WELIREG 40 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX74

Mécanisme d’action

Belzutifan est un inhibiteur du facteur de transcription du facteur 2 alpha inductible par l’hypoxie (HIF-

2α). Dans des conditions de niveaux normaux d’oxygène, HIF-2α est la cible de la dégradation par la protéine VHL. L’altération de la fonction de la protéine VHL entraîne l’accumulation de HIF-2α. Par conséquent, HIF-2α se transloque dans le noyau et régule l’expression de gènes associés à la prolifération cellulaire, à l’angiogenèse et à la croissance tumorale. Belzutifan se lie à HIF-2α et, dans des conditions d’hypoxie ou d’altération de la fonction de la protéine VHL, belzutifan bloque l’interaction HIF-2α-HIF-1β, entraînant une réduction de la transcription et de l’expression des gènes cibles de HIF-2α.

Effets pharmacodynamiques

Les taux plasmatiques circulants d’érythropoïétine (EPO) ont été surveillés chez les patients en tant que marqueur pharmacodynamique de l’inhibition de HIF-2α. Il a été observé que les réductions de l’EPO dépendent de la dose/exposition et ont montré un effet de plateau sur la réduction à des expositions

obtenues avec des doses supérieures à 120 mg une fois par jour. La suppression maximale de l’EPO s’est produite après 2 semaines de traitement consécutif de belzutifan (diminution moyenne en

pourcentage par rapport à la valeur initiale d’environ 60 %). Les taux moyens d’EPO sont progressivement revenus aux valeurs initiales après 12 semaines de traitement.

A la dose recommandée (120 mg une fois par jour) de belzutifan, aucun effet cliniquement pertinent n’a été observé sur l’intervalle QTc.

Efficacité clinique

Etude clinique chez des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé (CCR)

L’efficacité de belzutifan a été évaluée dans LITESPARK-005, une étude clinique ouverte de Phase 3 randomisée et contrôlée par traitement actif comparant belzutifan à évérolimus chez 746 patients atteints d’un CCR à cellules claires non résécable, localement avancé ou métastatique, qui a progressé après des inhibiteurs de point de contrôle PD-1/L1 et des thérapies ciblées du récepteur du VEGF, soit en séquence soit en association. Les patients pouvaient avoir reçu jusqu’à 3 schémas thérapeutiques antérieurs et devaient présenter une maladie mesurable selon RECIST v1.1. L’étude excluait les patients avec une

hypoxie, des métastases actives du SNC et une maladie cardiaque cliniquement significative. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir 120 mg de belzutifan ou 10 mg

d’évérolimus par voie orale une fois par jour. La randomisation a été stratifiée selon les catégories de

risque (favorable versus intermédiaire versus défavorable) de l’International Metastatic Database Consortium (IMDC) pour le CCR métastatique et le nombre de thérapies antérieures ciblées du récepteur du VEGF (1 versus 2-3).

Les patients ont été évalués radiologiquement à la Semaine 9 à compter de la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la Semaine 49, et toutes les 12 semaines par la suite.

Parmi les 746 patients de LITESPARK-005, 369 patients ont reçu deux lignes de traitement ou plus comprenant un inhibiteur de PD-(L)1 et au moins deux thérapies ciblées du VEGF. Les caractéristiques

à l’inclusion de ces patients étaient : âge médian de 63 ans (intervalle : 33 à 82 ans), 40 % âgés de 65 ans

ou plus ; 11 % âgés de 75 ans ou plus ; 79 % d’hommes ; 78 % de type Caucasien ; 12 % de type Asiatique ; 1 % de type Noir ou Afro-Américain ; 42 % avec un statut de performance ECOG de 0 et 56 % avec un statut de performance ECOG de 1. Lignes de traitement antérieures : 17 % des patients en avaient reçu 2, 81 % en avaient reçu 3 et 2 % avaient reçu 4 lignes de traitement antérieures. La répartition des patients par catégories de risque IMDC était de 22 % favorable, 66 % intermédiaire et 12 % faible.

Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la survie sans progression (PFS) telle qu’évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST v1.1 et la survie globale (OS). Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité comprenaient le taux de réponse

objective (ORR) et la durée de réponse (DOR) par BICR selon RECIST v1.1. Dans la population globale, l’étude a démontré des améliorations statistiquement significatives de la PFS (HR : 0,75 [IC à 95 % 0,63 – 0,90], valeur de p 0,00077) et de l’ORR (21,9 % versus 3,5 %, valeur de p < 0,00001) chez les patients randomisés dans le bras belzutifan par rapport au bras évérolimus lors de l’analyse

intermédiaire prédéfinie (durée médiane de suivi de 13,5 mois [intervalle : 0,2 à 31,8 mois]).

Le tableau 3 résume les critère clés d’efficacité dans le sous-groupe de patients qui avaient reçu deux lignes de traitement ou plus comprenant un inhibiteur de PD-(L)1 et au moins deux thérapies ciblées du VEGF dans LITESPARK-005. Les courbes KM pour la PFS et l’OS sont présentées dans les Figures 1 et 2.

^* Sur la base de la première analyse intermédiaire pré-définie (durée médiane de suivi de 13,2 mois), telle qu’évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR)

† A partir de la méthode du produit limite (Kaplan-Meier) pour les données censurées

‡ Sur la base du modèle de régression de Cox

¶ Sur la base de l’analyse finale (durée médiane de suivi de 18,9 mois)

+ Indique une réponse en cours NA = Non atteint

Le délai médian de réponse (TTR) était de 3,7 mois (intervalle : 1,7 – 16,6) dans le bras belzutifan et de 3,0 mois (intervalle : 1,8 – 5,4) dans le bras évérolimus (durée médiane de suivi de 13,5 mois), dans le sous-groupe de patients qui avaient reçu deux lignes de traitement ou plus comprenant un inhibiteur de

PD-L(1) et au moins deux thérapies ciblées du VEGF dans l’étude LITESPARK-005.

Survie Sans Progression (%)

Bras de traitement PFS à 6 mois PFS à 12 mois HR (IC 95 %)

Temps en mois

Nombre à risque Belzutifan Evérolimus

* Durée médiane de suivi de 13,2 mois

Survie Globale (%)

* Durée médiane de suivi de 18,9 mois

Etude clinique chez des patients adultes atteints de tumeurs associées à la maladie de von Hippel-Lindau (VHL)

L’efficacité de belzutifan a été étudiée dans LITESPARK-004, une étude clinique ouverte de Phase 2

menée auprès de 61 patients atteints d’une maladie de VHL, qui présentaient au moins une tumeur solide mesurable (telle que définie par RECIST v1.1) localisée au rein et qui ne nécessitaient pas de chirurgie immédiate. Les patients pouvaient également avoir d’autres tumeurs associées à la maladie de VHL, telles que des hémangioblastomes du SNC et des TNEp. Les patients ont reçu belzutifan à la dose de

120 mg une fois par jour. Les patients ont été évalués radiologiquement environ 12 semaines après

l’initiation du traitement et toutes les 12 semaines par la suite. Le traitement a été poursuivi jusqu’à

progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. L’étude excluait les patients présentant tout signe de maladie métastatique, qu’il s’agisse d’un CCR ou d’autres tumeurs associées à la maladie de VHL, la nécessité immédiate d’une

intervention chirurgicale pour le traitement de la tumeur, toute intervention chirurgicale majeure effectuée dans les 4 semaines précédant l’inclusion dans l’étude, tout événement cardiovasculaire majeur dans les 6 mois précédant l’administration du médicament à l’étude, ou des traitements

systémiques antérieurs pour le CCR associé à la maladie de VHL.

Parmi les 61 patients inclus dans LITESPARK-004, les caractéristiques de la population étaient : âge médian de 41 ans, 3,3 % âgés de 65 ans ou plus ; 52,5 % d’hommes ; 90,2 % de type Caucasien ; et 82,0

% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 16,4 % avaient un statut de performance ECOG de 1.

Soixante-dix-sept pour cent des patients avaient déjà subi une intervention chirurgicale liées au CCR. Les autres tumeurs associées à la maladie de VHL chez les patients comprenaient des lésions pancréatiques (100,0 %), dont 36,1 % étaient des tumeurs neuroendocrines pancréatiques, des hémangioblastomes du SNC (82,0 %) et des angiomes rétiniens (19,7 %).

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité pour le traitement du CCR associé à la maladie VHL était l’ORR, mesuré par évaluation radiologique à l’aide de RECIST v1.1, tel qu’évalué par un comité de revue indépendante (CRI). Les critères supplémentaires d’évaluation de l’efficacité comprenaient la DOR et le TTR. L’ORR et la DOR dans d’autres tumeurs associées à la maladie de VHL ont été évalués comme critères d’évaluation secondaires de l’efficacité.

Le tableau 4 résume les résultats d’efficacité pour les tumeurs CCR associées à la maladie de VHL dans LITESPARK-004, sur la base d’une analyse intermédiaire avec une durée de suivi médiane de 49,7 mois.

Données d’efficacité avec un suivi médian de 49,7 mois (cut-off des données 3 avril 2023)

* Réponse : meilleure réponse objective sous forme de réponse complète ou de réponse partielle confirmée

† Basée sur les estimations de Kaplan-Meier

+ Indique une réponse en cours NA = Non atteint

Les critères d’évaluation de l’efficacité pour le traitement d’autres tumeurs associées à la maladie de VHL comprenaient l’ORR et la DOR, tel qu’évalués par le CRI à l’aide de RECIST v1.1. Ces résultats sont présentés dans le tableau 5.

Données d’efficacité avec un suivi médian de 49,7 mois (cut-off des données 3 avril 2023)

* Réponse : meilleure réponse objective sous forme de réponse complète ou de réponse partielle confirmée

† Basée sur les estimations de Kaplan-Meier

+ Indique une réponse en cours NA = Non atteint

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments a levé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec WELIREG dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les tumeurs rénales et de la maladie de VHL (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Autorisation conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela

signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence

européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

La pharmacocinétique de belzutifan est similaire chez les sujets sains et les patients atteints de tumeurs solides, y compris de CCR avancé. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, la moyenne géométrique simulée de la Cmax à l^’état d^’équilibre (CV %) est de 1,5 mcg/mL (46 %) et l^’ASC0-24 h ^{est de 20,8 mcg•h/mL (64 %)} chez les patients traités avec 120 mg de belzutifan. L^’état d’équilibre est atteint après environ 3 jours.

Absorption

Après l’administration orale d’une dose unique de 120 mg de belzutifan, les concentrations ^{plasmatiques maximales (T}max ^{médian) de belzutifan sont survenues 1 à 2 heure après la dose.}

Effet de la nourriture

Un repas riche en graisses et en calories a retardé la concentration maximale de belzutifan d’environ 2 heures, mais n^’a eu aucun effet sur l^’exposition (ASC). Il y a eu une diminution modeste de la Cmax de

24 % après la consommation d’un repas riche en graisses et en calories, mais cela n’était pas cliniquement significatif. Par conséquent, belzutifan peut être pris sans tenir compte de la nourriture.

Distribution

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen (CV %) est de 120 L (28,2 %). La liaison de belzutifan aux protéines plasmatiques est de 45 %. Le rapport des concentrations sanguines/plasmatiques de belzutifan est de 0,88.

Biotransformation

Belzutifan est principalement métabolisé par l'UGT2B17 et le CYP2C19 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4. L'UGT2B17 et le CYP2C19 présentent tous deux des polymorphismes génétiques (voir « Populations particulières - Doubles métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19 »).

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Belzutifan est un substrat de l'UGT2B17, du CYP2C19 et du CYP3A4. Le transport actif n'est pas un déterminant important de la disposition de belzutifan. Belzutifan n'est pas un inhibiteur des enzymes CYP, des enzymes UGT ou des transporteurs à l'exception de MATE2-K et potentiellement de

MATE1. Belzutifan n'induit pas le CYP1A2, cependant, belzutifan induit le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 d'une manière dépendante de la concentration (voir rubrique 4.5).

Élimination

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance moyenne (CV %) est de 5,89 L/h (60,6 %) et la demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 14 heures.

Après administration orale de belzutifan radiomarqué à des sujets sains, environ 49,6 % de la dose a été excrétée dans l'urine et 51,7 % dans les fèces (principalement sous forme de métabolites inactifs). Environ 6 % de la dose a été récupérée sous forme de médicament parent dans l'urine.

Linéarité

La Cmax plasmatique et l'ASC ont augmenté proportionnellement sur un intervalle de doses de 40 mg à 120 mg.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population du belzutifan chez des sujets sains et des patients atteints de cancer, aucune différence cliniquement significative de l’exposition moyenne au belzutifan n’a été observée entre les sujets ayant une fonction rénale normale et ceux présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (tel qu’évaluée par le débit de filtration glomérulaire estimé ^{(eDFG)). Dans une étude pharmacocinétiquedédiée, l’exposition au belzutifan (ASC}0-INF^{) a diminué} de 6 % et a augmenté de 14 % chez les patients atteints d’une maladie rénale terminale avant et après

hémodialyse, respectivement (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population du belzutifan chez des sujets sains et des patients atteints de cancer, aucune différence cliniquement significative de l’exposition moyenne au belzutifan n’a été observée entre les sujets ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤ LSN), et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et

ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 x LSN et toute ASAT). Dans une étude pharmacocinétique ^{dédiée, l’exposition au belzutifan (ASC}0-INF^{) a augmenté de 52 % chez les patients présentant une} insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Les patients présentant une insuffisance hépatique

sévère n’ont pas été étudiés (voir rubrique 4.2).

Doubles métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19

Les patients qui sont des doubles métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19 ont des expositions plus élevées au belzutifan, ce qui peut augmenter l'incidence et la gravité des effets indésirables de belzutifan et doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Belzutifan est principalement métabolisé par l'UGT2B17 et le CYP2C19. L'activité de ces enzymes varie selon les individus porteurs de différents variants génétiques, ce qui peut avoir un impact sur les concentrations de belzutifan. Les métaboliseurs lents sont des individus considérés comme ayant peu ou aucune activité enzymatique. Chez les patients doubles métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19, le CYP3A4 peut être une voie d'élimination majeure.

Environ 15 % de type Caucasien, 11 % de type Latino-Américain, 6 % de type Afro-Américain, 38 % de type Sud-Asiatique et 69 % de type Est-Asiatique sont des métaboliseurs lents de l'UGT2B17.

Environ 2 % de type Caucasien, 1 % de type Latino-Américain, 5 % de type Afro-Américain, 8 % de type Sud-Asiatique et 13 % de type Est-Asiatique sont des métaboliseurs lents du CYP2C19. Environ 0,4 % de type Caucasien, 0,1 % de type Latino-Américain, 0,3 % de type Afro-Américain, 3 % de type Sud-Asiatique et 9 % de type Est-Asiatique sont des doubles métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19. Les fréquences attendues dans la population Japonaise pour les métaboliseurs lents de

l'UGT2B17, du CYP2C19 et des doubles métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19 sont respectivement d'environ 77 %, 19 % et 15 %. Les fréquences attendues dans la population Américaine pour les métaboliseurs lents de l'UGT2B17, du CYP2C19 et des doubles métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19 sont respectivement d'environ 16 %, 3 % et 0,5 %, sur la base de la proportion rapportée de la population américaine représentée par les principaux groupes raciaux/ethniques.

L'impact des métaboliseurs lents du CYP2C19 et de l'UGT2B17 sur l'exposition au belzutifan a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population. Sur la base du modèle pharmacocinétique de population, les patients métaboliseurs lents du CYP2C19, de l'UGT2B17 ou double métaboliseurs

lents de l’UGT2B17 et CYP2C19 devraient avoir des expositions 1,3, 2,7 ou 3,3 fois supérieures

(ASC0-24 h à l'état d'équilibre), respectivement, par rapport à un patient de référence type (métaboliseur rapide de l'UGT2B17, métaboliseur rapide/intermédiaire du CYP2C19) pour la dose recommandée.

Aucun ajustement de dose n'est recommandé sur la base des analyses exposition-réponse pour l'efficacité et la sécurité et du profil bénéfice-risque.

Effets de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de la race et du poids corporel

D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (intervalle : 19 à 90 ans), le sexe, l'origine ethnique, la race et le poids corporel (intervalle : 42,1 à 166 kg) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de belzutifan. Des différences potentielles d'exposition selon les races sont possibles en raison des différentes fréquences des enzymes métabolisantes (voir « Populations particulières - Doubles métaboliseurs lents de l'UGT2B17 et du CYP2C19 »).

Noyau du comprimé

Acétate de succinate d'hypromellose Cellulose microcristalline (E460) Mannitol (E421)

Croscarmellose sodique (E468) Silice colloïdale anhydre (E551) Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Alcool polyvinylique (E1203) Dioxyde de titane (E171) Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Laque d'aluminium carmin d'indigo (E132)

Non applicable.

4 ans

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Plaquettes aluminium/aluminium.

Emballage contenant 90 (3 boîtes de 30 comprimés) comprimés pelliculés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.