FABHALTA 200 mg, gélule

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du complément, code ATC : L04AJ08.

Mécanisme d’action

L’iptacopan est un inhibiteur proximal du complément qui cible le facteur B (FB) pour inhiber sélectivement la voie alterne. Dans l’HPN, l’inhibition du FB dans la voie alterne de la cascade du complément empêche l’activation de la C3 convertase et la formation ultérieure de la C5 convertase pour contrôler à la fois l’hémolyse extravasculaire (HEV) médiée par le C3 et l’hémolyse intravasculaire (HIV) médiée par la partie terminale du complément.

Dans la GC3, l’hyperactivation de la voie alterne du complément conduit aux dépôts de C3 dans les glomérules, au déclenchement d’une inflammation, de lésions glomérulaires et de fibrose rénale.

L’iptacopan bloque de façon sélective l’hyperactivation de la voie alterne en inhibant l’activité de la C3 convertase liée à la voie alterne, ce qui aboutit à une diminution du clivage de C3 et à une réduction des dépôts de C3 dans les reins.

Effets pharmacodynamiques

Le début de l’inhibition de la voie alterne du complément, mesuré à l’aide d’un test ex vivo de la voie alternative, les niveaux de Bb (fragment b du facteur B) et les niveaux plasmatiques de C5b-9, était

≤2 heures après une seule dose d’iptacopan chez des volontaires sains.

Un effet comparable à l’iptacopan a été observé chez les patients atteints d’HPN préalablement exposés à des agents anti-C5 et chez les patients naïfs de traitement.

Chez les patients atteints d’HPN naïfs de traitement, l’iptacopan 200 mg deux fois par jour a réduit la LDH de >60% par rapport à la valeur initiale après 12 semaines et cet effet s’est maintenu jusqu’à la fin de l’étude.

Chez les patients atteints de GC3, le taux sérique moyen de C3 était augmenté de 249% au jour 14 du traitement par l’iptacopan par rapport à la valeur initiale, reflétant l’inhibition du clivage pathologique de C3. Les taux de C5b-9 soluble plasmatique et urinaire ont diminué par rapport à la valeur initiale de 71,8% et 92,1%, respectivement, lors de la première observation au jour 30 du traitement par 200 mg d’iptacopan deux fois par jour. L’effet s’est maintenu tout au long de la période d’observation de

12 mois. Une réduction des dépôts glomérulaires de C3 a également été observée à 6 mois en se basant sur la modification du score de dépôts de C3.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude clinique sur l’intervalle QTc menée chez des volontaires sains, des doses uniques supra-thérapeutiques d’iptacopan allant jusqu’à 1 200 mg (soit une exposition plus de 4 fois supérieure à celle atteinte avec la dose de 200 mg deux fois par jour) n’ont pas eu d’effet sur la repolarisation cardiaque ou l’intervalle QT.

Efficacité et sécurité clinique

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

L’efficacité et la sécurité d’iptacopan chez les patients adultes atteints d’HPN ont été évaluées dans deux études de phase III multicentrique, ouverte, de 24 semaines : une étude contrôlée par un comparateur actif (APPLY-PNH) et une étude mono-bras (APPOINT-PNH).

APPLY-PNH : patients atteints d’HPN ayant reçu un traitement anti-C5

APPLY-PNH a inclus des patients adultes atteints d’HPN (taille des clones de GR ≥10%) présentant une anémie résiduelle (hémoglobine <10 g/dL) malgré un traitement antérieur à une dose stable par un traitement anti-C5 (soit éculizumab ou ravulizumab) pendant au moins 6 mois avant la randomisation.

Les patients (N=97) ont été randomisés selon un ratio de 8:5 pour recevoir 200 mg d’iptacopan par voie orale deux fois par jour (N=62) ou pour poursuivre le traitement anti-C5 (éculizumab N=23 ; ou ravulizumab N=12) pendant toute la durée de la période contrôlée randomisée (PCR) de 24 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction du traitement anti-C5 antérieur et des antécédents de transfusion au cours des 6 derniers mois.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les groupes de traitement. À l’état initial, les patients avaient un âge moyen (écart type [ET]) de 51,7 (16,9) ans (intervalle 22-84) et 49,8 (16,7) ans (intervalle 20-82) respectivement dans les groupes iptacopan et anti-C5, et 69% des patients étaient de sexe féminin dans les deux groupes. La moyenne (ET) du taux d’hémoglobine était de 8,9 (0,7) g/dL et 8,9 (0,9) g/dL respectivement dans le groupe iptacopan et anti-C5. Cinquante-sept pour cent (groupe iptacopan) et 60% (groupe anti-C5) des patients ont reçu au moins une transfusion dans les 6 mois précédant la randomisation. Parmi eux, la moyenne (ET) du nombre de transfusions était de 3,1 (2,6) et 4,0 (4,3) respectivement dans le groupe iptacopan et anti-C5. La moyenne (ET) du taux de LDH était de

269,1 (70,1) U/L dans le groupe iptacopan et 272,7 (84,8) U/L dans le groupe anti-C5. La moyenne (ET) du nombre absolu de réticulocytes était de 193,2 (83,6) 10⁹/L dans le groupe iptacopan et 190,6 (80,9) 10⁹/L dans le groupe anti-C5. La moyenne (ET) de la taille totale du clone HPN sur les GR (Type II + III) était 64,6% (27,5%) dans le groupe iptacopan et 57,4% (29,7%) dans le groupe anti-C5.

Au cours de la PCR, 1 patiente du groupe iptacopan a interrompu le traitement en raison d’une grossesse ; aucun patient du groupe anti-C5 n’a interrompu le traitement.

L’évaluation de l’efficacité reposait sur l’évaluation de deux critères principaux visant à démontrer la supériorité d’iptacopan par rapport aux anti-C5 sur la réponse hématologique après 24 semaines de traitement, sans recours à une transfusion, en évaluant la proportion de patients présentant :1) une augmentation soutenue de ≥2 g/dL des taux d’hémoglobine depuis l’état initial (amélioration du taux d’hémoglobine) et/ou 2) des taux d’hémoglobine ≥12 g/dL maintenus.

L’iptacopan a démontré sa supériorité par rapport au traitement par anti-C5 sur les deux critères d’évaluation principaux, ainsi que sur plusieurs critères d’évaluation secondaires comprenant les transfusions évitées, les évolutions des taux d’hémoglobine depuis l’état initial, les scores FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) – fatigue, le nombre absolu de réticulocytes et le taux annualisé de crises hémolytiques (voir tableau 2).

L’effet du traitement par l’iptacopan sur l’hémoglobine a été observé dès le 7^ème jour et s’est maintenu pendant l’étude (voir figure 1).

Tableau 2 Résultats d’efficacité sur la période contrôlée randomisée de 24 semaines dans l’étude APPLY-PNH

12 g/dL

Etat initial

Jour 84

Visites

Anti-C5 iptacopan

Taux moyen d’ hémoglobine (ET) – g/dL

Figure 1 Taux moyen d’hémoglobine* (g/dL) pendant la période de traitement randomisée de 24 semaines dans l’étude APPLY-PNH

*Remarque : la figure comprend toutes les données relatives à l’hémoglobine recueillies dans l’étude, y compris les valeurs obtenues dans les 30 jours suivant la transfusion de GR.

Extension du traitement

Au total, 95 patients de l’étude APPLY-PNH ont participé à la période d’extension du traitement de 24 semaines, durant laquelle tous les patients ont reçu de l’iptacopan, ce qui a permis une exposition totale pouvant aller jusqu’à 48 semaines. Les résultats d’efficacité à la semaine 48 étaient cohérents avec ceux de la semaine 24 et ont démontré le maintien de l’efficacité du traitement par iptacopan.

APPOINT-PNH : Etude chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément

APPOINT-PNH était une étude mono-bras menée auprès de 40 patients adultes atteints d’HPN (taille

de clone de globules rouges ≥10%) présentant un taux d’hémoglobine <10 g/dL et un taux de LDH

>1,5 x la LSN, qui n’avaient pas été traités auparavant par un inhibiteur du complément. L’ensemble des 40 patients ont reçu 200 mg d’iptacopan par voie orale deux fois par jour pendant la période de traitement principale en ouvert de 24 semaines.

À l’état initial, les patients avaient un âge moyen (ET) de 42,1 (15,9) ans (intervalle 18-81) et 43% étaient de sexe féminin. La moyenne (ET) du taux d’hémoglobine était de 8,2 (1,1) g/dL. Soixante-dix pour cent des patients ont reçu au moins une transfusion dans les 6 mois précédant le traitement. Parmi eux, la moyenne (ET) du nombre de transfusions était de 3,1 (2,1). La moyenne (ET) du taux de LDH était de 1 698,8 (683,3) U/L, et la moyenne (ET) du nombre absolu de réticulocytes était de

154,3 (63,7) 10⁹/L. La moyenne (ET) de la taille totale du clone HPN sur les GR (Type II + III) était de 42,7%) (21,2%). Aucun patient n’a interrompu son traitement pendant la période de traitement principale de l’étude.

L’efficacité était basée sur le critère d’évaluation principal évaluant l’effet du traitement par l’iptacopan sur la proportion de patients atteignant une amélioration de l’hémoglobine (amélioration soutenue de ≥2 g/dL des taux d’hémoglobine par rapport à la valeur initiale, sans recours à une transfusion de globules rouges, après 24 semaines).

Voir le tableau 3 pour les résultats détaillés de l’efficacité et voir la figure 2 pour la variation moyenne du taux de LDH au cours de la période de traitement principale de 24 semaines.

Tableau 3 Résultats d’efficacité de la période de traitement principale de 24 semaines dans l’étude APPOINT-PNH

Figure 2 Taux moyen de LDH (U/L) pendant la période de traitement principale de 24 semaines dans l’étude APPOINT-PNH

Taux moyen de LDH (ET) U/L

375 U/L (1,5 x LSN)

Visites Traitement : iptacopan

Extension du traitement

Les 40 patients de l’étude APPOINT-PNH ont tous participé à la période d’extension du traitement de 24 semaines, durant laquelle tous les patients ont poursuivi le traitement par iptacopan, ce qui a permis une exposition totale pouvant aller jusqu’à 48 semaines. Les résultats d’efficacité à la semaine 48 étaient cohérents avec ceux de la semaine 24 et ont démontré le maintien de l’efficacité du traitement par iptacopan.

Glomérolopathie à depôts de C3

L’efficacité et la sécurité d’emploi d’iptacopan dans le traitement de la GC3 ont été évaluées sur un total de 101 patients atteints de GC3 dans une étude pivot de phase III (APPEAR-C3G, chez des patients ayant des reins natifs, N=74) et deux études complémentaires en ouvert (étude X2202 chez des patients ayant des reins natifs (N=16) et chez des patients atteints de GC3 récidivante (N=11), et une étude d’extension de suivi).

APPEAR-C3G

APPEAR-C3G, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, ayant inclus 74 patients adultes atteints d’une GC3 confirmée par biopsie, un RPCU ≥1 g/g et un DFGe

≥30 ml/min/1,73 m².

Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 200 mg d’iptacopan par voie orale deux fois par jour (N=38) soit un placebo (N=36) pendant 6 mois, suivi d’une période de traitement en ouvert de 6 mois au cours de laquelle les patients ont reçu 200 mg d’iptacopan par voie orale deux fois par jour. Les 74 patients ont terminé la période en double aveugle et 73 patients ont effectué la période de traitement en ouvert par l’iptacopan.

Les patients recevaient une dose stable maximale tolérée d’un inhibiteur du système rénine-angiotensine (SRA). La randomisation a été stratifiée selon que les patients recevaient ou non un traitement immunosuppresseur concomitant (à savoir des corticoïdes et/ou du mycophénolate mofétil/mycophénolate sodique [MMF/MPS]). Les doses de tous ces traitements (c.-à-d. inhibiteurs du SRA, corticoïdes et MMF/MPS) devaient être stables 90 jours avant la randomisation et tout au long de l’étude.

À l’état initial, les patients avaient un âge moyen (écart type [ET]) de 26,1 (10,4) ans (intervalle :

18 ; 52) et 29,8 (10,8) ans (intervalle : 18 ; 60) dans les groupes iptacopan et placebo, respectivement. Au moment du diagnostic de GC3, 40% (iptacopan) et 17% (placebo) des patients avaient <18 ans.

Les patients de sexe féminin représentaient 29% (iptacopan) et 44% (placebo). La moyenne géométrique du RPCU était de 3,33 g/g et 2,58 g/g dans les groupes iptacopan et placebo, respectivement. La pente moyenne modélisée du DFGe avant la randomisation était de -10,75 contre

-7,64 ml/min/1,73 m² par an dans les groupes iptacopan et placebo, respectivement. Le DFGe moyen (ET) était de 89,3 (35,2) ml/min/1,73 m² et de 99,2 (26,9) ml/min/1,73 m² dans les groupes iptacopan et placebo, respectivement. Les sous-types étaient la glomérulonéphrite à dépôt de C3 (GNC3) chez

68% (iptacopan) et 89% (placebo) des patients, et la maladie des dépôts denses (DDD) chez 23,7% (iptacopan) et 2,8% (placebo). Une dose stable d’un traitement immunosuppresseur par des corticoïdes et/ou du MMF/MPS avait été utilisée chez 42% (iptacopan) et 47% (placebo) des patients.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la réduction en pourcentage du RPCU de

24 heures après 6 mois de traitement par rapport à la valeur initiale.

L’iptacopan était supérieur au placebo, avec une réduction statistiquement significative de 35,1% (IC à 95% : 13,8% ; 51,1%, valeur de p unilatérale=0,0014) de la valeur initiale du RPCU de 24 heures par rapport au placebo, après 6 mois de traitement (-30,2% et +7,6% pour l’iptacopan et le placebo, respectivement). L’effet d’iptacopan sur le RPCU de 24 heures s’est maintenu jusqu’à 12 mois

(-40,0% par rapport à la valeur initiale). Les patients qui sont passés du placebo à l’iptacopan dans la période de traitement en ouvert de 6 mois ont présenté une réduction de 31,0% du RPCU de 24 heures entre le mois 6 et le mois 12. La trajectoire du RPCU sur les premières urines du matin est décrite dans la Figure 3.

Dans une analyse post-hoc, le traitement par l’iptacopan a réduit le pourcentage de patients présentant une protéinurie de type néphrotique (définie par un RPCU ≥3 g/g) de 55,3% à la valeur initiale à 31,6% et 36,8% les mois 6 et 12. Le pourcentage de patients randomisés dans le groupe placebo présentant une protéinurie de type néphrotique a augmenté de 30,6% à la valeur initiale à 41,7% le mois 6. Après le passage au traitement par l’iptacopan, il a diminué à 27,8% le mois 12.

Figure 3 Moyenne géométrique de la variation en pourcentage par rapport à la valeur initiale

du RPCU sur les premières urines du matin jusqu’à 12 mois (APPEAR-C3G)

Période en double aveugle

Période en ouvert

Placebo Passage à l’iptacopan

Iptacopan

BL

Iptacopan

Visite (jour)

Le traitement par l’iptacopan pendant 6 mois a entraîné une amélioration numérique de

2,2 ml/min/1,73 m² (IC à 95% : -2,7 ; 7,1, valeur de p unilatérale=0,3241) du DFGe par rapport à la valeur initiale par rapport au placebo (1,3 et -0,9 ml/min/1,73 m² pour l’iptacopan et le placebo, respectivement). Le DFGe est resté stable pendant les 12 mois de l’étude dans le bras de traitement par l’iptacopan (+0,4 ml/min/1,73 m² par rapport à la valeur initiale).

Un traitement par l’iptacopan pendant 6 mois a entraîné une différence moyenne des dépôts glomérulaires de C3 de -1,9 (IC à 95% : -3,3 ; -0,5, valeur de p unilatérale nominale=0,0053) par rapport à la valeur initiale et comparée au placebo. Le changement par rapport à la valeur initiale avec iptacopan était de -0,78 (IC à 95% : -1,81 ; 0,25) par rapport à une augmentation de 1,09 (IC à 95% : 0,11 ; 2,08) avec le placebo.

X2202 et étude d’extension de suivi

L’efficacité d’iptacopan chez des adultes atteints de GC3 a été appuyée par une étude de phase II en ouvert X2202 menée chez des patients atteints d’une GC3 avec rein natif (N=16) et chez des patients atteints d’une GC3 récidivante après transplantation rénale (N=11) pendant 3 mois.

Le diagnostic de GC3 récidivante nécessitait une évaluation histologique de l’intensité de la coloration

du C3 glomérulaire sur une biopsie récente du rein transplanté. L’âge moyen à l’état initial était de 35 ans (intervalle : 18 ; 70), la moyenne géométrique du RPCU était de 0,32 g/g, la moyenne (ET) du DFGe était de 52,2 (17,29) ml/min/1,73 m², et le score médian de dépôt de C3 était de 3 sur une échelle de 0 à 12 à l’état initial. Tous les patients étaient sous traitement MMF/MPS et/ou corticoïdes en plus d’un traitement par inhibiteurs de la calcineurine.

Chez les patients avec rein natif, l’iptacopan a entraîné une réduction statistiquement significative de 45% (-162,6 g/mol) du RPCU de 24 heures (p=0,0003) à 3 mois. Chez les patients atteints d’une GC3 récidivante, l’iptacopan a significativement réduit le score histologique de dépôts de C3 de 2,50 (p=0,0313) à 3 mois.

La plupart (n=26) des patients de l’étude sont passés dans une étude d’extension de suivi afin de recevoir 200 mg d’iptacopan deux fois par jour pendant 39 mois. Le RPCU et le DFGe moyens sont restés stables tout au long de l’étude chez les 16 patients atteints d’une GC3 avec rein natif. Parmi les 10 sujets atteints d’une GC3 récidivante après transplantation, 2 patients ont quitté l’étude en raison d’une détérioration de la fonction rénale. Chez les 8 autres participants, le DFGe et le RPCU sont restés essentiellement constants jusqu’à la fin de la période d’observation (jusqu’à 48 mois).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec FABHALTA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’HPN et la GC3 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale, l’iptacopan atteint des concentrations plasmatiques maximales en environ 2 heures après la dose. À la posologie recommandée de 200 mg deux fois par jour, l’état d’équilibre est atteint en 5 jours environ avec une accumulation mineure (1,4 fois). Chez les volontaires sains, la Cmax,ss à l’état d’équilibre (moyenne géométrique (%CV)) était de 4 020 ng/mL (23,8%) et l’ASCtau,ss était de 25 400 ng*h/mL (15,2%). La variabilité inter- et intra-sujet de la pharmacocinétique d’iptacopan est faible à modérée.

Les résultats issus d’une étude sur les effets de la nourriture avec un repas riche en calories et en graisses chez des volontaires sains ont indiqué que la Cmax et l’aire sous la courbe (ASC) liées à l’iptacopan n’étaient pas affectée par la nourriture. Par conséquent, l’iptacopan peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

L’iptacopan a présenté une liaison concentration-dépendante aux protéines plasmatiques due à la liaison au FB cible dans la circulation systémique. In vitro, l’iptacopan était lié aux protéines dans une proportion de 75 à 93% aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Après administration de 200 mg d’iptacopan deux fois par jour, la moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l’état d’équilibre était d’environ 265 litres.

Biotransformation

Le métabolisme est une voie d’élimination prédominante pour l’iptacopan, avec environ 50% de la dose qui est métabolisée par les voies oxydatives. Le métabolisme de l’iptacopan comprend la N-désalkylation, la O-déséthylation, l’oxydation et la déshydrogénation, principalement dues au CYP2C8 avec une petite contribution du CYP2D6. La glucuronidation directe (par UGT1A1, UGT1A3 et UGT1A8) est une voie mineure. Dans le plasma, l’iptacopan était le principal composant,

représentant 83% de l’ASC0-48 h. Deux acyl glucuronides ont été les seuls métabolites détectés dans le plasma en petites quantités, représentant 8% et 5% de l’ASC0-48 h. Les métabolites de l’iptacopan ne sont pas considérés comme pharmacologiquement actifs.

Élimination

Dans une étude chez des volontaires sains, après une dose orale unique de 100 mg de [¹⁴C]-iptacopan, l’excrétion totale moyenne de la radioactivité (iptacopan et métabolites) a été de 71,5% dans les fèces et de 24,8% dans l’urine. Plus précisément, 17,9% de la dose a été excrétée sous forme d’iptacopan mère dans l’urine et 16,8% dans les fèces. La clairance orale apparente (CL/F) après l’administration de l’iptacopan 200 mg deux fois par jour à l’état d’équilibre est de 7 960 mL/h. La demi-vie (t½) d’iptacopan à l’état d’équilibre est d’environ 25 heures après l’administration de 200 mg de l’iptacopan deux fois par jour.

Linéarité/non-linéarité

À des doses comprises entre 25 et 100 mg deux fois par jour, la pharmacocinétique de l’iptacopan était globalement inférieure à l’évolution proportionnelle de dose. Toutefois, les doses orales de 100 mg et 200 mg étaient approximativement proportionnelles à la dose. La non-linéarité a été principalement attribuée à la liaison saturable de l’iptacopan à son FB cible dans le plasma.

Interactions médicamenteuses

Une étude d’interaction ciblée dans laquelle l’iptacopan a été co-administré avec d’autres médicaments a été menée chez des volontaires sains et n’a démontré aucune interaction cliniquement pertinente.

L’iptacopan en tant que substrat

Inhibiteurs du CYP2C8

Lorsque l’iptacopan est co-administré avec le clopidogrel (un inhibiteur modéré du CYP2C8), la Cmax

et l’ASC de l’iptacopan ont respectivement augmenté de 5% et 36%.

Inhibiteurs de OATP1B1/OATP1B3

Lorsque l’iptacopan est co-administré avec la ciclosporine (un inhibiteur puissant de l’OATP 1B1/1B3 et un inhibiteur de la PgP et du BCRP), la Cmax et l’ASC de l’iptacopan ont respectivement augmenté de 41% et 50%.

L’iptacopan en tant qu’inhibiteur

Substrat PgP

En présence de l’iptacopan, la Cmax de la digoxine (un substrat de PgP) a augmenté de 8% tandis que son ASC était inchangée.

Substrats OATP

En présence de l’iptacopan, la Cmax et l’ASC de la rosuvastatine (un substrat de l’OATP) sont restées

inchangées.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique (PK) de la population a été réalisée sur les données de 234 patients. L’âge (entre 18 et 84 ans), le poids corporel, le DFGe, l’ethnicité et le sexe n’ont pas influencé de manière significative la PK de l’iptacopan. Les études incluant des sujets asiatiques ont montré que la PK de l’iptacopan était similaire à celle des sujets caucasiens (blancs).

Insuffisance rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur la clairance de l’iptacopan a été évalué à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population. Il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes dans l’élimination de l’iptacopan entre les patients ayant une fonction rénale normale et les patients ayant

une insuffisance rénale légère (DFGe entre 60 et 90 mL/min) ou modérée (DFGe entre 30 et

60 mL/min) et aucun ajustement de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 4.2). Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou sous dialyse n’ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Sur la base d’une étude menée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n=8), modérée (Child-Pugh B, n=8) ou sévère (Child-Pugh C, n=6), un effet négligeable sur l’exposition systémique totale à l’iptacopan a été observé en comparaison aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La Cmax non liée de l’iptacopan a augmenté respectivement de 1,4 ; 1,7 et 2,1 fois et l’ASCinf non liée de l’iptacopan de 1,5 ; 1,6 et 3,7 fois respectivement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (voir rubrique 4.2).

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Oxyde de fer rouge (E172) Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172)

Encre d’imprimerie

Oxyde de fer noir (E172)

Solution concentrée d’ammoniaque (E527) Hydroxyde de potassium (E525) Propylène glycol (E1520)

Gomme laque (E904)

Sans objet.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

FABHALTA est fourni dans des plaquettes en PVC/PE/PVDC recouvertes d’un opercule en

aluminium.

Boites contenant 28 ou 56 gélules.

Emballage multiple contenant 168 (3 boites de 56) gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.