OTULFI 130 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs d’interleukine, Code ATC : L04AC05.

Otulfi est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

Mécanisme d’action

L’ustékinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines interleukine (IL)-12 et IL-23.

L’ustékinumab inhibe la bioactivité de l’IL-12 et de l’IL-23 humaines en empêchant la p40 de se lier

au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L’ustékinumab ne peut pas se lier à l’IL-12 ou à l’IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l’ustékinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules comportant des récepteurs à l’IL-12 et/ou IL-23. IL-12 et IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d’antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. Chacune des cytokines participent aux fonctions immunitaires ; l’IL-12 stimule les cellules natural killer (NK) et conduit à la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T helper 1 (Th1), l’IL-23 induit la différenciation en lymphocyte T helper 17 (Th17). Cependant, une anomalie de la régulation des IL-12 et IL-23 a été associée à des maladies à médiation immunitaire, telles que le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.

En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, l’ustékinumab peut exercer ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, sur le rhumatisme psoriasique, sur la maladie de Crohn et sur la rectocolite hémorragique par inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la physiopathologie de ces maladies.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, le traitement par ustékinumab a conduit durant la phase d’induction à une diminution des marqueurs inflammatoires, incluant la protéine C-réactive (CRP) et la calprotectine fécale, qui s’est maintenue tout au long de la phase d’entretien. La CRP a été mesurée pendant l’étude d’extension et les diminutions observées pendant l’entretien ont été généralement maintenues jusqu’à la semaine 252.

Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, le traitement par ustékinumab a conduit durant la phase d’induction à une diminution des marqueurs inflammatoires, incluant la CRP et la calprotectine fécale, qui s’est maintenue tout au long de la phase d’entretien et de l’étude d’extension jusqu’à la semaine 200.

Immunisation

Pendant le suivi à long terme de l’étude Psoriasis 2 (PHOENIX 2), les patients adultes traités par l’ustékinumab pendant au moins 3,5 ans ont vu leurs réponses en anticorps vis-à-vis des vaccins pneumococcique polysaccaridique et anti-tétanique augmenter de façon similaire au groupe contrôle psoriasis non traité par voie systémique. Une proportion similaire de patients adultes a développé des taux protecteurs d’anticorps anti-pneumococciques et anti-tétaniques et les titres d’anticorps étaient similaires chez les patients traités par l’ustékinumab et dans le groupe contrôle.

Efficacité clinique

Maladie de Crohn

La sécurité et l’efficacité de l’ustékinumab ont été évaluées dans trois études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes atteints d’une maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn’s Disease Activity Index] ≥ 220 et

≤ 450). Le programme de développement clinique consistait en deux études d’induction intraveineuse de 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2) suivies d’une étude d’entretien randomisée, sous-cutanée de

44 semaines (IM-UNITI), ce qui représente 52 semaines de traitement.

Les études d’induction incluaient 1 409 (UNITI-1, n = 769 ; UNITI-2, n = 640) patients. Le critère primaire d’évaluation des deux études d’induction était la proportion de sujets présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score CDAI ≥ 100 points) à la semaine 6. Les données d’efficacité ont été recueillies et analysées jusqu’à la semaine 8 pour les deux études. L’administration concomitante de corticoïdes oraux, d’immunomodulateurs, d’aminosalicylates et d’antibiotiques était autorisée et 75 % des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir une administration intraveineuse unique de la dose recommandée en fonction du poids d’environ 6 mg/kg (voir Tableau 1, rubrique 4.2), d’une dose fixe de 130 mg d’ustékinumab ou d’un placebo à la semaine 0.

Les patients de l’étude UNITI-1 étaient en échec ou intolérants à un précédent traitement anti-TNFα. Environ 48 % des patients avaient présenté un échec lors d’1 précédent traitement anti-TNFα et 52 % avaient échoué à 2 ou 3 précédents traitements anti-TNFα. Dans cette étude, 29,1 % des patients avaient présenté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires), 69,4 % avaient répondu mais étaient en échappement après une réponse initiale (non-répondeurs secondaires) et 36,4 % étaient intolérants aux anti-TNFα.

Les patients de l’étude UNITI-2 étaient en échec à au moins un traitement conventionnel, incluant les corticoïdes ou immunomodulateurs, et étaient naïfs d’anti-TNFα (68,6 %) ou avaient précédemment reçu un traitement anti-TNFα sans échec (31,4 %).

Dans UNITI-1 et UNITI-2, une proportion significativement supérieure de patients présentait une réponse et une rémission cliniques dans le groupe traité par ustékinumab comparativement au placebo (Tableau 5). Chez les patients traités par ustékinumab, la réponse et la rémission cliniques étaient significatives dès la semaine 3 et ont continué à s’améliorer jusqu’à la semaine 8. Dans ces études d’induction, l’efficacité était plus élevée et plus durable dans le groupe recevant une dose déterminée en fonction du poids comparativement au groupe de dose 130 mg. Un dosage par palier est donc recommandé pour l’induction intraveineuse.

Tableau 5 : Induction de la réponse et de la rémission cliniques dans les études UNITI-1 et UNITI-2

La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; La réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d’au moins 100 points ou un état de rémission clinique

La réponse 70 points est définie comme une réduction du score CDAI d’au moins 70 points

* Échec des anti-TNFα

** Échec des traitements conventionnels

a p < 0,001

b p < 0,01

L’étude d’entretien (IM-UNITI) a évalué 388 patients ayant obtenu une réponse clinique de 100 points à la semaine 8 après un traitement d’induction par ustékinumab dans les études UNITI-1 et UNITI-2. Les patients étaient randomisés pour recevoir un traitement d’entretien sous-cutané par 90 mg d’ustékinumab toutes les 8 semaines, ou 90 mg d’ustékinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines (pour la posologie recommandée pour le traitement d’entretien, voir rubrique 4.2 du RCP d’Otulfi Solution injectable (flacon) et Solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli).

Une proportion significativement supérieure de patients a maintenu une rémission et une réponse cliniques dans les groupes traités par ustékinumab comparativement au groupe placebo à la semaine 44 (voir Tableau 6).

Tableau 6 : Maintien de la réponse et de la rémission cliniques dans l’étude IM-UNITI (semaine 44 ; 52 semaines après l’initiation avec la dose d’induction)

La rémission clinique est définie comme un score CDAI < 150 ; La réponse clinique est définie comme une réduction du score CDAI d’au moins 100 points ou un état de rémission clinique

* Le groupe placebo était constitué des patients ayant répondu à l’ustékinumab et randomisés pour recevoir le placebo au début du traitement d’entretien.

† Patients présentant une réponse clinique 100 points à l’ustékinumab au début du traitement d’entretien

‡ Patients ayant présenté un échec sous traitement conventionnel, mais pas sous traitement anti-TNFα

§ Patients réfractaires/intolérants aux anti-TNFα

a p < 0,01

b p < 0,05

c significatif de manière nominale (p < 0,05)

Dans l’étude IM-UNITI, lors d’un traitement toutes les 12 semaines, la réponse à l’ustékinumab n’a pas été maintenue chez 29 des 129 patients, et une adaptation posologique a été autorisée pour qu’ils reçoivent l’ustékinumab toutes les 8 semaines. L’échappement après une réponse initiale était défini par un score CDAI ≥ 220 points et une augmentation du score CDAI ≥ 100 points par rapport à l’inclusion. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 41,4 % des patients

16 semaines après l’adaptation posologique.

Les patients qui ne présentaient pas de réponse clinique à l’induction par ustékinumab à la semaine 8 des études d’induction UNITI-1 et UNITI-2 (476 patients) sont entrés dans la portion non randomisée de l’étude d’entretien (IM-UNITI) et ont reçu une injection sous-cutanée de 90 mg d’ustékinumab à ce moment-là. Huit semaines plus tard, 50,5 % des patients avaient obtenu une réponse clinique et continuaient de recevoir la dose d’entretien toutes les 8 semaines ; parmi ces patients poursuivant le traitement d’entretien, une majorité a présenté une réponse maintenue (68,1 %) et obtenu une rémission (50,2 %) à la semaine 44, à des proportions similaires aux patients ayant initialement répondu à l’induction par ustékinumab.

Sur 131 patients ayant répondu à l’induction par ustékinumab et randomisés dans le groupe placebo au début de l’étude d’entretien, 51 ont par la suite présenté une perte de réponse et reçu 90 mg d’ustékinumab par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines. La majorité des patients ayant présenté une perte de réponse et repris l’ustékinumab l’ont fait dans les 24 semaines suivant la perfusion d’induction. Sur ces 51 patients, 70,6 % ont obtenu une réponse clinique et 39,2 % ont obtenu une rémission clinique 16 semaines après avoir reçu la première dose sous-cutanée d’ustékinumab.

Dans IM-UNITI, les patients ayant poursuivi l’étude jusqu’à la semaine 44 étaient éligibles à continuer le traitement dans une étude d’extension. Parmi les 567 patients qui sont entrés et ont été

traités par ustékinumab dans l’étude d’extension, la rémission et la réponse cliniques étaient généralement maintenues jusqu’à la semaine 252, chez les patients en échec aux anti-TNF et chez les patients en échec aux traitements conventionnels.

Aucun nouveau risque lié à la sécurité n’a été identifié dans cette étude d’extension après 5 ans de traitement chez les patients atteints de maladie de Crohn.

Endoscopie

Dans une sous-étude, l’aspect endoscopique de la muqueuse a été évalué chez 252 patients présentant une activité initiale de la maladie à l’endoscopie les rendant éligibles à l’inclusion. Le critère primaire d’évaluation était le changement par rapport à l’inclusion du score SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease), un score composite portant, au niveau de 5 segments iléo-coliques, sur la présence/taille des ulcères, la proportion de surface muqueuse couverte par des ulcères, la proportion de surface muqueuse présentant toute autre lésion et la présence/le type de rétrécissements/sténoses. À la semaine 8, après une dose unique d’induction en intraveineuse, le changement du score SES-CD était supérieur dans le groupe ustékinumab (n = 155, changement moyen = -2,8) comparativement au groupe placebo (n = 97, changement moyen = -0,7, p = 0,012).

Réponse sur les fistules

Dans un sous-groupe de patients présentant des fistules avec écoulement à l’inclusion (8,8 % ; n = 26), 12/15 (80 %) des patients traités par ustékinumab ont obtenu une réponse sur les fistules sous

44 semaines (définie comme une réduction du nombre de fistules avec écoulement ≥ 50 % par rapport à l’inclusion dans l’étude d’induction) comparé à 5/11 (45,5 %) des patients exposés au placebo.

Qualité de vie liée à la santé

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée par les questionnaires sur la maladie inflammatoire intestinale (IBDQ) et SF-36. À la semaine 8, les patients recevant l’ustékinumab ont montré des améliorations supérieures, de manière statistiquement significative, et importantes sur le plan clinique, du score total IBDQ et de la composante mentale du score SF-36 dans les études UNITI-1 et UNITI-2, et de la composante physique du score SF-36 dans l’étude UNITI-2, comparativement au placebo. Ces améliorations se sont généralement mieux maintenues chez les patients traités par ustékinumab dans l’étude IM-UNITI jusqu’à la semaine 44 comparativement au placebo. L’amélioration de la qualité de vie liée à la santé était généralement maintenue pendant l’étude d’extension jusqu’à la semaine 252.

Rectocolite hémorragique

La sécurité et l’efficacité de l’ustékinumab a été évaluée dans deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contre placebo, menées chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 ; sous-score endoscopique ≥ 2). Le programme de développement clinique comprenait une étude d’induction

intraveineuse (appelée UNIFI-I) avec un traitement allant jusqu’à 16 semaines, suivie par une étude d’entretien randomisée avec administration sous-cutanée de 44 semaines (appelée UNIFI-M), représentant au moins 52 semaines de traitement.

Les résultats de l’efficacité présentés pour UNIFI-I et UNIFI-M étaient basés sur une relecture centralisée des endoscopies.

L’étude UNIFI-I a inclus 961 patients. Le critère principal d’évaluation de l’étude d’induction était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 8. Les patients étaient randomisés pour recevoir une injection intraveineuse unique, soit de la dose recommandée en fonction du poids d’environ 6 mg/kg (voir Tableau 1, rubrique 4.2), soit d’une dose fixe de 130 mg d’ustékinumab, soit d’un placebo à la semaine 0.

Des doses concomitantes de corticoïdes, d’immunomodulateurs et d’aminosalicylates par voie orale ont été autorisées, et 90% des patients ont continué à recevoir au moins l’un de ces médicaments. Les patients inclus devaient avoir présenté un échec à un traitement conventionnel (corticoïdes ou

immunomodulateurs) ou à au moins un agent biologique (antagoniste du TNFα et/ou védolizumab). 49% des patients (dont 94% étaient naïfs de traitement par agent biologique) avaient présenté un échec au traitement conventionnel, mais pas au traitement par agent biologique. 51% des patients avaient présenté un échec ou étaient intolérants à un agent biologique. Environ 50% des patients (dont 48% étaient des non répondeurs primaires) avaient présenté un échec à au moins 1 traitement par anti-TNFα précédent, et 17% des patients avaient présenté un échec à au moins 1 traitement par anti-TNFα et védolizumab.

Dans l’étude UNIFI-I, une proportion significativement plus importante de patients étaient en rémission clinique dans le groupe traité par ustékinumab par rapport au placebo à la semaine 8 (Tableau 7). Dès la semaine 2, la visite de l’étude prévue le plus tôt, et lors de chaque visite par la suite, une proportion plus importante de patients traités par ustékinumab ne présentaient pas de saignement rectal ou avaient obtenu une fréquence normale des selles, par rapport aux patients ayant reçu le placebo. Des différences significatives dans le score Mayo partiel et la rémission symptomatique ont été obtenues entre l’ustékinumab et le placebo dès la semaine 2.

L’efficacité était plus élevée dans le groupe de dose en fonction du poids (6 mg/kg) par rapport au groupe de dose 130 mg pour des critères d’évaluation sélectionnés, et la dose d’induction en fonction du poids est donc la dose d’induction intraveineuse recommandée.

Tableau 7 : Résumé des principaux critères d’évaluation de l’efficacité dans UNIFI-I (semaine 8)

£ Dose d’induction de l’ustékinumab déterminée en utilisant le schéma posologique basé sur le poids précisée dans le

Tableau 1.

** La rémission clinique est définie par un score Mayo ≤ 2 points, sans sous-score individuel > 1.

§ La réponse clinique est définie par une diminution du score Mayo de ≥ 30% et ≥ 3 points par rapport aux valeurs de référence, avec soit une diminution du sous-score d’hémorragie rectale de ≥ 1 par rapport aux valeurs de référence, soit un sous-score d’hémorragie rectale de 0 ou 1.

¥ Anti-TNFα et/ou védolizumab.

† La cicatrisation de la muqueuse est définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 ou 1.

‡ La rémission symptomatique est définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1 et un sous-score d’hémorragie rectale de 0.

⸸ La rémission symptomatique et la cicatrisation de la muqueuse combinées sont définies par un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1, un sous-score d’hémorragie rectale de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1.

a p < 0,001

1. Nominalement significatif (p < 0,001)

2. Nominalement significatif (p < 0,05)

UNIFI-M a évalué 523 patients ayant obtenu une réponse clinique avec une seule administration IV d’ustékinumab dans UNIFI-I. Les patients ont été randomisés pour recevoir un schéma d’entretien par voie sous-cutanée de soit 90 mg d’ustékinumab toutes les 8 semaines, soit 90 mg d’ustékinumab toutes les 12 semaines ou un placebo pendant 44 semaines (pour les recommandations concernant la posologie d’entretien, se reporter à la rubrique 4.2 des RCP d’Otulfi Solution injectable (flacon) et Solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli).

Une proportion plus importante de patients étaient en rémission clinique dans les deux groupes traités par ustékinumab par rapport au groupe placebo à la semaine 44 (voir Tableau 8).

Tableau 8: Résumé des principaux critères d’évaluation de l’efficacité dans UNIFI-M (semaine 44; 52 semaines à compter de l’instauration de la dose d’induction)

* Après la réponse à l’ustékinumab IV.

** La rémission clinique est définie par un score Mayo ≤ 2 points, sans sous-score individuel > 1.

§ La réponse clinique est définie par une diminution du score Mayo de ≥ 30% et ≥ 3 points par rapport aux valeurs de référence, avec soit une diminution du sous-score d’hémorragie rectale de ≥ 1 par rapport aux valeurs de référence, soit un sous-score de saignement rectal de 0 ou de 1.

¥ Anti-TNFα et/ou védolizumab.

† La cicatrisation de la muqueuse est définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 ou 1.

£ Le maintien de la rémission clinique jusqu’à la semaine 44 est définie comme les patients en rémission clinique jusqu’à la semaine 44 parmi les patients en rémission clinique au début de la période d’entretien.

€ La rémission clinique sans corticoïdes est définie comme les patients en rémission clinique et ne recevant pas de corticoïdes à la semaine 44.

‖ La rémission durable est définie par une rémission du score Mayo partiel ≥ 80% pour toutes les visites avant la semaine 44 et une rémission du score Mayo partiel à la dernière visite (semaine 44).

‡ La rémission symptomatique est définie par un sous-score Mayo de la fréquence des selles de 0 ou 1 et un sous-score d’hémorragie rectale de 0.

⸸ La rémission symptomatique et la cicatrisation de la muqueuse combinées sont définies par un sous-score de fréquence des selles de 0 ou 1, un sous-score d’hémorragie rectale de 0 et un sous-score endoscopique de 0 ou 1

a p < 0,001

b p < 0,05

1. Nominalement significatif (p < 0,001)

2. Nominalement significatif (p < 0,05)

3. Non statistiquement significatif

L’effet bénéfique de l’ustékinumab sur la réponse clinique, la cicatrisation de la muqueuse et la rémission clinique a été observé pendant la période d’induction et la période d’entretien, à la fois chez les patients ayant présenté un échec à un traitement conventionnel mais pas à un traitement biologique, et chez les patients ayant présenté un échec à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα, y compris chez les patients ayant présenté une non-réponse primaire au traitement par anti-TNFα. Un effet bénéfique a également été observé pendant l’induction chez les patients qui présentaient un échec à au moins un traitement antérieur par anti-TNFα et par védolizumab, cependant le nombre de patients dans ce sous-groupe était trop faible pour tirer des conclusions définitives sur l’effet bénéfique dans ce groupe pendant la phase d’entretien.

Répondeurs à la semaine 16 à l’induction par ustékinumab

Les patients traités par ustékinumab qui ne répondaient pas à la semaine 8 de l’étude UNIFI-I ont reçu une administration de 90 mg d’ustékinumab par voie SC à la semaine 8 (36% des patients). Parmi ces patients, 9% des patients qui étaient initialement randomisés à la dose d’induction recommandée ont obtenu une rémission clinique et 58% ont obtenu une réponse clinique à la semaine 16.

Les patients qui n’obtenaient pas de réponse clinique à l’induction par ustékinumab à la semaine 8 de l’étude UNIFI-I mais qui présentaient une réponse à la semaine 16 (157 patients) sont entrés dans la partie non randomisée d’UNIFI-M et ont continué à recevoir une administration d’entretien toutes les 8 semaines ; chez ces patients, une majorité (62%) ont maintenu une réponse clinique et 30% ont obtenu une rémission clinique à la semaine 44.

Etude d’extension

Dans UNIFI, les patients ayant poursuivi l’étude jusqu’à la semaine 44 étaient éligibles à continuer le traitement dans une étude d’extension. Parmi les 400 patients qui sont entrés et ont été traités par ustékinumab toutes les 12 ou 8 semaines dans l’étude d’extension, la rémission symptomatique était généralement maintenue jusqu’à la semaine 200, chez les patients ayant présenté un échec à un traitement conventionnel (mais pas à un traitement biologique) et chez les patients ayant présenté un échec à un traitement biologique, y compris ceux qui présentaient un échec à la fois à un traitement par anti-TNF et par védolizumab. Parmi les patients qui ont reçu le traitement par ustékinumab

pendant 4 ans et qui ont été évalués par le score Mayo total à la semaine 200 de la phase d’entretien, respectivement 74,2% (69/93) et 68,3% (41/60) ont maintenu la cicatrisation muqueuse et la rémission clinique.

L’analyse de tolérance incluant 457 patients (1 289,9 patient-années) poursuivie jusqu’à 220 semaines a montré un profil de tolérance entre la semaine 44 et 220 comparable à celui observé jusqu’à la semaine 44.

Aucun nouveau risque lié à la sécurité n’a été identifié dans cette étude d’extension après 4 ans de traitement chez les patients atteints de rectocolite hémorragique.

Cicatrisation endoscopique

La cicatrisation endoscopique était définie par un sous-score Mayo endoscopique de 0 et a été observée dès la semaine 8 de l’étude UNIFI-I. À la semaine 44 d’UNIFI-M, elle était atteinte chez 24% et 29% des patients traités par ustékinumab toutes les 12 ou 8 semaines, respectivement, par rapport à 18% des patients du groupe placebo.

Cicatrisation histologique et cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse

La cicatrisation histologique (définie par une infiltration neutrophile dans < 5% des cryptes, pas de destruction des cryptes et pas d’érosion, d’ulcérations ou de tissu de granulation) a été évaluée à la semaine 8 d’UNIFI-I et la semaine 44 d’UNIFI-M. À la semaine 8, après une dose d’induction intraveineuse unique, une proportion significativement plus importante de patients du groupe recevant la dose recommandée ont obtenu une cicatrisation histologique (36%) par rapport aux patients du groupe placebo (22%). À la semaine 44, on a observé un maintien de cet effet chez un nombre significativement plus élevé de patients en phase de cicatrisation histologique dans les groupes ustékinumab toutes les 12 semaines (54%) et toutes les 8 semaines (59%) par rapport au groupe placebo (33%).

Un critère combiné de cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse, défini par les patients présentant à la fois une cicatrisation de la muqueuse et une cicatrisation histologique, a été évalué à la semaine 8 d’UNIFI-I et à la semaine 44 d’UNIFI-M. Les patients recevant l’ustékinumab à la dose recommandée ont présenté une amélioration significative du critère d’évaluation de la cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse à la semaine 8 dans le groupe ustékinumab (18%) par rapport au groupe placebo (9%). À la semaine 44, on a observé le maintien de cet effet chez un nombre significativement plus important de patients en cicatrisation histo-endoscopique de la muqueuse dans le groupe ustékinumab toutes les 12 semaines (39%) et dans le groupe ustékinumab toutes les

8 semaines (46%) par rapport au groupe placebo (24%).

Qualité de vie liée à la santé

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide des questionnaires IBDQ (Inflammatory Bowel Disease), SF-36 et EuroQoL-5D (EQ-5D).

À la semaine 8 d’UNIFI-I, les patients traités par ustékinumab ont présenté des améliorations significativement plus importantes et cliniquement significatives du score total de l’IBDQ, de l’EQ-5D, de l’EQ-5D VAS, du score de synthèse de la composante mentale du SF-36 et du score de synthèse de la composante physique du SF-36, par rapport au placebo. Ces améliorations se sont maintenues chez les patients traités par ustékinumab dans UNIFI-M jusqu’à la semaine 44.

L’amélioration de la qualité de vie liée à la santé, évaluée par l’IBDQ et le SF-36, était généralement maintenue pendant l’étude d’extension jusqu’à la semaine 200.

Les patients recevant l’ustékinumab ont présenté des améliorations significativement plus importantes de la productivité au travail, comme l’indiquent les réductions plus importantes de la déficience globale au travail et de la perte d’activité, évaluées par le questionnaire WPAI-GH, par rapport aux patients recevant le placebo.

Hospitalisations et chirurgies liées à la rectocolite hémorragique

Jusqu’à la semaine 8 d’UNIFI-I, les proportions d’hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique étaient significativement plus faibles chez les patients du groupe recevant la dose recommandée d’ustékinumab (1,6%, 5/322) que chez ceux du groupe placebo (4,4%, 14/319). Aucun patient n’a subi de chirurgie liée à la rectocolite hémorragique parmi les patients recevant l’ustékinumab à la dose d’induction recommandée, contre 0,6% (2/319) des patients du groupe placebo.

Jusqu’à la semaine 44 d'UNIFI-M, un nombre significativement plus faible d’hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique a été observé chez les patients du groupe combiné ustékinumab (2,0%, 7/348) par rapport aux patients du groupe placebo (5,7%, 10/175). Un nombre moins élevé de patients du groupe ustékinumab (0,6%, 2/348) ont subi une chirurgie liée à la rectocolite hémorragique par rapport aux patients du groupe placebo (1,7%, 3/175) jusqu’à la semaine 44.

Immunogénicité

Des anticorps dirigés contre l’ustékinumab peuvent se développer durant le traitement par ustékinumab, et la plupart sont neutralisants. La formation d’anticorps dirigés contre l’ustékinumab est associée à une augmentation de la clairance de l’ustékinumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique. Aucune diminution de l’efficacité n’a été observée. Il n’y a pas de corrélation apparente entre la présence d’anticorps dirigés contre l’ustékinumab et la survenue de réactions au site d’injection.

Maladie de Crohn chez l’enfant

La sécurité et l’efficacité de l’ustékinumab ont été évaluées chez 101 patients pédiatriques âgés de

2 ans et plus et pesant au moins 10 kg, dans une étude de phase 3 multicentrique (UNITI-Jr) chez des patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (définie par un score PCDAI [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index] > 30) pendant 48 semaines de traitement

(8 semaines de traitement d’induction et 40 semaines de traitement d’entretien). L’étude incluait 2 patients âgés de 2 à 5 ans et 18 patients âgés de 6 à 11 ans ; 29 patients pesaient moins de 40 kg,

dont 11 patients pesant moins de 30 kg. Les patients inclus dans l’étude avaient présenté une réponse insuffisante ou n’avaient pas toléré un précédent traitement biologique ou conventionnel pour la maladie de Crohn. L’étude comprenait un traitement d’induction en ouvert avec une dose intraveineuse unique d’ustékinumab d’environ 6 mg/kg (patients pesant au moins 40 kg) ou

250 mg/m² (patients pesant moins de 40 kg, en fonction de la SC) (voir rubrique 4.2), suivi d’une phase randomisée en double aveugle de traitement d’entretien sous-cutané de 90 mg d’ustékinumab (patients pesant au moins 40 kg) ou 60 mg/m² (patients pesant moins de 40 kg, en fonction de la SC) (voir rubrique 4.2 du RCP d’Otulfi solution injectable [flacon] et solution injectable en seringue préremplie) administré toutes les 8 ou 12 semaines.

Résultats d’efficacité

Le critère primaire de l’étude était la rémission clinique à la semaine 8 de l’induction (définie par un score PCDAI ≤ 10). La proportion de patients ayant atteint une rémission clinique était de 46,5 % (47/101), ce qui est comparable à celle observée dans les études de phase 3 sur l’ustékinumab chez l’adulte.

La réponse clinique a été observée dès la semaine 3. La proportion de patients présentant une réponse clinique à la semaine 8 (définie comme une réduction du score PCDAI de > 12,5 points par rapport à l’inclusion, avec un score PCDAI total ne dépassant pas 30) était de 84,2 % (85/101).

Sur les 101 patients ayant reçu un traitement d’induction IV, 97 (96,0 %) sont entrés dans la période d’entretien, dont 85 étaient répondeurs à l’induction.

Le Tableau 9 présente les analyses des critères secondaires jusqu’à la semaine 44 d’entretien.

Tableau 9 : Résumé des critères secondaires jusqu'à la semaine 44 d’entretien

* La rémission clinique est définie par un score PCDAI ≤ 10 points.

§ La rémission sans corticoïdes est définie par un score PCDAI de ≤ 10 points sans recevoir de corticoïdes pendant au moins 90 jours avant la semaine 44 d’entretien.

† La réponse clinique est définie comme une réduction du score PCDAI de ≥ 12,5 points par rapport à l’inclusion avec un score PCDAI total ne dépassant pas 30.

£ La réponse endoscopique est définie comme une réduction du score SES-CD de ≥ 50 % ou un score SES-CD ≤ 2, chez les patients ayant un score SES-CD ≥ 3 à l’inclusion.

Ajustement posologique

Les patients qui sont entrés dans la phase d’entretien et qui ont présenté une perte de réponse basée sur le score PCDAI étaient éligibles à un ajustement posologique. Les patients sont soit passés d’un traitement toutes les 12 semaines à un traitement toutes les 8 semaines ou sont restés sur un traitement toutes les 8 semaines (ajustement placebo). 2 patients ont eu un ajustement posologique pour l’intervalle de traitement le plus court. Chez ces patients, la rémission clinique a été atteinte chez

100 % (2/2) des patients 8 semaines après l’ajustement posologique.

Les patients recevant l’un ou l’autre des deux schémas thérapeutiques (traitement toutes les

12 semaines ou toutes les 8 semaines), qui n’avaient pas répondu à la semaine 8 d’entretien ou qui avaient perdu la réponse et présentaient de faibles concentrations d’ustékinumab (concentration résiduelle d’ustékinumab à l’état d’équilibre pour un schéma toutes les 8 semaines < 1,4 µg/mL) étaient éligibles à l’inclusion dans une sous-étude facultative d’optimisation de l’exposition. Cette sous-étude en ouvert avait duré 16 semaines minimum avec un schéma d’entretien sous-cutané de 90 mg d’ustékinumab ou 60 mg/m² (basé sur la SC) administré toutes les 4 semaines. Un total de 26 patients ont été inclus dans la sous-étude. Parmi les participants, 11 (42,3%) sont passés d’une

administration toute les 12 à 4 semaines, et 15 (57,7%) sont passés d’une administration toutes les 8 à 4 semaines. À 16 semaines, après modification de la fréquence d’administration, 95,0 % (19/20) des patients évaluables présentaient une réponse clinique et 50,0 % (10/20) étaient en rémission clinique.

Le profil de sécurité des phases de traitement d’induction et d’entretien dans la population pédiatrique âgée de 2 ans et plus est comparable avec celui établi chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.8).

Biomarqueurs inflammatoires sériques et fécaux

Le changement moyen (ET) à la semaine 44 d’entretien par rapport à l’inclusion des concentrations de protéine C-réactive (CRP) et de calprotectine fécale était de -6,65 (18,609) mg/L et de -716,9 (2597,66) mg/kg , respectivement.

Qualité de vie liée à la santé

Les scores totaux IMPACT-III et tous les sous-domaines (symptômes intestinaux, symptômes systémiques liés à la fatigue et bien-être) ont montré des améliorations cliniquement significatives après 52 semaines.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec l’ustékinumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Après la dose d’induction intraveineuse recommandée, le pic médian de la concentration sérique d’ustékinumab, observé 1 heure après la perfusion, était de 126,1 μg/mL chez les patients présentant une maladie de Crohn et de 127 μg/mL chez les patients présentant une rectocolite hémorragique.

Distribution

Le volume de distribution médian pendant la phase finale (Vz) après administration unique en intraveineuse à des patients présentant un psoriasis était comprise entre 57 et 83 mL/kg.

Biotransformation

La voie métabolique exacte de l’ustékinumab n’est pas connue.

Élimination

La clairance médiane systémique (Cl) après administration unique en intraveineuse à des patients présentant un psoriasis était comprise entre 1,99 et 2,34 mL/jour/kg. La demi-vie médiane (t^1/2) de l’ustékinumab était d’environ 3 semaines chez les patients présentant une rectocolite hémorragique, une maladie de Crohn, un psoriasis et/ou un rhumatisme psoriasique ; elle était comprise entre 15 et 32 jours sur l’ensemble des études réalisées dans le psoriasis et le rhumatisme psoriasique.

Linéarité de dose

L’exposition systémique à l’ustékinumab (C^max et ASC) a augmenté de manière quasi-proportionnelle à la dose après administration unique intraveineuse à des posologies comprises entre 0,09 mg/kg et 4,5 mg/kg.

Populations particulières

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Aucune étude spécifique n’a été conduite avec l’ustékinumab par voie intraveineuse chez des patients âgés.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique, la variabilité de la clairance de l’ustékinumab était affectée par le poids corporel, le taux d’albumine sérique, le sexe et le statut d’anticorps anti- ustékinumab, tandis que le poids corporel était la variable principale affectant le volume de distribution. De plus, dans la maladie de Crohn, la clairance était affectée par la protéine C réactive, le statut d’échec des anti-TNF et l’origine ethnique (asiatique versus non asiatique). L’impact de ces covariables était de ± 20 % des valeurs typiques ou de référence du paramètre PK respectif ; ainsi, l’ajustement posologique n’est pas garanti pour ces covariables.

L’utilisation concomitante d’immunomodulateurs n’a pas eu d’impact significatif sur l’élimination de l’ustékinumab.

Régulation des enzymes du CYP450

Les effets de l’IL-12 ou de l’IL-23 sur la régulation des enzymes du CYP450 ont été évalués dans une étude in vitro sur des hépatocytes humains, qui a montré que l’IL-12 et/ou l’IL-23 à des concentrations de 10 ng/mL n’altéraient pas les activités enzymatiques du CYP450 humain (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4 ; voir rubrique 4.5).

Une étude d’interaction médicamenteuse de phase 1, en ouvert, CNTO1275CRD1003, a été conduite pour évaluer l’effet de l’ustékinumab sur l’activité enzymatique du cytochrome P450 suite à des doses d’induction et d’entretien chez des patients atteints de maladie de Crohn active (n=18). Il n’y a pas eu de modification cliniquement significative observée sur l’exposition à la caféine (substrat du CYP1A2), la warfarine (substrat du CYP2C9), l’oméprazole (substrat du CYP2C19), au dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) ou au midazolam (substrat du CYP3A) lors d’une

utilisation concomitante avec l’ustékinumab aux doses recommandées approuvées chez les patients atteints de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Les concentrations sériques d’ustékinumab chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn âgés de 2 ans et plus et pesant au moins 10 kg, étaient généralement comparables à celles de la population adulte atteinte de la maladie de Crohn.

EDTA sel disodique dihydraté (E385) L-histidine

Monochlorhydrate monohydraté de L-histidine L-méthionine

Polysorbate 80 (E433) Saccharose

Eau pour préparations injectables

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Otulfi doit être dilué uniquement avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Otulfi ne doit pas être administré de manière concomitante avec d’autres médicaments dans la même ligne de perfusion.

3 ans.

Ne pas congeler.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 15 et 25 °C.

Ne pas remettre le médicament au réfrigérateur après dilution.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution exclut le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

26 mL de solution dans un flacon de 30 mL en verre de type I fermé par un bouchon en bromobutyle. Otulfi est disponible dans une boîte contenant 1 flacon.

et manipulation

Ne pas agiter le flacon. Avant administration, la solution doit être inspectée visuellement à la recherche de particules ou d’un changement de coloration. La solution est limpide et incolore à légèrement jaune-brun. Le médicament ne doit pas être utilisé si la solution est décolorée ou laiteuse, ou si des particules étrangères sont présentes.

Dilution

Otulfi solution à diluer pour perfusion doit être dilué et préparé par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique.

1. Pour les patients adultes et patients pédiatriques pesant au moins 40 kg, calculer la dose et le nombre de flacons d’Otulfi nécessaires en fonction du poids du patient (voir rubrique 4.2, Tableau 1, Tableau 3) ou pour les patients pédiatriques pesant moins de 40 kg, calculer la dose et le nombre de flacons d’Otulfi nécessaires en fonction de la surface corporelle (SC) du patient. Chaque flacon de 26 mL d’Otulfi contient 130 mg d’ustékinumab.

2. Prélever et jeter un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) de la poche de perfusion de 250 mL égal au volume d’Otulfi à ajouter. (jeter 26 mL de chlorure de sodium pour chaque flacon d’Otulfi nécessaire, pour 2 flacons - jeter 52 mL, pour 3 flacons - jeter 78 mL, pour 4 flacons - jeter 104 mL).

3. Prélever 26 mL d’Otulfi de chaque flacon nécessaire et les ajouter à la poche de perfusion de 250 mL. Le volume final dans la poche de perfusion doit être de 250 mL. Mélanger délicatement.

4. Pour les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn pesant moins de 40 kg, la dose est en fonction de la SC du patient sous forme d’une dose unique d’Otulfi par voie intraveineuse (IV). Prélever et jeter ensuite un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) de la poche de perfusion de 100 mL égal au volume d’Otulfi à ajouter. Prélever le volume approprié d’Otulfi de chaque flacon nécessaire et l’ajouter à la poche de perfusion de 100 mL. Le volume final dans la poche de perfusion doit être de 100 mL. Mélanger délicatement.

5. Inspecter visuellement la solution diluée avant administration. Ne pas utiliser si des particules visibles opaques, un changement de coloration ou des particules étrangères sont observés.

6. Administrer la solution diluée sur une période d’au moins une heure. Une fois diluée, la perfusion doit être administrée dans son intégralité dans les 24 heures suivant la dilution dans la poche de perfusion.

7. Utiliser exclusivement un ensemble de perfusion avec filtre en ligne stérile, non pyrogène, à faible fixation protéique (taille de pores 0,2 micromètre).

8. Chaque flacon est à usage unique et tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.