KIMMTRAK 100 microgrammes/0,5 mL, solution à diluer pour perfusion

KIMMTRAK est indiqué en monothérapie pour le traitement du mélanome uvéal non résécable ou métastatique chez les patients adultes positifs à l’antigène leucocytaire humain HLA-A*02:01.

KIMMTRAK doit être administré sous la direction et la supervision d’un médecin expérimenté en matière d’utilisation des agents anticancéreux et préparé à la prise en charge du syndrome de relargage des cytokines dans un environnement permettant d’accéder immédiatement à tout le matériel de réanimation nécessaire. Une hospitalisation est recommandée au minimum pour les trois premières perfusions de KIMMTRAK (voir rubrique 4.4).

Chez les patients traités par KIMMTRAK, le génotype HLA-A*02:01 doit avoir été confirmé par un test de génotypage HLA validé.

Posologie

La dose recommandée de KIMMTRAK est de 20 microgrammes le jour 1, 30 microgrammes le jour 8, 68 microgrammes le jour 15 et 68 microgrammes une fois par semaine par la suite (voir rubrique 6.6). Le traitement par KIMMTRAK doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique et qu’aucune toxicité inacceptable n’est observée (voir rubrique 5.1).

Prémédication

Afin de limiter au maximum le risque d’hypotension associée au syndrome de relargage des cytokines (SRC), des solutés de remplissage intraveineux doivent être administrés avant de débuter la perfusion de KIMMTRAK, en fonction de l’évaluation clinique et du statut volémique du patient.

Chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne préexistante et recevant un traitement de fond par des corticoïdes systémiques, un ajustement de la dose de corticoïde doit être envisagé de façon à gérer le risque d’hypotension.

Ajustements de la dose

Aucune réduction de la dose de KIMMTRAK n’est recommandée. Le traitement par KIMMTRAK doit être suspendu ou arrêté définitivement pour gérer les effets indésirables, comme indiqué dans le tableau 1 et le tableau 2.

Si un SRC est suspecté, les symptômes doivent être identifiés et rapidement pris en charge en suivant les recommandations fournies dans le tableau 1. Voir le tableau 2 pour les recommandations de prise en charge des réactions cutanées aiguës.

• Poursuivre le traitement et assurer une prise en charge symptomatique. Surveiller l’augmentation de sévérité du SRC.

• Poursuivre le traitement et administrer des solutés de remplissage en bolus intraveineux et de l’oxygène via une canule nasale à bas débit ou la technique du « blow-by » selon les besoins.

• Si l’hypotension et l’hypoxie ne s’améliorent pas dans les 3 heures ou si le SRC s’aggrave, administrer un corticoïde à dose élevée par voie intraveineuse (2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, par exemple).

• En cas de SRC de grade 2 persistant (d’une durée de 2-3 heures) ou récidivant (SRC de grade ≥ 2 survenant lors de plus d’une administration), administrer une prémédication à base de corticoïde (4 mg de dexaméthasone ou équivalent, par exemple)

• Suspendre le traitement par KIMMTRAK jusqu’à la résolution du SRC et de ses séquelles.

• Administrer un corticoïde à dose élevée par voie intraveineuse (2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, par exemple).

• Administrer du tocilizumab au besoin.

  • Poids du patient ≤ 30 kg : 12 mg/kg par voie intraveineuse sur 1 heure

  • Poids du patient ≥ 30 kg : 8 mg/kg par voie intraveineuse sur 1 heure (dose maximale de 800 mg)

• Reprendre le traitement par KIMMTRAK à la même dose (ne pas augmenter la dose si un SRC de grade 3 s’est produit lors de la titration initiale ; reprendre la titration une fois que la dose est bien tolérée).

• En cas de SRC de grade 3, administrer une prémédication à base de corticoïde (4 mg de dexaméthasone ou équivalent, par exemple) au moins 30 minutes avant la dose suivante.

• Arrêter définitivement le traitement par KIMMTRAK.

• Administrer un corticoïde par voie intraveineuse (2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, par exemple).

* Basé sur le consensus de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) concernant les critères de définition des grades du SRC (Lee et al., 2019).

• Suspendre le traitement par KIMMTRAK jusqu’à la régression à un grade ≤ 1 ou au niveau initial.

• Administrer un traitement antiprurigineux (antihistaminique non sédatif à longue durée d’action, par exemple)

• Administrer une corticothérapie topique en cas de rash symptomatique ne répondant pas au traitement antiprurigineux.

• En cas de symptômes persistants, administrer des corticoïdes systémiques.

• Reprendre la titration de KIMMTRAK si la dose actuelle est inférieure à 68 microgrammes, ou reprendre le traitement à la même dose si la titration est terminée.

• Suspendre le traitement par KIMMTRAK jusqu’à la régression à un grade ≤ 1 ou au niveau initial.

• Administrer une corticothérapie topique et une corticothérapie orale.

• En cas de réaction persistante ne répondant pas aux corticoïdes oraux, envisager l’administration d’un corticoïde par voie intraveineuse (2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, par exemple).

• Reprendre le traitement par KIMMTRAK à la même dose (ne pas augmenter la dose si une réaction cutanée de grade 3 s’est produite lors de la titration initiale ; reprendre la titration une fois que la

• Arrêter définitivement le traitement par KIMMTRAK.

• Administrer un corticoïde par voie intraveineuse (2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent,

^a Basé sur les critères de terminologie standards pour les événements indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute, version 4.03 (NCI

CTCAE v4.03).

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de KIMMTRAK chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Personnes âgées

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans).

Insuffisance rénale

D’après les analyses de la sécurité et de l’efficacité, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère en raison du manque de données pharmacocinétiques ; par conséquent, l’administration du médicament devra se faire avec précaution et sous étroite surveillance chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Patients présentant des antécédents de cardiopathie

KIMMTRAK n’a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents de cardiopathie significative. Les patients présentant une cardiopathie, un allongement de l’intervalle QT ou des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

KIMMTRAK doit être administré par voie intraveineuse. La durée de perfusion recommandée est de 15 à 20 minutes.

KIMMTRAK doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) contenant de l’albumine humaine pour perfusion intraveineuse. Chaque flacon de KIMMTRAK est prévu pour l’administration d’une dose unique. Ne pas agiter le flacon de KIMMTRAK.

Pour les instructions concernant la dilution et l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6.

Trois premières doses du traitement

Les trois premières doses de KIMMTRAK doivent être administrées dans un hôpital où l’apparition de signes et symptômes d’un SRC sera surveillée pendant un minimum de 16 heures. Les constantes vitales devront être contrôlées avant administration et au minimum toutes les 4 heures jusqu’à la résolution des symptômes. Si la situation clinique le justifie, les contrôles devront être plus fréquents ou l’hospitalisation devra être prolongée.

Si le patient présente une hypotension de grade 3 ou 4 au cours de l’une des trois premières perfusions de KIMMTRAK, il devra être surveillé toutes les heures pendant au moins 4 heures en ambulatoire lors des trois perfusions suivantes.

Doses suivantes du traitement

Une fois que la dose de 68 microgrammes est tolérée (absence d’hypotension de grade ≥ 2 nécessitant une intervention médicale), les doses suivantes peuvent être administrées dans un centre de soins ambulatoires approprié. Les patients doivent être gardés en observation pendant un minimum de

60 minutes après chaque perfusion. Chez les patients qui ont reçu le traitement par KIMMTRAK en ambulatoire pendant au moins 3 mois sans interruption de plus de 2 semaines, la durée de surveillance en ambulatoire après chaque perfusion peut être réduite à 30 minutes minimum lors des administrations suivantes.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage des cytokines (SRC)

La plupart des patients ont développé un SRC après les perfusions de tébentafusp. Le SRC a été diagnostiqué le plus souvent sur la base d’une fièvre, suivie d’une hypotension et, de façon peu fréquente, d’une hypoxie. Les autres symptômes fréquemment observés en association avec le SRC ont inclus des frissons, des nausées, des vomissements, une fatigue et des céphalées. Le SRC a été

associé à des dysfonctions organiques, notamment des dysfonctions hépatiques, rénales, pancréatiques, cardiaques et pulmonaires.

Dans la majorité des cas, le SRC a débuté le jour de la perfusion et le délai médian de résolution a été de 2 jours. Une fièvre a été notée dans presque tous les cas de SRC et, chez ces patients, l’augmentation de la température corporelle est généralement apparue dans les 8 premières heures suivant la perfusion du tébentafusp. Dans de rares cas (1,2 %), le SRC a conduit à l’arrêt du traitement.

L’apparition de signes ou symptômes de SRC doit être surveillée chez les patients pendant au moins 16 heures après les trois premières perfusions de tébentafusp dans un environnement hospitalier offrant un accès direct aux médicaments et à l’équipement de réanimation nécessaires à la prise en charge du SRC. Si un SRC est observé, un traitement doit être rapidement instauré, avec des soins de support incluant des antipyrétiques, des solutés de remplissage intraveineux, du tocilizumab ou des corticoïdes, afin d’éviter une progression vers des événements sévères ou engageant le pronostic vital, et la surveillance doit se poursuivre jusqu’à la résolution.

Lors de l’administration des doses suivantes, les patients doivent être étroitement surveillés après le traitement afin d’identifier rapidement les signes et symptômes d’un SRC (voir rubrique 4.2, Mode d’administration). Le risque de séquelles associées au SRC peut être plus important chez les patients présentant des comorbidités, notamment des affections cardiovasculaires.

Le traitement par tébentafusp n’a pas été étudié chez les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative (voir rubrique 5.1). Selon la persistance et la sévérité du SRC, il conviendra de suspendre ou d’arrêter définitivement l’administration du tébentafusp (voir rubrique 4.2, tableau 1).

Réactions cutanées aiguës

Des réactions cutanées aiguës ont été rapportées en association avec la perfusion de tébentafusp. Elles pourraient s’expliquer par le mécanisme d’action du médicament et l’expression de la gp100 dans les mélanocytes normaux de la peau. Les réactions cutanées aiguës ont inclus principalement des rashs, des prurits, des érythèmes et des œdèmes cutanés (voir rubrique 4.8).

Les réactions cutanées aiguës se sont produites le plus souvent après chacune des trois premières perfusions de tébentafusp et sont devenues moins sévères et moins fréquentes au fil du temps. La majorité des symptômes se sont résolus sans recours à un corticoïde systémique et sans entraîner de séquelles à long terme.

Les réactions cutanées aiguës peuvent être gérées avec un antihistaminique et des corticoïdes topiques. En cas de symptômes persistants ou sévères, l’utilisation de corticoïdes systémiques doit être envisagée. Il peut être nécessaire de suspendre les administrations suivantes du tébentafusp, le temps de gérer les signes et symptômes des réactions cutanées (voir rubrique 4.2, tableau 2).

Cardiopathie

Des événements cardiaques tels qu’une tachycardie sinusale et des arythmies ont été observés chez des patients traités par le tébentafusp (voir rubrique 4.8). Le risque de séquelles associées au SRC peut être plus important chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires préexistants et ceux-ci doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Tout patient présentant des signes ou symptômes concordant avec un événement cardiaque doit être évalué et rapidement traité. Par ailleurs, un traitement approprié doit être administré en présence d’un SRC sous-jacent, constituant un facteur précipitant.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés après le traitement par tébentafusp (voir rubrique 4.8). Le traitement par tébentafusp doit être administré avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT ainsi que chez les patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.

Une électrocardiographie (ECG) doit être réalisée chez tous les patients avant et après l’administration du tébentafusp durant les 3 premières semaines du traitement, puis en fonction des indications cliniques par la suite. Si l’intervalle QTcF dépasse 500 ms ou augmente de ≥ 60 ms par rapport à sa valeur initiale, le traitement par tébentafusp doit être interrompu et tout facteur précipitant sous-jacent, y compris les anomalies électrolytiques, doit être traité. Le traitement doit être repris une fois que l’intervalle QTcF est revenu à un niveau < 500 ms ou < 60 ms par rapport à la valeur initiale. Selon la persistance et la sévérité de l’événement cardiaque et, le cas échéant, du SRC associé, il convient de suspendre ou d’arrêter définitivement l’administration du tébentafusp (voir rubrique 4.2, tableau 1).

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 1 semaine au moins après la dernière dose du traitement par tébentafusp (voir rubrique 4.6).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement

« sans sodium ».

Aucune étude d’interaction médicamenteuse formelle n’a été réalisée avec le tébentafusp.

L’instauration du traitement par tébentafusp provoque une libération transitoire de cytokines qui peut inhiber les enzymes du CYP450. Le risque d’interactions médicamenteuses est à son maximum pendant les premières 24 heures suivant les trois premières doses de tébentafusp chez les patients recevant concomitamment des substrats du CYP450, en particulier ceux présentant une marge thérapeutique étroite. Chez ces patients, l’apparition de toxicités doit être surveillée (warfarine, par exemple) ou les concentrations du médicament (ciclosporine, par exemple). La dose des traitements concomitants doit être ajustée au besoin.

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par tébentafusp et jusqu’à 1 semaine au moins après la dernière dose de tébentafusp.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du tébentafusp chez la femme enceinte. Aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l’animal n’a été effectuée avec le tébentafusp (voir rubrique 5.3).

Le tébentafusp n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Un test de grossesse doit être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant de débuter le traitement par tébentafusp.

Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du tébentafusp/métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le tébentafusp.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n’a été effectuée avec le tébentafusp (voir rubrique 5.3). Les effets du tébentafusp sur la fertilité masculine et féminine ne sont pas connus.

Le tébentafusp n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par KIMMTRAK ont été : syndrome de relargage des cytokines (88 %), rash (85 %), fièvre (79 %), prurit (72 %), fatigue (66 %), nausée (56 %), frissons (55 %), douleur abdominale (49 %), œdème (49 %), hypo/hyperpigmentation (48 %), hypotension (43 %), sécheresse cutanée (35 %), céphalées (32 %) et vomissement (34 %).

Les effets indésirables ont conduit à l’arrêt définitif du traitement chez 4 % des patients ayant reçu KIMMTRAK. L’effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l’arrêt de KIMMTRAK était le syndrome de relargage des cytokines.

Des effets indésirables ayant donné lieu à au moins une interruption des administrations se sont produits chez 26 % des patients traités par KIMMTRAK (administration hebdomadaire), entraînant un nombre médian d’une dose sautée. Les effets indésirables ayant nécessité une interruption des administrations chez ≥ 2 % des patients comprenaient : fatigue (3 % ; grade 1-3), fièvre (2,7 % ;

grade 1-3), alanine aminotransférase augmentée (2,4 % ; grade 1-4), aspartate aminotransférase augmentée (2,4 % ; grade 1-3), douleur abdominale (2,1 % ; grade 1-3) et lipase augmentée (2,1 % ; grade 1-3).

Des effets indésirables ayant donné lieu à au moins une modification de dose se sont produits chez 4,2 % des patients dans le groupe traité par KIMMTRAK. Les effets indésirables ayant nécessité une modification de dose chez ≥ 1 % des patients sont le syndrome de relargage des cytokines (1,9 % ; grade 1-3) et l’hypotension (1,1 % ; grade 2-4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 3 résume les effets indésirables survenus chez les 378 patients présentant un mélanome uvéal métastatique ayant reçu KIMMTRAK à la posologie recommandée de 20 microgrammes le jour 1, 30 microgrammes le jour 8, 68 microgrammes le jour 15 et 68 microgrammes chaque semaine par la suite, dans le cadre de deux études cliniques (IMCgp100-102 et IMCgp100-202).

Les effets indésirables sont présentés par fréquence et par classe de système d’organes MedDRA au niveau des termes préférentiels. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

¹ Les cas de SRC ont été confirmés sur la base du consensus de l’ASTCT concernant les critères de définition des grades du SRC (Lee et al., 2019). Les données fournies correspondent aux SRC confirmés et non aux SRC rapportés par les investigateurs.

2 Certains de ces événements peuvent être associés au SRC ou être des événements rapportés de façon isolée.

3 Inclut : fatigue et asthénie.

4 Inclut : achromotrichie acquise, éphélides, altération de la couleur des cils, hypopigmentation des cils, couleur des cheveux ou des poils modifiée, lentigo, trouble pigmentaire, dépigmentation rétinienne, dépigmentation cutanée, couleur anormale de la peau, hyperpigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée, lentigo solaire, vitiligo.

5 Inclut : œdème de l’œil, gonflement oculaire, œdème palpébral, gonflement périorbitaire, œdème périorbitaire, gonflement palpébral, œdème pharyngé, œdème de la lèvre, gonflement des lèvres, œdème de la face, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdèmes périphériques, gonflement périphérique, tuméfaction, gonflement du visage.

Description de certains effets indésirables particuliers

Syndrome de relargage des cytokines (SRC)

Au cours de l’étude clinique IMCgp100-202, un syndrome de relargage des cytokines (confirmé sur la base du consensus de l’ASTCT de 2019 pour les grades de SRC) s’est produit chez 89 % des patients traités par KIMMTRAK. L’incidence globale des SRC a été de 12 % pour les événements de grade 1, 76 % pour les événements de grade 2 et 0,8 % pour les événements de grade 3. Les symptômes observés le plus fréquemment en association avec le SRC ont inclus des frissons, des nausées, des vomissements, une fatigue, une hypotension et des céphalées. Les événements de grade 3 pouvant être observés en association avec le SRC comprennent la tachycardie, l’hypoxie, l’angine de poitrine, le flutter auriculaire et le dysfonctionnement ventriculaire gauche.

Dans la majorité des cas (84 %), les épisodes de SRC ont débuté le jour de la perfusion. Le délai médian de résolution du SRC a été de 2 jours. Dans de rares cas (1,2 %), le SRC a conduit à l’arrêt du traitement. Tous les symptômes du SRC ont été réversibles et ils ont pu être gérés le plus souvent à l’aide de solutés de remplissage intraveineux, d’antipyrétiques ou d’une dose unique de corticoïde.

Deux patients (0,8 %) ont reçu du tocilizumab.

Pour la prise en charge clinique du SRC, voir le tableau 1 dans la rubrique 4.2.

Réactions cutanées aiguës

Au cours de l’étude IMCgp100-202, des réactions cutanées aiguës se sont produites chez 91 % des patients traités par KIMMTRAK, incluant notamment des rashs tous grades confondus (83 %), des prurits (69 %), des érythèmes (25 %) et des œdèmes cutanés (27 %). La plupart des réactions cutanées ont été de grade 1 (28 %) ou 2 (44 %), mais certains patients traités par KIMMTRAK ont présenté des événements de grade 3 (21 %). Dans les cas où des rashs ont été observés, il s’agissait souvent d’un rash (55 %), d’un rash maculopapuleux (31 %) et d’une exfoliation cutanée (21 %). Des rashs de grade 3 ont été rapportés chez 5 % des patients et comprenaient des rashs (2,4 %) et des rashs maculopapuleux (1,6 %).

Les réactions cutanées aiguës se sont produites le plus souvent après chacune des trois premières perfusions de KIMMTRAK, avec une fréquence décroissante des réactions de grade ≥ 3 (dose 1 :

17 %, dose 2 : 10 %, dose 3 : 8 %, dose 4 : 3 %). Le délai médian d’apparition des réactions cutanées aiguës était de 1 jour chez les patients traités par KIMMTRAK et le délai médian de régression à un grade ≤ 1 a été de 6 jours.

Pour la prise en charge clinique des réactions cutanées aiguës, voir le tableau 2 dans la rubrique 4.2.

Élévation des enzymes hépatiques

Lors de l’étude IMCgp100-202, dans laquelle 95 % des patients présentaient des métastases hépatiques préexistantes, des élévations de grade ≥ 1 de l’ALAT/ASAT ont été observées chez 65 % des patients traités par KIMMTRAK. Des élévations de la bilirubine ont été rapportées chez 27 % des patients et celles-ci étaient principalement associées à l’augmentation de la taille des métastases hépatiques. En règle générale, la majorité des élévations de grade 3 ou 4 de l’ALAT/ASAT se sont produites lors des 3 premières perfusions de KIMMTRAK. Chez la plupart des patients ayant présenté des élévations de grade 3 ou 4 de l’ALAT/ASAT, une régression à un grade ≤ 1 a été observée dans les 7 jours.

Immunogénicité

L’apparition sous traitement d’anticorps anti-médicament (AAM) dirigés contre le tébentafusp a été observée chez 33 % et 29 % des patients traités par le tébentafusp, toutes doses confondues, dans l’étude IMCgp100-102 et dans l’étude IMCgp100-202, respectivement. Le délai médian d’apparition des AAM était de 6 à 9 semaines après le début du traitement par tébentafusp.

Aucune preuve d’un impact des AAM sur la sécurité ou l’efficacité du tébentafusp n’a été mise en évidence, mais le faible nombre de patients ayant présenté des titres élevés d’AAM ne permet pas de tirer des conclusions solides concernant l’impact clinique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Aucune information n’est disponible concernant le surdosage du tébentafusp. En cas de surdosage, l’apparition de signes ou symptômes d’effets indésirables devra être étroitement surveillée chez les patients et un traitement symptomatique approprié devra être mis en place immédiatement le cas échéant.