HEMANGIOL 3,75 mg/ml, solution buvable

HEMANGIOL est indiqué dans le traitement des hémangiomes infantiles prolifératifs nécessitant un traitement systémique :

• Hémangiomes entrainant un risque vital ou fonctionnel,

• Hémangiomes ulcérés douloureux et/ou ne répondant pas à des soins simples,

• Hémangiomes avec un risque de cicatrices permanentes ou de défiguration.

  Le traitement doit être instauré chez les nourrissons âgés de 5 semaines à 5 mois (voir rubrique 4.2).

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic, le traitement et la prise en charge des hémangiomes infantiles, dans un environnement clinique contrôlé dans lequel des installations adéquates pour la prise en charge des réactions indésirables, y compris celles nécessitant des mesures d’urgence, sont disponibles.

Posologie

La posologie est exprimée en propranolol base.

La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour, répartie en deux prises séparées de 0,5 mg/kg. Il est recommandé d'augmenter la dose jusqu'à la dose thérapeutique, sous surveillance médicale, de la manière suivante : 1 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 2 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis

3 mg/kg/jour en dose d'entretien.

La dose thérapeutique est de 3 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées de 1,5 mg/kg, le matin et en fin d'après-midi, avec un intervalle d'au moins 9 heures entre deux prises. HEMANGIOL doit être donné pendant ou juste après un repas pour éviter le risque d’hypoglycémie.

Si l'enfant ne mange pas assez ou vomit, il est recommandé de ne pas administrer la dose.

Si l'enfant recrache une dose ou ne prend pas tout le médicament, il convient de ne pas lui administrer une autre dose et d'attendre la dose suivante prévue.

Après la phase de titration, la dose sera réajustée par le médecin en fonction de l'évolution du poids de l'enfant.

Une surveillance clinique de l'état de l'enfant et un réajustement de la posologie doivent être effectués au moins une fois par mois.

Durée du traitement

HEMANGIOL doit être administré pendant une période de 6 mois.

L'arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la dose. Le traitement peut être répété si nécessaire.

Populations pédiatriques

En l'absence de données d'efficacité clinique et de sécurité, HEMANGIOL ne doit pas être utilisé chez le nourrisson âgé de moins de 5 semaines.

Il n’y a pas de données d’efficacité et de sécurité dans les essais cliniques menés avec HEMANGIOL permettant de recommander l'instauration d'un traitement par HEMANGIOL chez le nourrisson et l'enfant âgé de plus de 5 mois.

Nourrissons insuffisants hépatiques ou rénaux

En l'absence de données, l'administration du produit n'est pas recommandée chez le nourrisson insuffisant hépatique ou rénal (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration Voie orale.

HEMANGIOL doit être administré directement dans la bouche de l'enfant à l'aide de la seringue pour administration orale graduée en mg de propranolol base fournie avec le flacon de solution buvable (voir les instructions d'utilisation à la rubrique 3 de la notice).

Le flacon ne doit pas être agité avant utilisation.

Si nécessaire, le médicament peut être dilué dans une petite quantité de lait pour bébé ou de jus de pomme et/ou d'orange adapté à l'âge de l'enfant. Le produit ne doit pas être versé dans un biberon plein.

Le mélange peut être effectué avec une cuillérée à café (environ 5 ml) de lait pour les enfants pesant jusqu'à 5 kg ou avec une cuillerée à soupe (environ 15 ml) de lait ou de jus de fruit pour les enfants pesant plus de 5 kg et administré dans un biberon. Le mélange doit être utilisé dans un délai de

2 heures.

HEMANGIOL et le repas doivent être donnés par la même personne afin d'éviter le risque d'hypoglycémie. Si plusieurs personnes sont impliquées, une bonne communication est essentielle pour garantir la sécurité de l'enfant.

• Prématuré n’ayant pas atteint l’âge corrigé de 5 semaines (l'âge corrigé étant calculé en soustrayant le nombre de semaines de prématurité de l'âge réel)

• Nourrisson allaité par sa mère traitée par des médicaments contre-indiqués avec le propranolol

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• Asthme ou antécédent de bronchospasme

• Blocs atrioventriculaires des second et troisième degrés

• Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire)

• Bradycardie au-dessous des limites suivantes :

  Age	0-3 mois	3-6 mois	6-12 mois
  Fréquence cardiaque (battements/min)	100	90	80

• Hypotension artérielle au-dessous des limites suivantes :

  Age	0-3 mois	3-6 mois	6-12 mois
  Pression artérielle (mm Hg)	65/45	70/50	80/55

• Choc cardiogénique

• Insuffisance cardiaque non contrôlée par un traitement

• Angor de Prinzmetal

• Troubles artériels périphériques sévères de la circulation (phénomène de Raynaud)

• Nourrissons prédisposés à l'hypoglycémie

• Phéochromocytome ou paragangliome

Mise sous traitement

Avant d’instaurer un traitement par propranolol, un dépistage des risques associés à l'utilisation de propranolol doit être réalisé. Une analyse des antécédents médicaux et un examen clinique complet doivent être effectués, incluant la mesure de la fréquence cardiaque ainsi qu'une auscultation cardiaque et pulmonaire.

En cas de suspicion d'anomalie cardiaque, il convient de consulter un spécialiste avant la mise sous traitement afin de rechercher une éventuelle contre-indication sous-jacente.

En cas d’anomalie broncho-pulmonaire aiguë, la mise sous traitement doit être différée.

Hypoglycémie

Le propranolol inhibe la réponse des catécholamines endogènes permettant de corriger une hypoglycémie. Il masque les signes adrénergiques annonciateurs d'hypoglycémie en particulier la tachycardie, les tremblements, l’anxiété et la faim. Il peut aggraver les hypoglycémies survenant chez l'enfant, notamment pendant les périodes de jeûne (par exemple : faible prise alimentaire, infections, vomissements), quand les demandes en glucose sont augmentées (froid, stress, infections), ou en cas de surdosage. Ces épisodes hypoglycémiques associés à la prise de propranolol peuvent se présenter exceptionnellement sous forme de crise convulsive et/ou de coma.

En cas d'apparition de signes cliniques d'hypoglycémie, il est nécessaire de faire boire à l'enfant une solution liquide sucrée et d'interrompre temporairement le traitement. Une surveillance appropriée de l'enfant est requise jusqu'à la disparition des symptômes.

Les prescripteurs doivent informer les aidants/parents du risque d'hypoglycémie sévère qui persiste pendant toute la durée du traitement et insister sur la nécessité de respecter les recommandations de posologie (voir rubrique 4.2).

Un traitement concomitant par corticostéroïdes peut augmenter le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.5)

Les aidants doivent recevoir des conseils sur la manière de reconnaître les signes cliniques d'hypoglycémie de l’enfant afin de :

• traiter immédiatement l'hypoglycémie pour prévenir les situations mettant la vie de l’enfant en danger,

• contacter un médecin ou aller directement à l'hôpital,

• interrompre le traitement.

Chez l'enfant diabétique, la surveillance glycémique doit être renforcée et suivie par un endocrinologue.

Affections respiratoires

En cas d'infection des voies respiratoires inférieures associée à une dyspnée avec sibilants, le traitement doit être temporairement interrompu. L'administration de bêta2 agonistes et de corticoïdes inhalés est possible. La reprise du propranolol peut être envisagée après que l'enfant a complètement récupéré ; en cas de récidive, le traitement doit être définitivement arrêté.

En cas de bronchospasme isolé, le traitement doit être définitivement arrêté.

Affections cardiovasculaires

Le propranolol, en raison de son action pharmacologique, peut entraîner ou majorer une bradycardie ou des troubles de la pression artérielle. Une bradycardie doit être diagnostiquée si la fréquence cardiaque diminue de plus de 30 bpm par rapport à la fréquence initiale. La bradycardie est définie comme une fréquence cardiaque inférieure aux limites suivantes :

Après la première prise, une surveillance clinique, incluant la fréquence cardiaque, doit être effectuée au moins toutes les heures pendant au moins 2 heures. Pour certains patients considérés à risque, une surveillance spécifique peut également être décidée par le médecin après chaque augmentation de dose. En cas de bradycardie symptomatique ou de bradycardie inférieure à 80 bpm, il convient de consulter immédiatement un spécialiste.

En cas de bradycardie sévère et/ou symptomatique ou d'hypotension artérielle survenant à n'importe quel moment au cours du traitement, il convient d'interrompre le traitement et de consulter un spécialiste.

Insuffisance cardiaque

La stimulation sympathique peut être un élément vital pour soutenir la fonction circulatoire en cas d'insuffisance cardiaque congestive et son inhibition par bêta-blocage peut aggraver la défaillance. Chez l’enfant souffrant d’insuffisance cardiaque, le traitement doit être géré par un cardiologue.

Syndrome PHACE

Le propranolol peut accroître le risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients atteints de syndrome PHACE avec des anomalies cérébrovasculaires sévères en réduisant la pression artérielle et en réduisant le flux sanguin dans les vaisseaux occlus, rétrécis ou sténosés.

Il convient de consulter un spécialiste.

Les nourrissons qui présentent un hémangiome infantile facial étendu doivent faire l'objet d'investigations approfondies pour rechercher une éventuelle artériopathie associée à un syndrome PHACE, par angiographie par résonance magnétique de la tête et du cou et par imagerie cardiaque comprenant la crosse aortique.

Chez les patients présentant des hémangiomes mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel, tel qu’une obstruction de l’axe visuel ou une atteinte des voies respiratoires, un traitement par propranolol par voie orale peut être envisagé avant l’obtention des résultats d’imagerie. Les parents doivent être informés des risques théoriquement accrus si l’enfant présente des anomalies des artères cérébrovasculaires et/ou des artères principales lors des examens d’imagerie ultérieurs.

Allaitement

Le propranolol passe dans le lait maternel, les mères traitées par le propranolol qui allaitent leur nourrisson doivent en informer leur médecin.

Insuffisance hépatique ou rénale

Le propranolol est métabolisé au niveau hépatique et éliminé par le rein. En l'absence de données chez l'enfant, le propranolol n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale ou hépatique (voir

rubrique 4.2).

Hypersensibilité

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés, le traitement par bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance au traitement par adrénaline aux posologies habituelles. Chez les enfants ayant un risque d’anaphylaxie, le bénéfice/risque du médicament doit être évalué.

Anesthésie générale

Les bêtabloquants entraînent une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêtabloquant.

Lorsqu'une intervention chirurgicale est programmée, le traitement par bêtabloquant doit être interrompu au moins 48 heures avant l'intervention.

Hyperkaliémie

Des cas d'hyperkaliémie ont été rapportés chez des patients avec des hémangiomes ulcérés étendus. Une surveillance des électrolytes doit être réalisée chez ces patients.

Psoriasis

Chez les patients souffrant de psoriasis, des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêtabloquants ; l'indication mérite d'être pesée.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 2,08 mg de propylène glycol/kg/jour. La prudence s’impose chez les bébés de moins de 4 semaines, en particulier si le bébé reçoit d’autres médicaments contenant du propylène glycol ou de l’alcool.

La co-administration avec n’importe quel substrat de l’alcool déshydrogénase tel que l’éthanol peut induire des effets indésirables graves chez le nouveau-né.

En l'absence d'études spécifiques chez l'enfant, les interactions médicamenteuses avec le propranolol sont celles déjà connues chez l'adulte. Avant d'administrer d'autres médicaments, il convient de tenir compte des 2 situations suivantes (non mutuellement exclusives) :

• Nourrissons recevant tout autre médicament, notamment parmi ceux mentionnés ci-dessous.

• Nourrissons allaités par des mères prenant tout autre médicament, notamment parmi ceux mentionnés ci-dessous. Dans ce cas, la nécessité d'arrêter l'allaitement doit être discutée.

  Une surveillance clinique étroite à la recherche d'une éventuelle intolérance au propranolol est nécessaire.

  Associations déconseillées

  Inhibiteurs calciques bradycardisants (diltiazem, vérapamil, bépridil)

  L'administration concomitante avec le propranolol peut entraîner des troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), des troubles de la conduction sino-auriculaire et atrioventriculaire et un risque majoré de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) ainsi qu'une insuffisance cardiaque.

  Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique étroite et ECG, notamment en début de traitement.

  Associations nécessitant des précautions d'emploi

  Médicaments cardiovasculaires

  Antiarythmiques

• La propafénone a des propriétés inotropes négatives et bêtabloquantes qui peuvent s'ajouter à celles du propranolol.

• Le métabolisme du propranolol est réduit par l'administration concomitante de quinidine,

  entraînant une augmentation de 2 à 3 fois de la concentration sanguine et des degrés plus importants de blocage bêta-adrénergique.

• L'amiodarone est un antiarythmique doté de propriétés chronotropes négatives qui peuvent s'ajouter à celles observées avec les bêtabloquants tels que le propranolol. Des troubles de l'automatisme et de la conduction sont prévisibles en raison de la suppression des mécanismes sympathiques compensateurs.

• Le métabolisme de la lidocaïne par voie intraveineuse est inhibé par l'administration concomitante

  de propranolol, entraînant une augmentation de 25 % des concentrations de lidocaïne. Une toxicité de la lidocaïne (événements indésirables neurologiques et cardiaques) a été rapportée après administration concomitante avec le propranolol.

  Glycosides digitaliques

  Les glycosides digitaliques ainsi que les bêtabloquants ralentissent la conduction atrioventriculaire et diminuent la fréquence cardiaque. Leur utilisation concomitante peut majorer le risque de bradycardie. L’avis d’un cardiologue doit être envisagé.

  Dihydropyridines

  Il convient d'être prudent chez les patients sous bêtabloquant qui reçoivent une dihydropyridine. Les deux agents peuvent induire une hypotension artérielle et/ou une insuffisance cardiaque chez les patients dont la fonction cardiaque est partiellement contrôlée en raison de leurs effets inotropes additifs. Leur utilisation concomitante peut réduire la réponse sympathique réflexe en cas de vasodilatation distale excessive.

  Antihypertenseurs (Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, diurétiques, alpha-bloquants quelle que soit l'indication, antihypertenseurs d'action centrale, réserpine, etc.)

  Lorsqu'ils sont associés à des bêtabloquants, les médicaments qui diminuent la pression artérielle peuvent entraîner ou aggraver une hypotension artérielle, notamment orthostatique. L’arrêt simultané des bêtabloquants et des antihypertenseurs d’action centrale peut aggraver le rebond d'hypertension artérielle qui suit l'arrêt brutal de la clonidine et le propranolol doit être arrêté plusieurs jours avant l'arrêt de la clonidine.

  Médicaments non cardiovasculaires

  Corticoïdes

  Les patients avec un hémangiome infantile peuvent présenter un risque accru d’hypoglycémie s'ils ont reçu ou s'ils reçoivent simultanément un traitement par corticoïdes car la suppression surrénalienne pourrait entraîner un défaut de réponse à l'hormone de contre-régulation, le cortisol, et ainsi majorer le risque d'hypoglycémie. Ceci s'applique également aux enfants allaités par leur mère traitée par corticoïdes en cas de posologies élevées ou de traitement prolongé (voir rubrique 4.4 concernant l’hypoglycémie).

  Médicaments induisant une hypotension artérielle orthostatique

  Les médicaments qui induisent une hypotension artérielle posturale (dérivés nitrés, inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, agonistes dopaminergiques, lévodopa, amifostine, baclofène …) peuvent potentialiser les effets des bêtabloquants. L’avis d’un cardiologue doit être envisagé.

  Inducteurs enzymatiques

  Les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués par l'administration concomitante d'inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine ou le phénobarbital.

  Hypoglycémiants

  Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.

  Il convient d'être prudent en cas d'utilisation concomitante de propranolol avec un traitement hypoglycémiant chez les patients diabétiques car cela pourrait prolonger la réponse hypoglycémique à l'insuline. Dans ce cas, il convient d’informer l’aidant et de renforcer, en particulier en début de traitement, la surveillance glycémique.

  Hypolipémiants

  L'administration concomitante de cholestyramine ou de colestipol avec le propranolol peut entraîner une diminution allant jusqu'à 50 % des concentrations de propranolol.

  Anesthésiques halogénés

  Ils peuvent diminuer la contractilité myocardique et la réponse vasculaire compensatoire en cas d'administration avec le propranolol. Les bêta-stimulants peuvent être utilisés pour contrer le bêta-blocage.

Grossesse :

Non pertinent.

Allaitement :

Mères qui allaitent : voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5.

Fertilité :

Bien que certains effets réversibles sur la fertilité des mâles et des femelles aient été rapportés dans la littérature chez des rats adultes recevant de fortes doses de propranolol, l'étude réalisée chez de jeunes animaux n'a pas montré d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Non pertinent.

Résumé du profil de tolérance

Dans les essais cliniques conduits dans les hémangiomes infantiles prolifératifs, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les nourrissons traités par HEMANGIOL ont été des troubles du sommeil (16,7%), des infections respiratoires majorées telles que bronchite et bronchiolite associées à une toux et une fièvre, des diarrhées (16,5%) et des vomissements (11,5%).

Globalement, les effets indésirables rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d’utilisation et dans la littérature ont été des hypoglycémies (et les événements associés tels que des crises convulsives hypoglycémiques) et des infections respiratoires majorées associées à une détresse respiratoire.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés, quelles que soient la dose et la durée du traitement, dans trois études cliniques conduites chez 435 patients traités par HEMANGIOL à la dose de 1 mg/kg/jour ou de 3 mg/kg/jour sur une durée maximale de traitement de 6 mois.

La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent

(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à

< 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des

données disponibles). Compte tenu de la taille de la base de données des essais cliniques, les catégories Rare et Très rare ne sont pas représentées.

Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Concernant les infections des voies respiratoires inférieures telles que la bronchite ou la bronchiolite, une aggravation des symptômes (y compris de bronchospasme) a été observée chez des patients traités par HEMANGIOL en raison de l'effet bronchoconstricteur du propranolol. Ces effets ont dans de rares cas conduit à l'arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.4).

Les troubles du sommeil recouvrent l'insomnie, un sommeil de mauvaise qualité et l'hypersomnie. Les autres affections du système nerveux central ont principalement été observées en début de traitement.

Des diarrhées ont été fréquemment rapportées sans être systématiquement associées à une maladie gastro-intestinale infectieuse. La survenue de diarrhées semble être dose-dépendante entre 1 et

3 mg/kg/jour. Aucun des cas n'a été de sévérité importante et n'a conduit à un arrêt de traitement.

Les événements cardiovasculaires rapportés au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Lors des 4 heures de surveillance cardiovasculaire réalisée pendant les jours de titration, une diminution de la fréquence cardiaque (d'environ 7 bpm) et de la pression artérielle systolique

(< 3 mm Hg) a été observée après l'administration du médicament. Un cas de bloc cardiaque atrioventriculaire du second degré chez un patient avec des troubles de la conduction sous-jacents a entraîné l'arrêt définitif du traitement. Des cas isolés de bradycardie symptomatique et d'hypotension artérielle ont été rapportés dans la littérature.

Les baisses de la glycémie observées au cours des études cliniques ont été asymptomatiques. Toutefois, plusieurs cas d'hypoglycémie associée à une crise convulsive hypoglycémique ont été rapportés au cours du programme d'autorisation temporaire d’utilisation et dans la littérature, notamment en cas de jeûne lors d'une maladie concomitante (voir rubrique 4.4).

Le traitement concomitant par corticoïdes systémiques peut majorer le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.5).

Une hyperkaliémie a été rapportée dans la littérature chez quelques patients avec un hémangiome ulcéré étendu (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Symptômes

La toxicité des bêtabloquants est une extension de leurs effets thérapeutiques :

• Les symptômes cardiaques de sévérité légère à modérée sont une diminution de la fréquence cardiaque et une hypotension artérielle. Des blocs atrioventriculaires, des retards de conduction intraventriculaire et une insuffisance cardiaque congestive peuvent se produire en cas de toxicité plus sévère.

• Un bronchospasme peut se développer, en particulier chez les patients asthmatiques.

• Une hypoglycémie peut se développer et les manifestations d'hypoglycémie (tremblement, tachycardie) peuvent être masquées par d'autres effets cliniques de toxicité des bêtabloquants.

  Le propranolol est fortement liposoluble et il peut traverser la barrière hémato-encéphalique et provoquer des crises convulsives.

  Conduite à tenir :

  Le patient doit être placé sous monitorage cardiaque et sous surveillance des signes vitaux, de l'état mental et de la glycémie. Des fluides intraveineux doivent être administrés en cas d'hypotension artérielle et de l'atropine en cas de bradycardie. L'administration de glucagon puis de catécholamines doit être envisagée si le patient ne répond pas de manière appropriée aux fluides intraveineux.

  L'isoprotérénol et l'aminophylline peuvent être utilisés en cas de bronchospasme. Le propranolol n’est pas dialysable.