TECVAYLI 90 mg/mL, solution injectable

TECVAYLI est indiqué

• en association avec le daratumumab pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins un traitement antérieur.

• en monothérapie, pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins trois traitements antérieurs, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38 et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.

TECVAYLI doit être initié et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple.

TECVAYLI doit être administré par un professionnel de santé disposant du personnel médical formé de manière adéquate et du matériel médical approprié pour gérer les réactions sévères, y compris le syndrome de relargage des cytokines (SRC) (voir rubrique 4.4).

Posologie

Une prémédication doit être administrée avant chaque dose de TECVAYLI durant le schéma d'escalade de dose (voir ci-dessous).

Le schéma d’escalade de dose de TECVAYLI ne doit pas être initié chez les patients présentant une infection active (voir Tableau 4 et rubrique 4.4).

Le traitement par TECVAYLI doit être initié selon le schéma d'escalade de dose des Tableaux 1 et 2 afin de réduire l’incidence et la sévérité du syndrome de relargage des cytokines. En raison du risque de syndrome de relargage des cytokines, il convient de demander aux patients de rester à proximité d’un établissement de santé et de faire l'objet d'une surveillance quotidienne des signes et symptômespendant 48 heures après l’administration de chaque dose du schéma d'escalade de dose de TECVAYLI (voir rubrique 4.4).

Le non-respect des doses ou du schéma posologique recommandés pour l’initiation du traitement ou la ré-initiation du traitement après un report de dose peut entraîner une augmentation de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables liées au mécanisme d’action, en particulier le syndrome de relargage des cytokines (voir rubrique 4.4).

Schéma posologique recommandé pour le traitement en association avec le daratumumab

Le schéma posologique de TECVAYLI dans le Tableau 1 concerne le traitement en association avec le daratumumab.

Tableau 1 : Schéma posologique de TECVAYLI pour le traitement en association avec le daratumumab.

1. TECVAYLI doit être administré au moins 3 heures après le daratumumab pour la première dose de traitement et par la suite, TECVAYLI doit être administré au moins 15 minutes après le daratumumab.

2. La dose est basée sur le poids corporel réel et doit être administrée par voie sous-cutanée.

3. Voir le tableau 3 pour les recommandations de réintroduction de TECVAYLI après des reports de dose.

4. Le palier 1 de l’escalade de dose doit être administré 20 heures ou plus après le daratumumab.

5. Le palier 2 de l’escalade de dose peut être administré entre 2 et 7 jours après le palier 1 de l’escalade de dose.

6. La première dose de traitement peut être administrée entre 2 et 7 jours après le palier 2 de l’escalade de dose. C’est la première dose complète de traitement (1,5 mg/kg)

7. Maintenir un minimum de 5 jours entre les doses de traitement de 1,5 mg/kg.

8. Maintenir un minimum de 12 jours entre les doses de traitement de 3 mg/kg.

Pour les instructions relatives à la posologie et à l’administration du daratumumab, voir la rubrique 5.1 et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du daratumumab solution injectable par voie sous-cutanée en monothérapie, excepté pour la prémédication par dexaméthasone (ou équivalent), qui ne doit pas être administrée après le schéma d’escalade de dose de TECVAYLI.

Schéma posologique recommandé pour la monothérapie

Le schéma posologique recommandé de TECVAYLI est présenté dans le Tableau 2. Les doses recommandées de TECVAYLI sont de 1,5 mg/kg par injection sous-cutanée (SC) une fois par semaine, précédées par une escalade de doses de 0,06 mg/kg et 0,3 mg/kg. Chez les patients qui présentent une réponse complète ou mieux pendant au moins 6 mois, une fréquence d'administration réduite à 1,5 mg/kg en SC toutes les deux semaines peut être envisagée (voir rubrique 5.1).

Tableau 2 : Schéma posologique de TECVAYLI pour la monothérapie

1. La dose est basée sur le poids corporel réel et doit être administrée par voie sous-cutanée.

2. Voir le tableau 3 pour les recommandations de réintroduction de TECVAYLI après des reports de dose.

3. Le palier 2 de l’escalade de dose peut être administré entre deux et sept jours après le palier 1 de l’escalade de dose.

4. La première dose de traitement peut être administrée entre deux et sept jours après le palier 2 de l’escalade de dose.

   C’est la première dose complète de traitement (1,5 mg/kg)

5. Maintenir un minimum de cinq jours entre les doses de traitement hebdomadaires.

Se référer aux Tableaux 11, 12, 13 et 14 pour déterminer la dose en fonction de l’intervalle de poids corporel (voir rubrique 6.6).

Durée du traitement

Les patients doivent être traités par TECVAYLI jusqu’à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Prémédication

La prémédication suivante doit être administrée 1 à 3 heures avant chaque dose du schéma d'escalade de dose de TECVAYLI (voir Tableaux 1 et 2) afin de réduire le risque de syndrome de relargage des cytokines (voir rubriques 4.4 et 4.8).

• Corticoïde (dexaméthasone 16 mg par voie orale ou intraveineuse)

• Antihistaminique (diphenhydramine 50 mg ou équivalent par voie orale ou intraveineuse)

• Antipyrétiques (paracétamol 650 à 1 000 mg ou équivalent par voie orale ou intraveineuse)

  L’administration d'une prémédication peut également être nécessaire avant l’administration des doses ultérieures de TECVAYLI chez les patients suivants :

• Patients dont les doses sont répétées durant le schéma d’escalade de dose de TECVAYLI en raison de reports de dose (Tableau 3), ou

• Patients qui ont présenté un SRC suite à la dose précédente (Tableau 4).

Traitement prophylactique

Le traitement prophylactique des infections est décrit dans la rubrique 4.4. Réintroduction de TECVAYLI après un report de dose

Si une dose de TECVAYLI est reportée, le traitement doit être réintroduit en suivant les recommandations listées dans le Tableau 3 et repris selon le schéma posologique de TECVAYLI (voir Tableaux 1 et 2). Les prémédications doivent être administrées comme indiqué dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Recommandations de réintroduction du traitement par TECVAYLI après un report de dose

a Les prémédications doivent être administrées avant la dose de TECVAYLI.

Modifications de dose

TECVAYLI doit être initié selon le schéma d’escalade de dose des Tableaux 1 et 2. Monothérapie : les diminutions de dose de TECVAYLI ne sont pas recommandées.

Traitement en association : Les diminutions des doses de TECVAYLI administrées durant l’escalade de dose et la première dose de traitement à 1,5 mg/kg ne sont pas recommandées. Les recommandations pour la prise en charge des toxicités lors des administrations ultérieures sont décrites dans la rubrique 4.4.

Pour toute information relative aux adaptations posologiques du daratumumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du daratumumab solution injectable par voie sous-cutanée.

Des reports de dose peuvent être nécessaires pour gérer les toxicités liées à TECVAYLI (voir rubrique 4.4). Les recommandations sur la réintroduction de TECVAYLI après un report de dose sont décrites dans le Tableau 3.

Les recommandations après la survenue des effets indésirables après l’administration de TECVAYLI sont listées dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Recommandations de prise en charge des effets indésirables survenues après l’administration de TECVAYLI

• Température ≥ 38 °C^b

• Suspendre l’administration de TECVAYLI jusqu’à ce que l’effet indésirable soit résolu.

• Consulter le Tableau 5 pour la prise en charge du syndrome de relargage des cytokines.

• Température ≥ 38 °C^b avec soit :

• Hypotension répondant aux solutés de remplissage et ne nécessitant pas de vasopresseurs, ou

• Besoin en oxygène par canule nasale à faible débit^c ou insufflateur.

• Température ≥ 38 °C^b avec soit :

• Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine, ou

• Besoin en oxygène par canule nasale à haut débit^c, masque facial simple, masque sans réinhalation ou masque

• Suspendre l’administration de TECVAYLI jusqu’à ce que l’effet indésirable soit résolu.

• Consulter le Tableau 5 pour la prise en charge du syndrome de relargage des cytokines.

• Administrer la prémédication recommandée avant la dose suivante de TECVAYLI.

• Surveiller le patient quotidiennement

• Température ≥ 38 °C^b avec soit :

• Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine, ou

• Besoin en oxygène par canule nasale à haut débit^c, masque facial simple, masque sans réinhalation ou masque Venturi.

• Température ≥ 38 °C^b avec soit :

• Hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs (à l’exclusion de la vasopressine), ou

• Besoin en oxygène par pression positive (par ex., ventilation par pression positive continue [CPAP: continuous positive airway pressure], pression positive à deux niveaux [BiPAP: bilevel positive airway pressure], intubation et ventilation

• Arrêter définitivement le traitement par TECVAYLI.

• Consulter le Tableau 5 pour la prise en charge du syndrome de relargage des cytokines.

• Suspendre l’administration de TECVAYLI jusqu’à ce que l’effet indésirable soit résolu.

• Voir le Tableau 6 pour la prise en charge du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules

• Suspendre l’administration de TECVAYLI jusqu’à ce que l’effet indésirable soit résolu.

• Voir le Tableau 6 pour la prise en charge du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité.

• Surveiller le patient quotidiennement

• Arrêter définitivement le traitement par TECVAYLI.

• Voir le Tableau 6 pour la prise en charge du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules

• Ne pas débuter le schéma d'escalade de dose de TECVAYLI chez les patients présentant une infection active. Le schéma d’escalade de dose de TECVAYLI peut se poursuivre après la résolution

• Suspendre l’administration des doses de traitement suivantes de TECVAYLI (c.-à-d., les doses administrées après le schéma d’escalade de dose de TECVAYLI) jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de signe d’

• Suspendre l’administration de TECVAYLI jusqu’à ce que le

• Suspendre l’administration de TECVAYLI jusqu’à ce que le nombre absolu de neutrophiles

• Suspendre l’administration de TECVAYLI jusqu’à ce que le taux d’hémoglobine soit

• Suspendre l’administration de TECVAYLI jusqu’à ce que la numération plaquettaire soit de 25 000/µL ou plus et qu’il n’y ait pas de signe de saignement.

• Suspendre l’administration de TECVAYLI jusqu’à ce que la numération plaquettaire soit de 50 000/µL ou plus et qu’il n’y ait pas de signe de saignement.

• Suspendre l’administration de TECVAYLI jusqu’à ce que l’effet indésirable s’améliore

1. D’après la classification de la société américaine de transplantation et de thérapie cellulaire (ASTCT : American Society for Transplantation and Cellular Therapy) pour le SRC (Lee et al. 2019).

2. Attribuée au SRC. La fièvre n’est pas toujours présente en même temps que l’hypotension ou l’hypoxie car elle peut

   être masquée par des interventions telles que des antipyrétiques ou un traitement anticytokines (par ex., le tocilizumab ou les corticoïdes).

3. Le débit de la canule nasale à faible débit est ≤ 6 L/min ; celui de la canule nasale à haut débit est >6 L/min.

4. D’après la classification de l’ASTCT pour l’ICANS.

5. D’après les critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l’Institut national du cancer (NCI-CTACE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.03.

Populations particulières

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de TECVAYLI dans la population pédiatrique dans l’indication du myélome multiple.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

TECVAYLI est administré par injection sous-cutanée uniquement.

Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage des cytokines (SRC)

Un syndrome de relargage des cytokines, incluant des réactions d’issue fatale ou mettant en jeu le pronostic vital, peut survenir chez les patients recevant TECVAYLI.

Les signes et symptômes cliniques du SRC peuvent inclure, sans s’y limiter, une fièvre, une hypoxie, des frissons, une hypotension, une tachycardie, une céphalée et une élévation des enzymes hépatiques. Les complications du SRC pouvant potentiellement mettre en jeu le pronostic vital peuvent inclure un dysfonctionnement cardiaque, un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, une toxicité

neurologique, une insuffisance rénale et/ou hépatique et une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).

Le traitement par TECVAYLI doit être initié selon le schéma d'escalade de dose afin de réduire le risque de SRC. Une prémédication (corticoïdes, antihistaminiques et antipyrétiques) doit être administrée avant chaque dose du schéma d'escalade de dose de TECVAYLI afin de réduire le risque de SRC (voir rubrique 4.2).

Dans les cas suivants, il convient de demander aux patients de rester à proximité d’un établissement de santé et d’être surveillés quotidiennement pendant 48 heures :

• Si le patient a reçu une dose du schéma d’escalade de dose de TECVAYLI (pour un SRC).

• Si le patient a reçu TECVAYLI après avoir présenté un SRC de grade 2 ou plus.

  Les patients qui présentent un SRC suite à la dose précédente doivent recevoir une prémédication avant la dose suivante de TECVAYLI.

  Il est recommandé de conseiller aux patients de consulter un médecin en cas de signes ou de symptômes de SRC. Dès le premier signe de SRC, les patients doivent être immédiatement évalués en vue d’une hospitalisation. Un traitement par soins de support, tocilizumab et/ou corticoïdes, doit être instauré, en fonction de la sévérité comme indiqué dans le Tableau 5 ci-dessous. L’utilisation de facteurs de croissance myéloïdes, en particulier le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF : granulocyte macrophage-colony stimulating factor), est susceptible d’aggraver les symptômes du SRC et doit être évitée pendant le SRC. Le traitement par TECVAYLI doit être suspendu jusqu’à la résolution du SRC comme indiqué dans le Tableau 4 (voir rubrique 4.2).

  Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines

  Le SRC doit être identifié à partir de manifestations cliniques. Les patients doivent être évalués et traités pour les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension.

  Si un SRC est suspecté, TECVAYLI doit être suspendu jusqu’à la résolution de l’effet indésirable (voir Tableau 4). Le SRC doit être pris en charge conformément aux recommandations du Tableau 5. Les soins de support pour le SRC (y compris, mais sans s’y limiter, les traitements antipyrétiques, l’administration de solutés de remplissage par voie intraveineuse, les vasopresseurs, l’oxygène d’appoint, etc.) doivent être administrés comme il convient. Il faut envisager des analyses biologiques pour surveiller la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), les paramètres hématologiques, ainsi que les fonctions pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique.

  Tableau 5 : Recommandations de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines par le tocilizumab et les corticoïdes

  Gradee	Symptômes initiaux	Tocilizumaba	Corticoïdesb
  Grade 1	Température ≥ 38 °Cc	Peut être envisagé	Peut être envisagé
  Grade 2	Température ≥ 38 °Cc avec soit :	Administrer le tocilizumabb 8 mg/kg parvoie intraveineuse en 1 heure (sans dépasser 800 mg).Répéter le tocilizumab toutes les 8 heures, si nécessaire, si les symptômes ne répondent pas aux solutés de remplissage intraveineux ou à l’augmentation de l’oxygène d’appoint.	Si aucune amélioration n’est constatée dans les 24 heures suivant l’initiation dutocilizumab, administrer 1 mg/kg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux fois par jour ou 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures.
  		Ne pas dépasser un maximum de 3 doses par	Poursuivre le corticoïde jusqu’à ce que

  • Hypotension répondant aux solutés de remplissage et ne nécessitant pas de vasopresseurs, ou

  • Besoin en oxygène par canule nasale à faible débit^d ou insufflateur

  		période de 24 heures ; total maximum de 4 doses.	l’événement soit de grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur3 jours.
  Grade 3	Température ≥ 38 °Cc avec soit :	Administrer letocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse en 1 heure (sans dépasser 800 mg).Répéter le tocilizumab toutes les 8 heures, si nécessaire, si les symptômes ne répondent pas aux solutés de remplissage intraveineux ou à l’augmentation de l’oxygène d’appoint.Ne pas dépasser un maximum de 3 doses parpériode de 24 heures ; total maximum de 4 doses.	En l’absence d’amélioration, administrer 1 mg/kg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux fois par jour ou de la dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures.Poursuivre le corticoïde jusqu’à ce que l’événement soit de grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivementsur 3 jours.
  Grade 4	Température ≥ 38 °Cc avec soit :mécanique).	Administrer letocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse en 1 heure (sans dépasser 800 mg).Répéter le tocilizumab toutes les 8 heures, si nécessaire, si les symptômes ne répondent pas aux solutés de remplissage intraveineux ou à l’augmentation de l’oxygène d’appoint.	Comme ci-dessus ou administrer 1 000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours à la discrétion du médecin.En l’absence d’amélioration ou si l’état s’aggrave, envisager d’autres immunosuppresseurs b.
  		Ne pas dépasser un maximum de 3 doses par période de 24 heures ; total maximum de 4 doses.

  • Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine, ou

  • Besoin en oxygène par canule nasale à haut débit^d, masque facial simple, masque sans réinhalation ou masque Venturi.

  • Hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs (à l’exclusion de la vasopressine), ou

  • Besoin en oxygène par pression positive (par ex., ventilation par pression positive continue [CPAP: continuous positive airway pressure ], pression positive à deux niveaux [BiPAP : bilevel positive airway pressure], intubation et ventilation

  1. Se référer aux informations de prescription du tocilizumab pour plus de détails.

  2. Traiter les SRC non répondeurs selon les recommandations en vigueur.

  3. Attribuée au SRC. La fièvre n’est pas toujours présente en même temps que l’hypotension ou l’hypoxie car elle peut être masquée par des interventions telles que des antipyrétiques ou un traitement anticytokines (par ex., le tocilizumab ou les corticoïdes).

  4. La canule nasale à faible débit est ≤ 6 L/min et la canule nasale à haut débit est > 6 L/min.

  5. D’après la classification de l’ASTCT pour le SRC (Lee et al. 2019).

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS)

Des syndromes de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) graves, engageants le pronostic vital ou d’évolution fatale, sont survenues après le traitement par TECVAYLI.

Les signes ou symptômes d’ICANS doivent être surveillés chez les patients pendant le traitement et doivent être pris en charge rapidement.

Il convient de conseiller aux patients de consulter un médecin en cas de signes ou symptômes d’ICANS. Dès le premier signe d’ICANS, les patients doivent être immédiatement évalués et traités en

fonction de la sévérité. Il convient de demander aux patients qui ont présenté lors de la dose précédente de TECVAYLI un ICANS de grade 2 ou plus, ou un ICANS de grade 3 pour la première fois, de rester à proximité d’un établissement de santé et de faire l’objet d’une surveillance quotidienne des signes et symptômes de SRC pendant 48 heures.

En cas d’ICANS, le traitement par TECVAYLI doit être suspendu comme indiqué dans le Tableau 4 (voir rubrique 4.2).

En raison du risque d’ICANS, il convient de recommander aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d’utiliser des machines lourdes pendant le schéma d’escalade de dose de TECVAYLI et pendant

48 heures après la fin du schéma d’escalade de dose de TECVAYLI et en cas de nouvelle apparition de symptômes neurologiques (voir rubrique 4.7).

Prise en charge des ICANS

Dès le premier signe d’ICANS, une évaluation neurologique doit être envisagée. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être écartées. L’administration de TECVAYLI doit être suspendue jusqu’à la résolution de l’effet indésirable (voir Tableau 4). Des soins intensifs et un traitement de support doivent être mis en place en cas d’ICANS sévère ou engageant le pronostic vital. La prise en charge générale des ICANS avec ou sans SRC concomitant est décrite dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Recommandations de prise en charge du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS)

• toute crise clinique, focale ou généralisée, qui se résout rapidement, ou

• crises non convulsives à l’électroencéphalogra mme (EEG) qui disparaissent avec une intervention, ou

• le patient ne peut pas être réveillé ou a besoin de stimuli tactiles vigoureux ou répétés pour s’éveiller, ou

• stupeur ou coma,

• crise prolongée

• crises cliniques ou électriques répétées sans retour à l’état initial dans l’intervalle,

• faiblesse motrice focale profonde telle qu’une hémiparésie ou une paraparésie,

• œdème cérébral diffus à la neuro-imagerie, ou

• postures de décérébration ou de décortication, ou

• paralysie du nerf crânien VI, ou

• œdème papillaire, ou

• triade de Cushing.

1. La prise en charge est déterminée par l’événement le plus grave, non attribuable à une autre cause.

2. Si le patient peut être éveillé et est capable de réaliser l’examen d’encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE : Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy), évaluer ce qui suit: Orientation (indiquer l’année, le mois, la ville, l’hôpital = 4 points) ; Nommer (nommer 3 objets, par ex. montrer une horloge, un stylo, un bouton = 3 points) ; Suivre des ordres (par ex. « montrez-moi 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez la

   langue » = 1 point) ; Écriture (capacité à rédiger une phrase standard = 1 point) ; et Attention (compter à rebours par dix à partir de 100 = 1 point). Si le patient ne peut pas être réveillé et n’est pas en mesure d’effectuer l’évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point.

3. Attribuable à aucune autre cause.

4. Toutes les références relatives à l’administration de dexaméthasone sont la dexaméthasone ou équivalent.

Infections

Des infections sévères, engageant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant TECVAYLI (voir rubrique 4.8). Des infections virales nouvelles ou réactivées sont survenues pendant le traitement par TECVAYLI.

Les signes et symptômes d’infection doivent être surveillés chez les patients avant et pendant le traitement par TECVAYLI et doivent être pris en charge de manière appropriée. Une prophylaxie anti-infectieuse (y compris par des vaccinations) et des traitements prophylactiques antimicrobiens (notamment pour prévenir les pneumonies à Pneumocystis jirovecii), incluant des antibiotiques ou des antiviraux (notamment pour prévenir la réactivation du zona) doivent être administrés conformément aux recommandations locales en vigueur. Le taux d'infections avec TECVAYLI est plus élevé lors des premiers mois de traitement et diminue avec le temps.

Le schéma d’escalade de dose de TECVAYLI ne doit pas être initié chez les patients présentant une infection active. Pour les doses ultérieures, TECVAYLI doit être suspendu comme indiqué dans le Tableau 4 (voir rubrique 4.2).

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), qui peut être fatale, a également été signalée chez des patients recevant TECVAYLI. Les patients doivent être surveillés pour toute apparition nouvelle ou tout changement dans les signes ou symptômes neurologiques préexistants. Si une LEMP est suspectée, le traitement par TECVAYLI doit être suspendu et des tests diagnostiques appropriés doivent être initiés. Si une LEMP est confirmée, TECVAYLI doit être interrompu.

Réactivation du virus de l’hépatite B

Une réactivation du virus de l’hépatite B peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les lymphocytes B et, dans certains cas, peut entraîner une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès.

Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés afin de détecter les signes cliniques et biologiques de réactivation du VHB pendant le traitement par TECVAYLI et pendant au moins six mois après la fin du traitement par TECVAYLI.

Chez les patients qui développent une réactivation du VHB pendant le traitement par TECVAYLI, le traitement par TECVAYLI doit être suspendu comme indiqué dans le Tableau 4 et le patient doit être pris en charge conformément aux recommandations locales en vigueur (voir rubrique 4.2).

Hypogammaglobulinémie

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par TECVAYLI (voir rubrique 4.8).

Les taux d’immunoglobulines doivent être surveillés pendant le traitement par TECVAYLI. Un traitement d’immunoglobulines, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, doit être administré pour maintenir les concentrations sériques d’IgG ≥ 400 mg/dl. Une prophylaxie anti-infectieuse et des traitements prophylactiques antimicrobiens, incluant des antibiotiques ou des antiviraux doivent être administrés conformément aux recommandations locales en vigueur.

Vaccinations

La réponse immunitaire aux vaccins peut être réduite lors de la prise de TECVAYLI.

La sécurité de l’immunisation par des vaccins à virus vivant pendant ou après le traitement par TECVAYLI n’a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins à virus vivant n’est pas recommandée pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant le traitement et au moins 4 semaines après le traitement.

Neutropénie

Des neutropénies et des neutropénies fébriles ont été rapportées chez des patients ayant reçu TECVAYLI (voir rubrique 4.8).

La numération de la formule sanguine doit être contrôlée au début du traitement et périodiquement pendant celui-ci. Les soins de support doivent être fournis conformément aux recommandations locales en vigueur.

Les patients présentant une neutropénie doivent être surveillés pour détecter des signes d’infection.

Le traitement par TECVAYLI doit être suspendu comme indiqué dans le Tableau 4 (voir rubrique 4.2).

Poussée tumorale

Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez des patients traités par TECVAYLI (voir rubrique 4.8). Les manifestations comprenaient des douleurs localisées et des symptômes de compression nerveuse et médullaire dus à une augmentation transitoire du volume tumoral. La poussée tumorale n’implique pas un échec du traitement et ne constitue pas une progression tumorale. La surveillance et l’évaluation des poussées tumorales sont recommandées chez les patients traités par TECVAYLI et leur prise en charge doit être adaptée en fonction des manifestations cliniques.

Excipients

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Polysorbate

Ce médicament contient 0,4 mg de polysorbate 20 par mL, équivalent à 1,2 mg par flacon de 3 mL et 0,68 mg par flacon de 1,7 mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec TECVAYLI.

Le relargage initial des cytokines en début de traitement par TECVAYLI pourrait inhiber les enzymes du CYP450. Le risque le plus élevé d’interaction est attendu entre l’initiation du schéma d’escalade de dose de TECVAYLI et 7 jours après la première dose de traitement ou pendant un SRC. Pendant cette période, la toxicité ou les concentrations de médicaments (par exemple, la ciclosporine) doivent être surveillées chez les patients qui reçoivent de manière concomitante des substrats du CYP450 ayant un index thérapeutique étroit. La dose du médicament concomitant doit être ajustée si nécessaire.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de vérifier le statut de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant de commencer le traitement par TECVAYLI.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant cinq mois après la dernière dose de TECVAYLI. Dans les études cliniques, les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer ont utilisé une contraception efficace pendant le traitement et pendant les trois mois suivant la dernière dose de teclistamab.

Grossesse

Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation du teclistamab chez la femme enceinte ni de données chez l'animal permettant d’évaluer le risque du teclistamab pendant la grossesse. Les IgG humaines traversent le placenta après le premier trimestre de la grossesse. Par conséquent, le teclistamab, un anticorps humanisé à base d’IgG4, peut potentiellement être transmis de la mère au fœtus en développement. TECVAYLI n’est pas recommandé chez la femme enceinte. TECVAYLI est associé à une hypogammaglobulinémie. Par conséquent, l’évaluation des taux d’immunoglobulines chez les nouveau-nés de mères traitées par TECVAYLI doit être envisagée.

Allaitement

On ne sait pas si le teclistamab est excrété dans le lait humain ou animal, s’il affecte les nourrissons allaités ou s’il affecte la production de lait. En raison du risque d’effets indésirables graves de TECVAYLI chez les nourrissons allaités, il est conseillé aux patientes de ne pas allaiter pendant le traitement par TECVAYLI et pendant au moins cinq mois après la dernière dose.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée sur l’effet du teclistamab sur la fertilité. Les effets du teclistamab sur la fertilité masculine et féminine n’ont pas été évalués dans des études menées chez l’animal.

TECVAYLI a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison du risque d’ICANS, les patients recevant TECVAYLI sont exposés à un risque de diminution du niveau de conscience (voir rubrique 4.8). Il convient de demander aux patients d’éviter de conduire et d’utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant et 48 heures après la fin du schéma d'escalade de dose de TECVAYLI et en cas de nouvelle apparition de symptôme neurologique (Tableaux 1 et 2) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, observés chez les patients comprennent : hypogammaglobulinémie, neutropénie, syndrome de relargage des cytokines, infection des voies aériennes supérieures, douleurs musculosquelettiques, diarrhée, anémie, toux, fatigue, réaction au site d’injection, thrombopénie, pneumonie, COVID-19, lymphopénie, fièvre, douleur, nausée, céphalée et hypokaliémie.

Des effets indésirables graves ont été signalés chez 65 % des patients ayant reçu TECVAYLI notamment : pneumonie (22 %), COVID-19 (14 %), syndrome de relargage des cytokines (11 %), infection des voies aériennes supérieures (7 %), sepsis (6 %), fièvre (3,5 %), neutropénie fébrile (3,1 %), diarrhée (2,3 %) et douleurs musculosquelettiques (2,3 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des événements indésirables, toutes causes confondues, observées chez des patients atteints de myélome multiple exposés au teclistamab, lorsqu’après une évaluation approfondie, un lien de causalité entre le médicament et l’événement indésirable est considérée comme possible.

Les données de sécurité de TECVAYLI ont été évaluées chez 739 patients adultes atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire, dont 165 patients de l’étude MajesTEC-1 et 291 patients de l’étude MajesTEC-9 ayant reçu TECVAYLI en monothérapie par voie sous-cutanée, avec une durée médiane de traitement de 9 mois (intervalle : 0,20 à 41 mois) et de 13 mois (intervalle : 0,10 à 28 mois), respectivement, ainsi que 283 patients de l’étude MajesTEC-3 ayant reçu TECVAYLI par voie sous-cutanée en association avec le daratumumab administré par voie sous-cutanée, avec une durée médiane de traitement de 32 mois (intervalle : 0,03 à 43 mois).

Le Tableau 7 résume les effets indésirables survenus chez les patients dans les études MajesTEC-1, MajesTEC-9 et MajesTEC-3 et en post-commercialisation.

Les effets indésirables sont indiqués dans le Tableau 7 par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare

(< 1/10 000) et indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 7: Effets indésirables chez les patients atteints de myélome multiple traités par TECVAYLI dans les essais cliniques et en post‑commercialisation.

Remarque : Les événements indésirables sont gradés selon les critères du NCI-CTCAE, version 5.0, à l’exception de l’ICANS et du SRC, qui ont été classés selon le système de gradation consensuel de l’ASTCT (Lee et al., 2019).

1 Infection des voies respiratoires supérieures comprend les termes : sinusite aiguë, infection des voies respiratoires supérieures à adénovirus, rhinite bactérienne, bronchiolite, bronchite, bronchite bactérienne, bronchite chronique, bronchite à Haemophilus, bronchite virale, sinusite chronique, bronchite à virus Herpes simplex, rhinopharyngite, pharyngite, pharyngite streptococcique, infection par le virus respiratoire syncytial, infection des voies respiratoires, infection bactérienne des voies respiratoires, infection fongique des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires, rhinite, infection à rhinovirus, sinobronchite, sinusite, sinusite bactérienne, trachéite, trachéobronchite, infection fongique des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires supérieures, infection bactérienne des voies respiratoires supérieures, rhinite virale, sinusite virale et infection virale des voies respiratoires supérieures.

2 Pneumonie comprend les termes : pneumonie atypique, pneumonie à Candida, pneumonie à coronavirus, pneumonie à Enterobacter, infection des voies respiratoires inférieures, infection bactérienne des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires inférieures, pneumonie à métapneumovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie à adénovirus, pneumonie bactérienne, pneumonie à Chlamydia, pneumonie à Cryptococcus, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie à Escherichia, pneumonie fongique, pneumonie à Haemophilus, pneumonie grippale, pneumonie à Klebsiella, pneumonie à Legionella, pneumonie à Moraxella, pneumonie à Mycoplasma, pneumonie virale à virus parainfluenza, pneumonie à pneumocoque, pneumonie à Pseudomonas, pneumonie virale à virus respiratoire syncytial, pneumonie à staphylocoque, pneumonie à streptocoque, pneumonie virale et pneumonie à Stenotrophomonas maltophilia.

3 COVID-19 comprend les termes : COVID-19 et pneumonie à COVID-19.

4 Infection des voies urinaires comprend les termes: cystite, cystite à Escherichia, cystite hémorragique, cystite à Klebsiella, infection des voies urinaires à Escherichia, infection des voies génito-urinaires, infection des voies urinaires à Klebsiella, pyélonéphrite, pyélonéphrite aiguë, pyurie, candidose des voies urinaires, infection des voies urinaires, infection bactérienne des voies urinaires, infection à entérocoques des voies urinaires, infection fongique des voies urinaires et infection des voies urinaires à staphylocoques.

5 Sepsis comprend les termes : sepsis abdominal, bactériémie à Acinetobacter, bactériémie à Bacillus, bactériémie, sepsis bactérien, bactériémie à Campylobacter, sepsis à Campylobacter, bactériémie à Citrobacter, bactériémie à Corynebacterium, bactériémie liée à un dispositif médical, bactériémie à entérocoques, sepsis à entérocoques, bactériémie à Escherichia, sepsis à Escherichia, sepsis à Haemophilus, sepsis à Klebsiella, sepsis à méningocoques, sepsis neutropénique, bactériémie à Pseudomonas, sepsis à Pseudomonas, sepsis pulmonaire, sepsis, choc septique, bactériémie à staphylocoques, sepsis à staphylocoques, sepsis à streptocoques et urosepsis.

6 Anémie comprend les termes : anémie, anémie ferriprive, anémie leuco-érythroblastique et anémie microcytaire.

7 Hypogammaglobulinémie inclut les patients présentant des effets indésirables d’hypogammaglobulinémie, d’hyperglobulinémie, d’une diminution des immunoglobulines diminuées ; et/ou les patients présentant des taux d’IgG mesurés en laboratoire inférieurs à 400 mg/dL après traitement par TECVAYLI.

8 Neuropathie périphérique inclut les termes : dysesthésie, hypoesthésie, hypoesthésie orale, névralgie, neuropathie périphérique, paresthésie, paresthésie orale, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitive périphérique et sciatique.

9 Encéphalopathie inclut les termes : amnésie, brouillard cérébral, trouble cognitif, état confusionnel, altération du niveau de conscience, léthargie, troubles de la mémoire et somnolence.

10 Hémorragies incluent les termes : hémorragie anale, hémorragie conjonctivale, épistaxis, hémorragie oculaire,

saignement de la paupière, hématome de la paupière, hémorragie gastro-intestinale, saignement gingival, hématochézie, hématome, hématurie, hémopéritoine, hémoptysie, hémorragie hémorroïdaire, hémorroïdes, hémorragie hépatique, hémorragie gastro-intestinale basse, méléna, hémorragie buccale, hémorragie post‑interventionnelle, hémorragie postménopausique, hémorragie alvéolaire pulmonaire, hémorragie rectale, hématome sous-dural, hémorragie gastro-intestinale haute et hémorragie du vitré.

11 Hypertension comprend les termes : augmentation de la tension artérielle, hypertension essentielle, hypertension, crise hypertensive, augmentation de la tension artérielle moyenne et hypertension systolique.

12 Toux comprend les termes : toux allergique, toux, toux productive et syndrome de toux des voies aériennes supérieures.

13 Dyspnée comprend les termes : insuffisance respiratoire aiguë, dyspnée, dyspnée d’effort et insuffisance respiratoire.

14 Diarrhée comprend les termes : diarrhée bactérienne, diarrhée et diarrhée virale.

15 Douleur abdominale comprend les termes : gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne épigastrique et douleur gastro-intestinale.

16 Douleur musculosquelettique comprend les termes : arthralgie, dorsalgie, douleur osseuse, douleur thoracique d’origine musculosquelettique, douleur musculosquelettique, myalgie, cervicalgie, douleur aux extrémités et douleur sacrale.

17 Réaction au site d’injection comprend les termes: prurit au site d’administration, réaction au site d’administration, érythème au site d’application, ecchymose au site d’injection, cellulite au site d’injection, décoloration au site d’injection, gêne au site d’injection, eczéma au site d’injection, érythème au site d’injection, hématome au site d’injection, hyperesthésie au site d’injection, induration au site d’injection, inflammation au site d’injection, irritation au site d’injection, œdème au site d’injection, douleur au site d’injection, paresthésie au site d’injection, prurit au site d’injection, éruption cutanée au site d’injection, réaction au site d’injection, gonflement au site d’injection, vésicules au site d’injection et chaleur au site d’injection.

18 Fatigue comprend les termes : asthénie, fatigue et malaise.

19 Douleur comprend les termes : douleur axillaire, douleur mammaire, douleur liée au cancer, douleur thoracique, douleur auriculaire, douleur oculaire, douleur faciale, douleur du flanc, douleur gingivale, douleur inguinale, douleur laryngée, douleur thoracique non cardiaque, douleur œsophagienne, douleur buccale, douleur oropharyngée, douleur,

douleur de la mâchoire, douleur cutanée, douleur pelvienne, douleur périnéale, douleur périorbitaire, douleur sinusienne, douleur rachidienne, douleur testiculaire, la douleur dentaire et la douleur tumorale.

20 Œdème comprend les termes : œdème palpébral, œdème du visage, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire, gonflement périphérique, œdème cutané, gonflement, gonflement du visage et gonflement testiculaire.

21 Elévation des transaminases comprend les termes : élévation de l’alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, hypertransaminasémie et élévation des transaminases.

* Basé sur l’expérience post-commercialisation.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Syndrome de relargage des cytokines

Dans les essais cliniques (monothérapie et traitement associé ; N = 739), un SRC a été observé chez 65 % des patients après le traitement par TECVAYLI. Vingt-sept pour cent des patients ont développé plus d’un SRC. La plupart des patients ont présenté un SRC pendant le schéma d’escalade de dose initiale (palier 1 de l'escalade de dose (37 %), palier 2 de l'escalade de dose (33 %) ou la dose de traitement initiale (21 %)). Les SRC étaient de grade 1 (47 %) et de Grade 2 (17 %) ou de

Grade 3 (0,4 %). Le délai médian d’apparition du SRC était de 2 jours (intervalle de 1 à 9 jours) après la dose la plus récente, et la durée médiane du SRC était de 2 jours (intervalle de 1 à 22 jours).

Les signes et symptômes les plus fréquents associés au SRC étaient la fièvre (65 %), l’hypotension (13 %), l’hypoxie (8 %), les frissons (6 %), et les céphalées (4 %).

Dans les essais cliniques, le tocilizumab, les corticoïdes et l’association de tocilizumab et de corticoïdes ont été utilisés pour traiter le SRC dans respectivement 33 %, 6 % et 3 % des cas de SRC.

ICANS

Dans les essais cliniques (monothérapie et traitement en association ; N = 739), un ICANS a été rapporté chez 2,7 % des patients recevant TECVAYLI à la dose recommandée. Un ICANS de grade 3 ou 4 est survenu chez 0,2 % des patients. Les manifestations cliniques les plus fréquentes de l’ICANS étaient l’état confusionnel (1,2 %) et la dysgraphie (0,8 %). L’apparition de l’ICANS peut être concomitante au SRC, faire suite à la résolution du SRC ou se produire en l'absence de SRC. Le délai observé d'apparition d’un ICANS était compris entre 1 et 11 jours après la dose la plus récente.

Infections

Dans les essais cliniques (en monothérapie et traitement en association ; N = 739), chez les patients ayant reçu TECVAYLI à la dose recommandée, des infections graves sont survenues chez 46 % des patients, des infections de grade 3 ou 4 chez 49 % des patients et des infections d’issue fatale chez 7 % des patients.

Personnes âgées

Dans les essais cliniques en monothérapie (MajesTEC-1 et MajesTEC-9), 186 patients étaient âgés de moins de 65 ans, 165 patients étaient âgés de 65 à moins de 75 ans et 105 patients étaient âgés de

75 ans ou plus. Des événements indésirables graves sont survenus chez 65 % des patients âgés de moins de 65 ans, contre 63 % chez ceux âgés de 65 à moins de 75 ans et 52 % chez ceux âgés de 75 ans ou plus.

Dans l’essai clinique en association (MajesTEC-3), 141 patients étaient âgés de moins de 65 ans, 112 patients étaient âgés de 65 à moins de 75 ans et 30 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Des

événements indésirables graves sont survenus chez 63 % des patients âgés de moins de 65 ans, contre 77 % chez ceux âgés de 65 à moins de 75 ans et 83 % chez ceux âgés de 75 ans ou plus.

Dans les essais cliniques en monothérapie et en association (MajesTEC-1, MajesTEC-9 et MajesTEC-3), des infections (grade 3 ou 4) sont survenues chez 42 % des patients âgés de moins de 65 ans, contre

47 % chez ceux âgés de 65 à moins de 75 ans et 38 % chez ceux âgés de 75 ans ou plus. Des infections d’évolution fatale sont survenues chez 7 % des patients âgés de moins de 65 ans, contre 6 % chez ceux âgés de 65 à moins de 75 ans et 8 % chez ceux âgés de 75 ans ou plus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Signes et symptômes

La dose maximale tolérée de teclistamab n’a pas été déterminée. Dans les études cliniques, des doses allant jusqu’à 6 mg/kg ont été administrées.

Traitement

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement instauré.