

COMBIGAN ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

COMBIGAN a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. COMBIGAN est susceptible de causer une vision floue transitoire, des troubles de la vision, une fatigue et/ou une somnolence qui peuvent gêner la conduite des véhicules et l’utilisation des machines. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d’utiliser des machines.

D’après des données cliniques obtenues sur une période de 12 mois, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été une hyperémie conjonctivale (chez approximativement 15 % des patients) et des sensations de brûlure oculaire (chez approximativement 11 % des patients). Dans la majorité des cas, ces réactions ont été légères et elles ont entraîné un arrêt du traitement chez seulement 3,4 % et 0,5 % des patients, respectivement.

Les effets indésirables suivants ont été reportés durant les essais cliniques menés avec COMBIGAN et depuis que COMBIGAN est commercialisé :

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité. Pour classer la fréquence des effets indésirables les terminologies suivantes ont été utilisées :

Très fréquents (³ 1/10) ; Fréquents (³ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquents (³ 1/1 000 à < 1/100) ; Rares (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; Très rares (<1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Liste des effets indésirables reportées durant les essais cliniques de COMBIGAN et depuis que COMBIGAN est commercialisé

D’autres effets indésirables ont été rapportés avec l’un des composants, et sont également susceptibles d’être observés avec COMBIGAN :

Tableau 2 : Liste des effets indésirables supplémentaires observés avec la brimonidine et pouvant potentiellement survenir avec COMBIGAN

Population pédiatrique

Dans des cas où la brimonidine a été utilisée dans le cadre du traitement médical d'un glaucome congénital, des symptômes de surdosage à la brimonidine tels que perte de conscience, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissons (moins de 2 ans) qui avaient reçu de la brimonidine (voir rubrique 4.3).

Une incidence et une sévérité élevées de la somnolence ont été rapportées chez les enfants de 2 ans ou plus, en particulier ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou de poids inférieur ou égal à 20 kg (voir rubrique 4.4).

Timolol

Comme c'est le cas avec d'autres produits ophtalmiques à usage local, COMBIGAN (tartrate de brimonidine/timolol) passe dans la circulation systémique. L’absorption de timolol peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques.

L’incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique locale est plus faible qu’après une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Tableau 3 : Liste des effets indésirables supplémentaires observés avec les bêta-bloquants ophtalmiques et pouvant potentiellement survenir avec COMBIGAN

Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant des phosphates :

Quelques rares cas de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

De rares cas de surdosage avec COMBIGAN ont été rapportés chez l’homme sans conséquence délétère. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien, ainsi que des mesures de gestion des voies respiratoires doivent être mis en place.

Brimonidine

Surdosage ophtalmique (adultes)

Parmi les cas reçus, les évènements rapportés faisaient généralement partie des effets indésirables connus.

Surdosage systémique résultant d'une ingestion accidentelle (adultes)

Il existe peu d’information concernant l’ingestion accidentelle de brimonidine chez l’adulte. Le seul effet indésirable rapporté à ce jour a été l’hypotension. L’épisode hypotensif a été suivi par une hypertension rebond. Les cas rapportés de surdosage oral avec d’autres agonistes alpha2-adrénergiques ont mentionné des symptômes tels que : hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsions.

Population pédiatrique :

Plusieurs rapports d'effets indésirables graves consécutifs à l'ingestion accidentelle de brimonidine en collyre par des enfants ont été publiés ou rapportés. Les sujets ont présenté des symptômes de dépression du système nerveux central, typiquement coma temporaire, ou faible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, dépression respiratoire et apnée, ayant nécessité une admission aux soins intensifs avec intubation si nécessaire. Un rétablissement complet a été rapporté chez tous les sujets, en général dans les 6 à 24 heures.

Timolol

Les symptômes d’un surdosage par le timolol par voie systémique incluent : bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, vertiges et arrêt cardiaque. Une étude chez des patients a indiqué que le timolol n’est pas éliminé facilement par dialyse.