PERGOVERIS (450 UI + 225 UI)/0,72 mL, solution injectable en stylo prérempli

Pergoveris est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes adultes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH.

Tout traitement par Pergoveris doit être institué sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH, l’objectif du traitement par Pergoveris est de favoriser le développement de follicules suivi de leur maturation finale après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). Pergoveris doit être administré en injections quotidiennes. Si la patiente est aménorrhéique et présente une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le schéma thérapeutique commence par la dose recommandée de Pergoveris contenant 150 UI de

r-hFSH/75 UI de r-hLH par jour. Si la dose quotidienne de Pergoveris administrée est inférieure à la dose recommandée, la quantité de lutropine alfa risque d’être insuffisante pour assurer une réponse folliculaire satisfaisante (voir rubrique 5.1).

Le traitement devra être adapté individuellement en fonction de la réponse de la patiente déterminée par la taille des follicules à l’échographie et par la sécrétion estrogénique.

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37,5 UI à 75 UI, en utilisant une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Pergoveris. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour

suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine ou une autre

procédure d’assistance médicale à la procréation peut être pratiquée selon l’avis du médecin sur le cas clinique.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné (voir rubrique 4.4).

Personnes particulières

Personnes âgées

Il n’existe pas d’indication justifiée pour l’utilisation de Pergoveris dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez les patientes âgées n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale et hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de ce médicament n’ont pas été établies chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique. Mode d’administration

Pergoveris est destiné à être administré par voie sous-cutanée. La première injection devra être réalisée sous la surveillance d’un médecin. L’auto-injection ne devra être réalisée que par des patientes motivées, formées et pouvant disposer de conseils avisés.

Pour les instructions concernant l’utilisation de ce médicament, voir rubrique 6.6.

Pergoveris est contre-indiqué chez les patientes présentant :

• une hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• une tumeur hypothalamique ou hypophysaire

• une hypertrophie ovarienne ou des kystes de l’ovaire, sans lien avec un syndrome des ovaires polykystiques et d’étiologie inconnue

• des saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

• un carcinome ovarien, utérin ou mammaire

  Pergoveris ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace ne peut pas être obtenue, par exemple :

• une insuffisance ovarienne primaire

• une malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

• un fibrome utérin incompatible avec une grossesse

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Recommandations générales

Pergoveris contient des substances gonadotropes puissantes susceptibles de provoquer des effets indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être correctement évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens rechercheront tout particulièrement une hypothyroïdie, une insuffisance corticosurrénalienne, une hyperprolactinémie, et des traitements spécifiques appropriés devront être prescrits.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de Pergoveris nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des concentrations

plasmatiques d’estradiol. La réponse à l’administration de FSH/LH pouvant varier d’une patiente à l’autre, certaines patientes peuvent présenter une réponse insuffisante. En fonction de l’objectif du traitement, la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patientes présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie devront être surveillées étroitement pendant le traitement par Pergoveris. Chez ces patientes, Pergoveris peut

augmenter le risque de crise aiguë. L’aggravation ou la survenue d’une porphyrie peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est une pathologie qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, une concentration plasmatique élevée de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne sévère, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux incluant nausées, vomissements et diarrhées.

Un bilan clinique peut révéler une hypovolémie, une hémoconcentration, un déséquilibre électrolytique, une ascite, un hémopéritoine, un épanchement pleural, un hydrothorax ou une détresse respiratoire aiguë et des événements thromboemboliques.

Très rarement, les SHO sévères peuvent s’accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO sont le jeune âge, un poids faible, un syndrome des ovaires polykystiques, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, un taux

sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (> 900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation), des antécédents de SHO et un nombre important de follicules ovariens en développement (3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation).

Le respect des doses et des schémas d’administration recommandés pour Pergoveris et pour la FSH peuvent permettre de réduire au minimum le risque d’hyperstimulation ovarienne. Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que le syndrome peut être plus sévère et plus long si une grossesse survient. Par conséquent, en cas d’apparition de signes de SHO, tels qu’un taux sérique d’œstradiol > 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur

plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après l’arrêt du traitement hormonal, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. En général, le SHO régresse spontanément avec la survenue des menstruations. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

En cas de SHO sévère, on arrêtera le traitement par gonadotrophines en cours, la patiente devra être hospitalisée et un traitement spécifique du SHO devra être débuté. L’incidence de ce syndrome est plus élevée chez les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques.

En cas de suspicion de risque de SHO, l’arrêt du traitement doit être envisagé. Torsion de l’ovaire

Une torsion de l’ovaire a été rapportée après traitement par d’autres gonadotrophines. Ceci peut être associé à d’autres facteurs de risque comme un SHO, une grossesse, une chirurgie abdominale

antérieure, des antécédents de torsion de l’ovaire, un kyste ovarien antérieur ou actuel et un syndrome des ovaires polykystiques. Les dommages causés à l’ovaire dus à une réduction de l’apport sanguin

peuvent être limités par un diagnostic précoce et par une détorsion immédiate de l’ovaire. Grossesse multiple

Chez les patientes suivant un traitement de stimulation ovarienne, l’incidence de grossesses et de naissances multiples est plus élevée en comparaison à une conception naturelle. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, en particulier celle de haut rang, est associée à un risque plus élevé de complications maternelles et périnatales. Afin de minimiser le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de naissances multiples avant le début du traitement. En cas de suspicion de risque de grossesse multiple, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Fausse couche

L’incidence de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevée chez les patientes

entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire pour induire l’ovulation que dans la population générale.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après une assistance médicale à la procréation (AMP) est plus élevée que dans la population générale.

Tumeurs de l’appareil génital

Des cas de tumeurs des ovaires ou de l’appareil génital, bénignes et malignes, ont été rapportés chez des femmes ayant suivi plusieurs protocoles pour traiter l’infertilité. Il n’est pas encore établi si le traitement par gonadotrophines augmente le risque de ces tumeurs chez les patientes infertiles.

Malformations congénitales

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et au taux de grossesses multiples en AMP.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou chez les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, une thrombophilie ou une obésité sévère (indice de masse corporelle > 30 kg/m²), le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque. Chez ces femmes, il est nécessaire de mesurer le bénéfice de l’administration de gonadotrophines par rapport aux risques. Il est à noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Sodium

Pergoveris contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement

« sans sodium ».

Pergoveris solution injectable en stylo prérempli ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments lors d’une même injection.

Pergoveris solution injectable en stylo prérempli peut être administré en concomitance avec une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché, en effectuant des injections distinctes.

Grossesse

Il n’y a pas d’indication à utiliser Pergoveris pendant la grossesse. Les données disponibles sur un

nombre limité de grossesses exposées n’indiquent aucun effet indésirable de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal après une stimulation ovarienne contrôlée. Aucun effet tératogène de ces gonadotrophines n’a été observé lors des études effectuées chez l’animal. En cas d’exposition pendant la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour permettre d’exclure un effet tératogène de Pergoveris.

Allaitement

Pergoveris n’est pas indiqué pendant l’allaitement. Fertilité

Pergoveris est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

Pergoveris n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou

irritation au site d’injection). Un SHO d’intensité légère ou modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la procédure de stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire, généralement associé à un SHO sévère (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (terminologie MedDRA) et par fréquence. Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions d'hypersensibilité, légère à sévère, y compris réactions anaphylactiques et choc anaphylactique

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalée

Affections vasculaires

Très rare : thrombo-embolie, généralement associée à un SHO sévère

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, distension abdominale, gêne abdominale, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent : kystes ovariens

Fréquent : douleur mammaire, douleur pelvienne, SHO d’intensité légère ou modérée (et symptomatologie associée)

Peu fréquent : SHO d’intensité sévère (et symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4) Rare : complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : réactions au site d’injection d’intensité légère à sévère (par exemple : douleur, érythème, hématome, contusion, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Symptômes

Les effets d’un surdosage avec Pergoveris ne sont pas connus. Néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO, comme décrit à la rubrique 4.4.

Prise en charge

Traitement symptomatique.