SUNLENCA 464 mg, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AX31 Mécanisme d’action

Le lénacapavir est un inhibiteur sélectif de la fonction de la capside du VIH-1 qui agit à plusieurs étapes en se liant directement sur l’interface entre les sous-unités de la protéine de capside (CA). Le lénacapavir inhibe la réplication du VIH-1 en interférant avec plusieurs étapes essentielles du cycle viral, y compris l’intégration nucléaire de l’ADN proviral du VIH-1 médiée par la capside (en bloquant la liaison des protéines d’import nucléaire à la capside), l’assemblage et la libération du virus (en interférant avec le fonctionnement Gag/Gag-Pol, ce qui réduit la synthèse des sous-unités de la CA) et la formation du noyau de la capside (en perturbant le taux d’association des sous-unités de la capside, ce qui conduit à des capsides mal formées).

Activité antivirale et sélectivité in vitro

L’activité antivirale du lénacapavir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des PBMCs, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 et de l’indice de sélectivité (CC50/CE50) étaient comprises entre 30 et 190 pM et entre 140 000 et > 1 670 000, respectivement, pour le virus VIH-1 de type sauvage (WT). La CE95 du lénacapavir ajustée sur les protéines était de 4 nM (3,87 ng par mL) dans la lignée cellulaire MT-4 pour le virus du VIH-1 de type sauvage.

Dans une étude du lénacapavir en association avec des représentants des principales classes d’agents antirétroviraux (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI], inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI], inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase [INI] et inhibiteurs de protéase [IP]), des effets antiviraux synergiques ont été observés. Aucun antagonisme n’a été observé pour ces associations.

Le lénacapavir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes (M, N, O) du VIH-1, y compris les sous-types A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Le lénacapavir était de 15 à 25 fois moins actif contre les isolats du VIH-2 que contre ceux du VIH-1. Résistance

En culture cellulaire

Des variants du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au lénacapavir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les mutations de résistance au lénacapavir identifiées sous pression de sélection in vitro sont au nombre de 7 dans la CA : L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S et T107N seules ou en association. Comparativement à la souche sauvage du virus, la sensibilité phénotypique au lénacapavir a été réduite de 4 à > 3 226 fois. Les variants du VIH-1 présentant une diminution > 10 fois de la sensibilité au lénacapavir par rapport au virus de type sauvage ont montré une diminution de la

capacité réplicative dans les lymphocytes T CD4+ et les macrophages primaires humains (respectivement 0,03 – 28 % et 1,9 – 72 % comparativement à la souche sauvage du virus).

Dans l’étude GS-US-200-4625 (« CAPELLA »), 39 % (28/72) des participants ayant été lourdement prétraités ont répondu aux critères pour les analyses de résistance jusqu’à la semaine 156 (taux d’ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL au moment de l’échec virologique confirmé [réponse virologique sous-optimale à la semaine 4, rebond virologique ou virémie lors de la dernière visite]) et ont été analysés pour l’apparition d’une résistance au lénacapavir. Des mutations de la capside liées au lénacapavir ont été détectées chez 19,0 % (n = 14) des participants. La mutation de la CA M66I a été observée chez 8,3 % (n = 6) des participants, seule ou en association avec d’autres mutations de la capside liées à Sunlenca, notamment Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T et T107T/A/C. Quatre participants étaient porteurs des mutations Q67H + K70R de la CA avec ou sans mutation A105T et/ou T107N. Un participant était porteur des mutations K70N + N74K + T107T/N, un participant était porteur de la mutation N74D seule, un participant était porteur de la mutation Q67Q/H seule et un participant était porteur des mutations Q67K + K70H. Huit participants avec échec virologique présentaient des substitutions associées à une résistance aux composants du TFO.

Les analyses phénotypiques ont indiqué que les profils de mutation M66I et Q67K + K70H étaient associés à une diminution de la sensibilité au lénacapavir de 234 fois (médiane) et de 167 fois, respectivement, par rapport à la souche sauvage. Le profil de résistance des mutations Q67H + K70R

+ A105T ou T107N était associé à une réduction moyenne de 19 fois de la sensibilité au lénacapavir par rapport à la souche sauvage et les mutations Q67H + K70R seules étaient associées à une réduction de 15 fois de la sensibilité au lénacapavir par rapport à la souche sauvage. La présence des mutations K70N + N74K était associée à une réduction de 289 fois de la sensibilité au lénacapavir par rapport à la souche sauvage et la mutation Q67Q/H était associée à une réduction de 5,9 fois de la sensibilité du lénacapavir par rapport à la souche sauvage.

Résistance croisée

L’activité antivirale in vitro du lénacapavir a été déterminée sur un large spectre de mutants du VIH-1 obtenus par mutagénèse dirigée et d’isolats du VIH-1 issus de patients présentant une résistance aux 4 principales classes d’agents antirétroviraux (INTI, INNTI, INI et IP ; n = 58), ainsi que sur des virus résistants aux inhibiteurs de la maturation (n = 24) et des virus résistants à la classe des inhibiteurs d’entrée (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc et enfuvirtide ; n = 42). Ces données indiquent que le lénacapavir est resté totalement actif contre tous les variants testés, démontrant ainsi l’absence d’un profil de résistance croisée. En outre, l’activité antivirale du lénacapavir contre les isolats de patients n’était pas affectée par la présence de polymorphismes naturels de Gag.

Effets sur l’électrocardiogramme

Dans une étude parallèle approfondie du QT/QTc, le lénacapavir n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTcF. À des expositions suprathérapeutiques au lénacapavir (9 fois plus élevées que l’exposition thérapeutique à Sunlenca), l’augmentation moyenne attendue (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 %) de l’intervalle QTcF était de 2,6 (4,8) ms, et il n’y avait aucune association (p = 0,36) entre les concentrations plasmatiques observées de lénacapavir et la variation du QTcF.

Données cliniques

L’efficacité et la sécurité de Sunlenca chez les participants lourdement prétraités présentant un VIH-1 multirésistant aux médicaments reposent sur des données recueillies sur 156 semaines issues d’une étude partiellement randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, multicentrique,

GS-US-200-4625 (« CAPELLA »).

CAPELLA a été menée chez 72 participants lourdement prétraités infectés par un VIH-1 résistant à plusieurs classes. Les participants devaient présenter une charge virale ≥ 400 copies/mL, une résistance documentée à au moins deux médicaments antirétroviraux appartenant à au moins 3 des 4 classes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP et INI) et ne devaient pas être sous plus de

2 médicaments antirétroviraux entièrement actifs appartenant aux 4 classes de médicaments antirétroviraux restants à l’inclusion en raison d’une résistance, d’une intolérance, de l’accès au médicament, d’une contre-indication ou d’autres problèmes de sécurité.

L’essai comportait deux cohortes. Les participants étaient inclus dans la cohorte randomisée

(Cohorte 1, n = 36) s’ils avaient présenté une baisse du taux d’ARN du VIH-1 < 0,5 log10 par rapport à la visite de sélection. Les participants étaient inclus dans la cohorte non randomisée (Cohorte 2, n =36) s’ils avaient présenté une baisse du taux d’ARN du VIH-1 ≥ 0,5 log10 par rapport à la visite de sélection ou après que la cohorte 1 avait atteint la taille prévue de l’échantillon. Les participants avaient reçu 600 mg, 600 mg et 300 mg de lénacapavir par voie orale les jours 1, 2 et 8, respectivement, suivis de 927 mg par voie sous-cutanée le jour 15 et de 927 mg par voie sous-cutanée tous les 6 mois par la suite (voir rubrique 5.2).

Dans la période de monothérapie fonctionnelle de 14 jours, les participants de la Cohorte 1 ont été randomisés en aveugle selon un rapport de 2:1, pour recevoir Sunlenca ou le placebo, tout en poursuivant leur traitement en échec. Après la période de monothérapie fonctionnelle, les participants qui avaient reçu Sunlenca ont poursuivi le traitement par Sunlenca conjointement avec un TFO. Les participants qui avaient reçu le placebo pendant cette période ont initié le traitement par Sunlenca conjointement avec un TFO.

Dans la Cohorte 1, la majorité des participants étaient de sexe masculin (72 %), blancs (46 %) ou noirs (46 %) et âgés de 24 à 71 ans (moyenne [ET] : 52 [11,2] ans). À l’inclusion, la charge virale médiane et les taux de CD4+ étaient respectivement de 4,5 log¹⁰ copies/mL (intervalle : 2,33 à 5,40) et de

127 cellules/mm³ (intervalle : 6 à 827). Chez la majorité (53 %) des participants, le traitement initial en échec ne comportait aucun agent entièrement actif.

Les participants de la Cohorte 2 ont initié Sunlenca et un TFO le jour 1.

Dans la Cohorte 2, la majorité des participants étaient de sexe masculin (78 %), blancs (36 %), noirs (31 %) ou asiatiques (33 %) et âgés de 23 à 78 ans (moyenne [ET] : 48 [13,7] ans). À l’inclusion, la ^{charge virale médiane et les taux de CD4+ étaient respectivement de 4,5 log}10 ^{copies/mL (intervalle :} 1,28 à 5,70) et de 195 cellules/mm³ (intervalle : 3 à 1 296). Dans la Cohorte 2, le traitement initial en échec ne comportait aucun agent entièrement actif chez 31 % des participants ; il comportait 1 agent entièrement actif chez 42 % des patients et au moins 2 agents entièrement actifs chez 28 % des patients.

Le critère d’évaluation principal était la proportion de participants dans la Cohorte 1 obtenant une diminution ≥ 0,5 log10 copies/mL par rapport à l’inclusion du taux d’ARN du VIH-1 à la fin de la période de monothérapie fonctionnelle. Les résultats de l’analyse du critère d’évaluation principal ont démontré la supériorité de Sunlenca par rapport au placebo, comme indiqué dans le tableau 4.

Tableau 4 : Proportion de participants obtenant une diminution de la charge virale ≥ 0,5 log10 (Cohorte 1)

Les résultats aux semaines 26, 52 et 156 figurent dans le tableau 5 et le tableau 6.

1. La fenêtre de la semaine 26 était comprise entre le jour 184 et le jour 232 (inclus).

2. La fenêtre de la semaine 52 était comprise entre le jour 324 et le jour 414 (inclus).

3. La fenêtre de la semaine 156 était comprise entre le jour 1052 et le jour 1142 (inclus).

4. Deux participants ayant terminé l’essai CAPELLA avant la semaine 156 ont été exclus de l’analyse.

5. D’après l’analyse avec imputation de l’exclusion des données manquantes , 82 % (23/28) des participants avaient un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL en semaine 156.

6. D’après l’analyse avec imputation de l’exclusion des données manquantes, 86 % (24/28) des participants avaient un taux d’ARN du VIH-1 < 200 copies/mL en semaine 156.

7. Inclut les participants avec ≥ 50 copies/mL ou ≥ 200 copies/mL, respectivement, dans la fenêtre de la semaine 26, 52 ou 156 ; les participants ayant interrompu le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité ; les participants ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL ou ≥ 200 copies/mL, respectivement au moment de l’interruption.

8. Inclut les participants qui ont interrompu le traitement à cause d’un EI ou du décès à tout moment de l’étude, à partir du jour 1 et jusqu’à la fenêtre de temps, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

9. Inclut les participants ayant interrompu pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d’efficacité, p. ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

ARV = antirétroviral ; DRV = darunavir ; DTG = dolutégravir ; INI = inhibiteur de transfert de brin de l’intégrase ; TFO = traitement de fond optimisé

1. La fenêtre de la semaine 26 était comprise entre le jour 184 et le jour 232 (inclus).

2. La fenêtre de la semaine 52 était comprise entre le jour 324 et le jour 414 (inclus).

3. La fenêtre de la semaine 156 était comprise entre le jour 1052 et le jour 1142 (inclus).

Dans la Cohorte 1, aux semaines 26, 52 et 156, la variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de CD4+ était respectivement de 81 cellules/mm³ (intervalle : -101 à 522), 82 cellules/mm³ (intervalle : -194 à 467) et 157 cellules/mm³ (intervalle : -93 à 659).

Dans la Cohorte 2, aux semaines 26, 52 et 156, 81 % (29/36), 72 % (26/36) et 58 % (21/36) des participants avaient respectivement atteint un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL et la variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de CD4+ était respectivement de 98 cellules/mm³ (intervalle : -103 à 459), 113 cellules/mm³ (intervalle : -124 à 405) et 173 cellules/mm³ (intervalle : -

168 à 455).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Sunlenca dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les expositions au lénacapavir (ASCtau, Cmax et Crés) étaient de 29 % à 84 % plus élevées chez les participants infectés par le VIH-1 lourdement prétraités que chez les participants sans infection par le VIH-1 d’après l’analyse pharmacocinétique de population.

Absorption

Administration sous-cutanée

Le lénacapavir est complètement absorbé suite à l’administration sous-cutanée. En raison de sa libération lente depuis le site de l’administration sous-cutanée, le profil d’absorption du lénacapavir administré par voie sous-cutanée est complexe, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 84 jours après l’administration.

Administration orale

Le lénacapavir est absorbé après administration orale avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes environ 4 heures après l’administration de Sunlenca. La biodisponibilité absolue suite à l’administration orale du lénacapavir est faible (de 6 à 10 % environ). Le lénacapavir est un substrat de la P-gp.

Par rapport à son administration à jeun, l’administration du lénacapavir avec un repas à faible teneur en graisses (~400 kcal, 25 % de lipides) ou un repas riche en graisses (~1 000 kcal, 50 % de lipides) a entraîné des valeurs comparables de l’ASC, de la C^max et du T^max. Le lénacapavir oral peut être administré indépendamment des repas.

Paramètres pharmacocinétiques

Les expositions simulées au lénacapavir à l’état d’équilibre suite au schéma d’administration recommandé chez les participants infectés par le VIH lourdement prétraités figurent dans le tableau 7.

CV = Coefficient de variation ; SC = sous-cutané

a Expositions simulées d’après l’analyse pharmacocinétique de la population.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du lénacapavir était de 976 litres chez les participants infectés par le VIH-1 lourdement prétraités d’après l’analyse pharmacocinétique de population.

Le lénacapavir est fortement lié aux protéines plasmatiques (99,8 % environ, d’après les données in vivo).

Biotransformation

Après l’administration intraveineuse d’une dose unique de lénacapavir radiomarqué chez des participants sains, 76 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces et < 1 % dans les urines. La forme inchangée du lénacapavir était la fraction prédominante dans le plasma (69 %) et les fèces (33 %). Le métabolisme a joué un rôle moindre dans l’élimination du lénacapavir. Le lénacapavir a été métabolisé par oxydation, N-désalkylation, hydrogénation, hydrolyse d’amide, glucuronidation, conjugaison avec un hexose, conjugaison avec un pentose et conjugaison avec le glutathion ; principalement via le CYP3A et l’UGT1A1. Aucun métabolite circulant unique ne représente > 10 % de l’exposition liée au médicament dans le plasma.

Élimination

La demi-vie médiane après administration orale et sous-cutanée était de 10 à 12 jours, et de

8 à 12 semaines, respectivement. La clairance du lénacapavir était de 3,62 L/h chez les participants infectés par le VIH-1 lourdement prétraités d’après l’analyse pharmacocinétique de population.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale d’une dose unique est non linéaire et moins proportionnelle à la dose pour des doses allant de 50 à 1 800 mg.

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration par injection sous-cutanée d’une dose unique (309 mg/mL) est proportionnelle à la dose pour des doses allant de 309 à 927 mg.

Autres populations particulières

Âge, sexe et origine ethnique

D’après les analyses pharmacocinétiques de la population reposant sur des données obtenues lors d’études menées chez des adultes, comprenant un nombre limité de participants âgés (n = 5 ; ≥ 65 à

78 ans), aucune différence cliniquement pertinente liée à l’âge, au sexe, à l’origine ethnique ou au poids n’a été identifiée concernant les expositions au lénacapavir.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale d’une dose unique de 300 mg a été évaluée dans une étude de phase 1 conçue à cet effet menée chez des participants présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Les expositions moyennes au lénacapavir (totale et non liée) étaient de 1,47 à 2,84 fois et de 2,61 à 5,03 fois plus élevées pour l’ASCinf et la Cmax, respectivement chez les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) par rapport aux participants présentant une fonction hépatique normale. Cette augmentation n’a toutefois pas été jugée cliniquement pertinente d’après la réponse en fonction de l’exposition au lénacapavir. La pharmacocinétique du lénacapavir n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lénacapavir après administration orale d’une dose unique de 300 mg a été évaluée dans une étude conçue à cet effet menée chez des participants présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée ≥ 15 et < 30 mL/minute). Les expositions au lénacapavir étaient plus élevées (84 % et 162 % pour l’ASCinf et la Cmax, respectivement) chez les participants présentant une insuffisance rénale sévère que chez les participants présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation n’a toutefois pas été jugée cliniquement pertinente. La pharmacocinétique du lénacapavir n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, y compris ceux sous dialyse (voir rubrique 4.2). Comme la liaison du lénacapavir aux protéines est d’environ 99,8 %, la dialyse ne devrait pas altérer les expositions au lénacapavir.

Macrogol (E1521)

Eau pour préparations injectables

Sans objet.

4 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. D’un point de vue microbiologique, les injections doivent être utilisées immédiatement après que la solution ait été aspirée dans les seringues. La stabilité physico-chimique en utilisation a été démontrée pendant

4 heures à 25°C en dehors de l’emballage.

Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sunlenca injection est conditionné dans un kit d’administration contenant :

• 2 flacons en verre transparent, chacun contenant 1,5 mL de solution injectable. Les flacons sont fermés avec un bouchon en élastomère de caoutchouc butyle et un opercule en aluminium avec un capuchon amovible ;

• 2 adaptateurs pour flacon, 2 seringues jetables et 2 aiguilles de sécurité pour injection sous-cutanée (22G, 12,7 mm).

et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Utiliser des techniques aseptiques. Inspecter visuellement la solution présente dans les flacons pour vérifier l’absence de particules et de décoloration avant l’administration. Sunlenca injection est une solution de couleur jaune à brune. Ne pas utiliser Sunlenca injection si la solution est décolorée ou si elle contient des particules. Une fois la solution aspirée des flacons, les injections sous-cutanées doivent être administrées dès que possible.

Les composants du kit d’injection sont à usage unique. L’utilisation de l’adaptateur pour flacon est nécessaire. Deux injections de 1,5 mL sont requises pour une dose complète.

Les instructions d’utilisation et de manipulation complètes de Sunlenca injection figurent dans la notice (voir Instructions d’utilisation).