VYLOY 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, code ATC : L01FX31

Mécanisme d’action

Le zolbétuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1 murin/humain) dirigé contre la molécule de jonction serrée CLDN18.2. Les données précliniques suggèrent que le zolbétuximab se lie sélectivement à des lignées cellulaires transfectées avec la protéine CLDN18.2 ou à celles qui expriment la CLDN18.2 de manière endogène. Le zolbétuximab entraîne l’apoptose des cellules CLDN18.2-positives via une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une cytotoxicité dépendante du complément (CDC). Les médicaments cytotoxiques ont montré une augmentation de l’expression de la CLDN18.2 sur les cellules cancéreuses humaines et une amélioration des activités ADCC et CDC induites par le zolbétuximab.

Effets pharmacodynamiques

Sur la base des analyses exposition/réponse de l’efficacité et de la sécurité chez les patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JOG HER2-négatif métastatique ou non résécable localement avancé dont les tumeurs sont positives à la CLDN18.2, il n’est pas attendu de différence cliniquement significative d’efficacité ou de sécurité entre des doses de zolbétuximab de 800/400 mg/m² toutes les 2 semaines et de 800/600 mg/m² toutes les 3 semaines.

Immunogénicité

Sur la base d’une analyse groupée des données de deux études de phase 3, l’incidence globale de l’immunogénicité était de 9,5 % (46 des 485 patients traités par zolbétuximab 800/600 mg/m² toutes les 3 semaines en association avec le protocole mFOLFOX6/CAPOX ont été testés positifs à la présence d’anticorps anti-médicaments [AAM]). L’incidence des anticorps neutralisants était de 3,3 % (16 des 485 patients). En raison de la faible occurrence d’AAM, l’effet de ces anticorps sur la pharmacocinétique, la sécurité et/ou l’efficacité de zolbétuximab reste incertain.

Efficacité et sécurité cliniques

Adénocarcinome gastrique ou de la JOG

SPOTLIGHT (8951-CL-0301) et GLOW (8951-CL-0302)

La sécurité et l’efficacité du zolbétuximab en association avec une chimiothérapie ont été évaluées lors de deux études de phase 3, en double aveugle, randomisées, multicentriques ayant recruté

1 072 patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JOG, HER2-négatif localement avancé non résécable ou métastatique dont les tumeurs étaient positives à la CLDN18.2. La positivité à la CLDN18.2 (définie par ≥ 75 % des cellules tumorales présentant une coloration membranaire CLDN18 modérée à forte) était déterminée par immunohistochimie sur des échantillons de tissu tumoral gastriques ou de la JOG prélevés auprès de tous les patients à l’aide du test VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx réalisé dans un laboratoire central.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir du zolbétuximab en association avec une chimiothérapie (n = 283 dans l’étude SPOTLIGHT, n = 254 dans l’étude GLOW) ou un placebo en association avec une chimiothérapie (n = 282 dans l’étude SPOTLIGHT, n = 253 dans l’étude GLOW). Le zolbétuximab a été administré par voie intraveineuse à une dose de charge de 800 mg/m² (jour 1 du cycle 1) suivie de doses d’entretien de 600 mg/m² toutes les 3 semaines en association avec le protocole mFOLFOX6 (oxaliplatine, acide folinique et fluorouracile) ou le protocole CAPOX (oxaliplatine et capécitabine).

Les patients de l’étude SPOTLIGHT ont reçu entre 1 et 12 traitements avec mFOLFOX6 (oxaliplatine 85 mg/m², acide folinique [leucovorine ou équivalent local] 400 mg/m², fluorouracile 400 mg/m² en bolus et fluorouracile 2 400 mg/m² en perfusion continue) les jours 1, 15 et 29 d’un cycle de 42 jours. Après 12 traitements, les patients étaient autorisés à poursuivre le traitement avec du zolbétuximab, du 5-fluorouracile et de l’acide folinique (leucovorine ou équivalent local) à la discrétion de l’investigateur, jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Les patients de l’étude GLOW ont reçu entre 1 et 8 traitements avec CAPOX administré le jour 1 (oxaliplatine 130 mg/m²) et les jours 1 à 14 (capécitabine 1 000 mg/m²) d’un cycle de 21 jours.

Après 8 traitements par oxaliplatine, les patients étaient autorisés à poursuivre le traitement avec du zolbétuximab et de la capécitabine à la discrétion de l’investigateur, jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement similaires entre les études, sauf en ce qui concerne la proportion de patients asiatiques vs non asiatiques dans chaque étude.

Dans l’étude SPOTLIGHT, l’âge médian était de 61 ans (intervalle : 20 à 86 ans) ; 62 % des patients étaient de sexe masculin ; 53 % étaient caucasiens, 38 % étaient asiatiques ; 31 % étaient originaires d’Asie et 69 % n’étaient pas originaires d’Asie. Les patients présentaient un indice de performance de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (43 %) ou 1 (57 %). Ils avaient une surface corporelle moyenne de 1,7 m² (intervalle : 1,1 à 2,5). La durée médiane écoulée depuis le diagnostic était de 56 jours (intervalle : 2 à 5 366) ; 36 % des types de tumeurs étaient diffus, 24 % étaient intestinaux ; 76 % des patients étaient atteints d’un adénocarcinome gastrique, 24 % d’un adénocarcinome de la JOG ; 16 % présentaient une maladie localement avancée et 84 % une maladie métastatique.

Dans l’étude GLOW, l’âge médian était de 60 ans (intervalle : 21 à 83 ans) ; 62 % des patients étaient de sexe masculin ; 37 % étaient caucasiens, 63 % étaient asiatiques ; 62 % étaient originaires d’Asie et 38 % n’étaient pas originaires d’Asie. Les patients présentaient un indice de performance de l’ECOG de 0 (43 %) ou 1 (57 %). Ils avaient une surface corporelle moyenne de 1,7 m² (intervalle : 1,1 à 2,3). La durée médiane écoulée depuis le diagnostic était de 44 jours (intervalle : 2 à 6 010) ; 37 % des types de tumeurs étaient diffus, 15 % étaient intestinaux ; 84 % des patients étaient atteints d’un adénocarcinome gastrique, 16 % d’un adénocarcinome de la JOG ; 12 % présentaient une maladie localement avancée et 88 % une maladie métastatique.

Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression (SSP) telle qu’évaluée selon les critères RECIST v1.1 par un comité d’examen indépendant (CEI). Le principal critère d’efficacité secondaire était la survie globale (SG). D’autres critères d’efficacité secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DR) tels qu’évalués selon les critères RECIST v1.1 par le CEI.

Dans l’analyse primaire (SSP finale et SG intermédiaire), l’étude SPOTLIGHT a démontré un bénéfice statistiquement significatif en matière de SSP (telle qu’évaluée par le CEI) et de SG chez les patients qui ont reçu du zolbétuximab en association avec le protocole mFOLFOX6 en comparaison avec ceux qui ont reçu le placebo en association avec le mFOLFOX6. Le HR SSP était de 0,751 (IC à 95 % : 0,598 ; 0,942 ; valeur p unilatérale = 0,0066) et le HR SG était de 0,750 (IC à 95 % : 0,601 ; 0,936, valeur p unilatérale = 0,0053).

L’analyse de la SSP mise à jour et de la SG finale pour l’étude SPOTLIGHT est présentée au tableau 5 et les figures 1 et 2 illustrent les courbes de Kaplan-Meier.

Dans l’analyse primaire (SSP finale et SG intermédiaire), l’étude GLOW a démontré un bénéfice statistiquement significatif en matière de SSP (telle qu’évaluée par le CEI) et de SG chez les patients qui ont reçu du zolbétuximab en association avec le protocole CAPOX en comparaison avec ceux qui ont reçu le placebo en association avec le CAPOX. Le HR SSP était de 0,687 (IC à 95 % : 0,544 ; 0,866 ; valeur p unilatérale = 0,0007) et le HR SG était de 0,771 (IC à 95 % : 0,615 ; 0,965, valeur p unilatérale = 0,0118).

L’analyse de la SSP mise à jour et de la SG finale pour l’étude GLOW est présentée au tableau 5 et les figures 3 et 4 illustrent les courbes de Kaplan-Meier.

Tableau 5. Résultats d’efficacité dans les études SPOTLIGHT et GLOW

a. Date de clôture des données de l’étude SPOTLIGHT : 8 septembre 2023 : la durée de suivi médiane du bras zolbétuximab en association avec le mFOLFOX6 était de 18,0 mois.

b. Date de clôture des données de l’étude GLOW : 12 janvier 2024 : la durée de suivi médiane du bras zolbétuximab en association avec le CAPOX était de 20,6 mois.

c. Sur la base de l’estimation de Kaplan-Meier.

d. Les facteurs de stratification étaient la région, le nombre de sites de métastases, une gastrectomie antérieure sur la base d’une technologie de réponse interactive et l’ID de l’étude (SPOTLIGHT/GLOW).

e. Sur la base d’un modèle à risques proportionnels de Cox utilisant le traitement, la région, le nombre d’organes présentant des sites de métastases, une gastrectomie antérieure comme variables explicatives et l’ID de l’étude (SPOTLIGHT/GLOW).

f. Sur la base de l’évaluation du CEI et de réponses non confirmées.

Une analyse d’efficacité combinée des études SPOTLIGHT et GLOW portant sur la SG finale et la SSP mise à jour a montré une SSP médiane (telle qu’évaluée par le CEI) de 9,2 mois (IC à 95 % : 8,4 ; 10,4) pour le zolbétuximab en association avec le mFOLFOX6/CAPOX vs 8,2 mois (IC à 95 % : 7,6 ; 8,4) pour le placebo avec le mFOLFOX6/CAPOX (HR 0,712, IC à 95 % : 0,610 ; 0,831) et une SG médiane pour le zolbétuximab en association avec le mFOLFOX6/CAPOX de 16,4 mois (IC à 95 % : 15,0 ; 17,9) vs 13,7 mois (IC à 95 % : 12,3 ; 15,3) pour le placebo avec le mFOLFOX6/CAPOX (HR 0,774, IC à 95 % : 0,672 ; 0,892).

Zolbétuximab + mFOLFOX6

N à risque

Durée de la survie sans progression (mois)

Zolbétuximab + mFOLFOX6

Placebo + mFOLFOX6

Probabilité de survie sans progression

Figure 1. Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression, SPOTLIGHT

Zolbétuximab + mFOLFOX6

N à risque

Durée de survie globale (mois)

Zolbétuximab + mFOLFOX6

Placebo + mFOLFOX6

Probabilité de survie globale

Figure 2. Courbe de Kaplan Meier de la survie globale, SPOTLIGHT

Zolbétuximab + CAPOX

Placebo + CAPOX

Durée de la survie sans progression (mois)

N à risque

Zolbétuximab + CAPOX

Placebo + CAPOX

Probabilité de survie sans progression

Figure 3. Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression, GLOW

Zolbétuximab + CAPOX Placebo + CAPOX

Durée de survie globale (mois)

N à risque

Zolbétuximab + CAPOX

Placebo + CAPOX

Probabilité de survie globale

Figure 4. Courbe de Kaplan Meier de la survie globale, GLOW

Des analyses en sous-groupe exploratoires de l’efficacité pour SPOTLIGHT et GLOW ont montré une différence en matière de SSP et de SG entre les sujets caucasiens et asiatiques.

Pour l’étude SPOTLIGHT, les patients caucasiens ont obtenu une SSP (telle qu’évaluée par le CEI) avec un HR de 0,872 [IC à 95 % : 0,653 ; 1,164 et une SG avec un HR de 0,940

[IC à 95 % : 0,718 ; 1,231] pour le zolbétuximab en association avec le mFOLFOX6 vs le placebo en association avec le mFOLFOX6. Chez les patients asiatiques, la SSP a été obtenue (telle qu’évaluée par le CEI) avec un HR de 0,526 [IC à 95 % : 0,354 ; 0,781] et la SG avec un HR de 0,636

[IC à 95 % : 0,450 ; 0,899] pour le zolbétuximab en association avec le mFOLFOX6 vs placebo en association avec le mFOLFOX6.

Pour l’étude GLOW, les patients caucasiens ont obtenu une SSP (telle qu’évaluée par le CEI) avec un HR de 0,891 [IC à 95 % : 0,622 ; 1,276] et une SG avec un HR de 0,805 [IC à 95 % : 0,579 ; 1,120]

pour le zolbétuximab en association avec le CAPOX vs placebo en association avec le CAPOX. Chez les patients asiatiques, la SSP a été obtenue (telle qu’évaluée par le CEI) avec un HR de 0,616 [IC à 95% : 0,467 ; 0,813] et une SG avec un HR de 0,710 [IC à 95 % : 0,549 ; 0,917] pour le zolbétuximab en association avec le CAPOX vs placebo en association avec le CAPOX.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le zolbétuximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’adénocarcinome gastrique ou de la JOG (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Après une administration intraveineuse, le zolbétuximab a présenté une pharmacocinétique proportionnelle à la dose, à des doses allant de 33 mg/m² à 1 000 mg/m². Lors d’une administration à 800/600 mg/m² toutes les 3 semaines, l’état d’équilibre a été obtenu à 24 semaines avec une Cmax moyenne (ET) et une ASCtau de 453 (82) µg/mL et 4 125 (1 169) jour•µg/mL, respectivement, sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population. Lors d’une administration à 800/400 mg/m² toutes les 2 semaines, l’état d’équilibre devrait être atteint à 22 semaines avec une Cmax moyenne (ET) et une ASCtau de 359 (68) µg/mL et 2 758 (779) jour•µg/mL, respectivement, reposant sur une analyse pharmacocinétique de population.

Distribution

Le volume de distribution moyen estimé à l’état d’équilibre de zolbétuximab était de 5,5 L. Biotransformation

Le zolbétuximab devrait être catabolisé en petits peptides et acides aminés. Élimination

La clairance (Cl) du zolbétuximab a diminué au fil du temps, avec une réduction maximale par rapport aux valeurs à l’inclusion de 57,6 % entraînant une clairance moyenne à l’état d’équilibre dans la population (Clss) de 0,0117 L/h. La demi-vie de zolbétuximab allait de 7,6 à 15,2 jours pendant le traitement.

Populations particulières

Personnes âgées

L’analyse pharmacocinétique de population indique que l’âge (intervalle : 22 à 83 ans ; 32,2 % [230/714] des patients avaient > 65 ans, 5,0 % [36/714] avaient > 75 ans) n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du zolbétuximab.

Ethnie et sexe

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zolbétuximab n’a été identifiée sur la base du sexe (62,3 % d’hommes, 37,7 % de femmes) ou de l’origine ethnique (50,1 % de patients caucasiens, 42,2 % de patients asiatiques, 4,2 % de données manquantes, 2,7 % d’autres et 0,8 % de patients noirs).

Insuffisance rénale

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population utilisant les données d’études cliniques portant sur des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la JOG, aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du zolbétuximab n’a été identifiée chez les patients présentant une atteinte légère (Clcr ≥ 60 à < 90 mL/min ; n = 298) à modérée (Clcr ≥ 30 à

< 60 mL/min ; n = 109) de la fonction rénale sur la base de la Clcr estimée par la formule de Cockcroft-Gault. Le zolbétuximab n’a été évalué que chez un nombre limité de patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (Clcr ≥ 15 à < 30 mL/min ; n = 1). L’effet d’une atteinte sévère de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de zolbétuximab est inconnu.

Insuffisance hépatique

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population utilisant les données d’études cliniques portant sur des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la JOG, aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de zolbétuximab n’a été identifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère telle que mesurée par la BT et les ASAT (BT ≤ LSN et ASAT > LSN, ou BT > 1 à 1,5 × LSN et quel que soit le taux des ASAT ; n = 108). Le zolbétuximab n’a été évalué que chez un nombre limité de patients atteints d’insuffisance hépatique modérée

(BT > 1,5 à 3 × LSN et quel que soit le taux des ASAT ; n = 4) et n’a pas été évalué en cas d’insuffisance hépatique sévère (BT > 3 à 10 × LSN et quel que soit le taux des ASAT). L’effet d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère sur la pharmacocinétique de zolbétuximab est inconnu.

Arginine

Acide phosphorique (E 338) Saccharose

Polysorbate 80 (E 433)

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Flacon non ouvert

4 ans.

Solution reconstituée en flacon

Les flacons reconstitués peuvent être conservés à température ambiante (≤ 25 °C) jusqu’à 6 heures. Ne pas les congeler ni les exposer à la lumière directe du soleil. Jeter les flacons non utilisés de solution reconstituée une fois la durée de conservation recommandée écoulée.

Solution diluée dans la poche de perfusion

D’un point de vue microbiologique, la solution diluée dans la poche doit être administrée immédiatement. Si ce n’est pas le cas, la poche de perfusion préparée doit être conservée :

• au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant un maximum de 24 heures, temps de perfusion inclus, à partir de la fin de la préparation de la poche de perfusion. Ne pas congeler.

• à température ambiante (≤ 25 °C) pendant un maximum de 8 heures, temps de perfusion inclus, à partir de la sortie de la poche de perfusion préparée du réfrigérateur.

Ne pas exposer à la lumière directe du soleil. Jeter les poches de perfusion préparées non utilisées une fois le délai de conservation recommandé écoulé.

À conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C). Ne pas congeler.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

Vyloy 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Flacon de 20 mL en verre de type I avec blowback européen, bouchon en caoutchouc bromobutyl gris avec film en éthylène tétrafluoroéthylène et fermeture en aluminium avec capuchon vert.

Vyloy 300 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Flacon de 50 mL en verre de type I avec blowback européen, bouchon en caoutchouc bromobutyl gris avec film en éthylène tétrafluoroéthylène et fermeture en aluminium avec capuchon violet.

Présentations en 100 mg : une boîte contenant 1 ou 3 flacons. Présentation en 300 mg : une boîte contenant 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Instructions pour la préparation et l’administration

Reconstitution du flacon unidose

• Respecter les procédures relatives à la manipulation et à l’élimination adéquates des médicaments anticancéreux.

• Utiliser une technique aseptique appropriée pour la reconstitution et la préparation de solutions.

• Calculer la dose recommandée sur la base de la surface corporelle du patient afin de déterminer le nombre de flacons nécessaires.

• Reconstituer chaque flacon de la façon suivante : si possible, diriger le jet d’eau pour préparations injectables (EPPI) le long des parois du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée :

  1. Flacon de 100 mg : ajouter lentement 5 mL d’EPPI, afin d’obtenir une solution de zolbétuximab à 20 mg/mL

  2. Flacon de 300 mg : ajouter lentement 15 mL d’EPPI, afin d’obtenir une solution de zolbétuximab à 20 mg/mL

• Remuer délicatement chaque flacon jusqu’à dissolution complète. Laisser le(s) flacon(s) reconstitué(s) reposer. Inspecter visuellement la solution jusqu’à ce que les bulles aient disparu. Ne pas secouer le flacon.

• Inspecter visuellement la solution pour vérifier l’absence de particules et de décoloration. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle et exempte de particules visibles. Jeter tout flacon contenant des particules visibles ou une décoloration.

• Selon la dose calculée, la solution reconstituée du ou des flacon(s) doit être ajoutée immédiatement à la poche de perfusion. Ce produit ne contient pas de conservateur. Si l’utilisation n’est pas immédiate, consulter la rubrique 6.3 pour la conservation des flacons reconstitués.

  Dilution dans une poche de perfusion

• Prélever la dose calculée de solution reconstituée du ou des flacon(s) et la transférer dans une poche de perfusion.

• Diluer avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). La taille de la poche de perfusion doit permettre l’ajout d’une quantité suffisante de diluant pour obtenir une concentration finale de 2 mg/mL de zolbétuximab.

  La solution diluée de zolbétuximab est compatible avec des poches de perfusion intraveineuse composées de polyéthylène (PE), de polypropylène (PP), de polychlorure de vinyle (PVC) avec un plastifiant [phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP) ou trimellitate de trioctyle (TOTM)], un copolymère éthylène-propylène, un copolymère éthylène-acétate de vinyle (EVA), un copolymère PP et styrène-éthylène-butylène-styrène ou du verre (flacon pour administration), et une tubulure de perfusion composée de PE, polyuréthane (PU), PVC avec un plastifiant [DEHP, TOTM ou téréphtalate de bis(2-éthylhexyle)], polybutadiène (PB) ou PP modifié élastomère avec membranes filtrantes en ligne (taille de pore de 0,2 μm) composées de polyéthersulfone (PES) ou de polysulfone.

• Mélanger la solution diluée en la retournant doucement. Ne pas secouer la poche.

• Inspecter visuellement la poche de perfusion pour détecter toute particule avant utilisation. La solution diluée doit être exempte de particules visibles. Ne pas utiliser la poche de perfusion en présence de particules.

• Jeter toute solution restante dans les flacons unidose.

  Administration

• Ne pas co-administrer d’autres médicaments dans la même ligne de perfusion.

• Administrer la perfusion immédiatement pour une durée minimum de 2 heures par une ligne intraveineuse. Ne pas administrer en injection rapide ou en bolus intraveineux.

  Aucune incompatibilité n’a été observée avec un dispositif de transfert en circuit fermé composé de PP, PE, acier inoxydable, silicone (caoutchouc/huile/résine), polyisoprène, PVC ou avec un plastifiant [TOTM], copolymère acrylonitrile-butadiène-styrène (ABS), copolymère méthacrylate de méthyle-ABS, élastomère thermoplastique, polytétrafluoroéthylène, polycarbonate, PES, copolymère acrylique, polytéréphtalate de butylène, PB ou copolymère EVA.

  Aucune incompatibilité n’a été observée avec une voie centrale composée de caoutchouc de silicone, d’alliage de titane ou de PVC avec plastifiant [TOTM].

• L’utilisation de filtres en ligne (taille de pore de 0,2 μm avec les matériaux susmentionnés) est recommandée pendant l’administration.

• Si l’administration n’est pas immédiate, voir rubrique 6.3 pour la conservation de la poche de perfusion préparée.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.