QARZIBA 4,5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
Informations de prescription
Liste des assurances
Informations sur la délivrance
Restriction de prescription
Restriction de remboursement
Autres informations
Nom du médicament
Formulaire pharmaceutique
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM)
Dernière mise à jour du RCP
Utiliser l'application Mediately
Obtenez plus rapidement des informations sur les médicaments.
Plus de 36k notes
RCP - QARZIBA 4,5 mg/ml
Qarziba est indiqué dans le traitement des patients âgés de 12 mois et plus atteints d’un neuroblastome à haut risque, qui ont précédemment reçu une chimiothérapie d’induction et ont présenté au moins une réponse partielle, suivie d’un traitement myéloablatif et d’une greffe de cellules souches, ainsi que chez les patients ayant des antécédents de neuroblastome récidivant ou réfractaire, avec ou sans maladie résiduelle. Avant d’initier le traitement d’un neuroblastome récidivant, il convient de stabiliser toute maladie progressant de manière active par d’autres mesures adéquates.
Chez les patients présentant des antécédents de maladie récidivante ou réfractaire et chez les patients n’ayant pas présenté une réponse complète après un traitement de première ligne; Qarziba doit être associé à l’interleukine 2 (IL-2).
L’utilisation de Qarziba est strictement réservée au milieu hospitalier. Le traitement doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’administration de médicaments anticancéreux. Il doit être administré par un professionnel de santé capable de prendre en charge les réactions allergiques graves, y compris l’anaphylaxie, dans un environnement où un équipement complet de réanimation est immédiatement disponible.
Posologie
Le traitement par Qarziba s’effectue en 5 cycles consécutifs, chaque cycle comprend 35 jours. La dose individuelle est déterminée sur la base de la surface corporelle et doit atteindre un total de 100 mg/m² par cycle.
Il peut être administré de deux manières :
-
au moyen d’une perfusion continue durant les 10 premiers jours de chaque cycle (240 heures au total) à une dose de 10 mg/m² par jour
-
ou par 5 perfusions quotidiennes de 20 mg/m² administrées sur une durée de 8 heures durant les 5 premiers jours de chaque cycle.
Lorsque l’IL-2 est associée à Qarziba, elle doit être administrée sous la forme d’injections sous-cutanées de 6 × 106 UI/m2/jour, pendant 2 périodes de 5 jours consécutifs, soit une dose totale de 60 × 106 UI/m² par cycle. La première période de 5 jours doit commencer 7 jours avant la première perfusion de dinutuximab bêta et la deuxième période de 5 jours doit débuter en même temps que la perfusion de dinutuximab bêta (aux jours 1 à 5 de chaque cycle de dinutuximab bêta).
Avant le début de chaque cycle de traitement, les paramètres cliniques suivants doivent être évalués et le traitement doit être reporté jusqu’à ce que les valeurs suivantes soient atteintes :
-
saturation en oxygène > 94 % à l’air ambiant
-
fonction médullaire adéquate : nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ≥ 500/µL, nombre de
plaquettes ≥ 20 000/µl, hémoglobine > 8,0 g/dl
-
fonction hépatique adéquate : alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) < 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
-
fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire (DFG)
> 60 ml/min/1,73 m².
Modification de la dose de dinutuximab bêta
Sur la base de l’évaluation de la gravité des effets indésirables du dinutuximab bêta par le médecin, une réduction de 50 % de la dose ou une interruption temporaire de la perfusion peut être appliquée. Par conséquent, la période de perfusion peut être prolongée ou, si le patient le tolère, le débit de perfusion peut être augmenté à 3 ml/h (perfusion continue), afin d’administrer la dose totale.
Modifications de la dose recommandée pour dinutuximab bêta
Effets indésirables Gravité Modification de traitement Tous les cas Grade 1 – 2 Diminution du débit de perfusion de 50 %Après disparition des symptômes, reprendre la perfusion au débit initial Réaction d’hypersensibilité par ex. : hypotension Interrompre la perfusion et administrer des soins de support Après disparition des symptômes, reprendre la perfusion au débit initial Pupilles dilatées avec ralentissement du réflexe photomoteur+/- photophobie Interrompre la perfusionAprès disparition des symptômes, reprendre la perfusion à un débit de 50 % Tous les cas Grade ≥ 3 Interrompre la perfusion et administrer des soins de support Reprendre la perfusion à un débit de 50 % si les effets indésirables disparaissent ou s’améliorent jusqu’au grade 1 ou 2Après disparition des symptômes, reprendre la perfusion au débit initial Récidive Arrêt de la perfusionReprendre le lendemain si les effets indésirables disparaissent Réaction d’hypersensibilité par ex. : bronchospasme, angiœdème Interrompre immédiatement la perfusion et mettre en place un traitement approprié (voir rubrique 4.4)Reprendre le traitement pour les cycles suivants Syndrome de fuite capillaire Interrompre la perfusion et administrer des soins de support Reprendre à un débit de perfusion de 50 % si les effets indésirablesdisparaissent ou s’améliorent jusqu’au grade 1 ou 2. Neurotoxicité centrale Interrompre immédiatement la perfusion, exclure tous les autres facteurs étiologiques et administrer un traitement approprié. Les données disponibles concernant la reprise du traitement sont limitées et aucunerecommandation ne peut être faite. Le traitement par dinutuximab bêta doit être arrêté définitivement si les effets toxiques suivants surviennent :
-
anaphylaxie de grade 3 ou 4.
-
neuropathie motrice périphérique prolongée de grade 2
-
neuropathie périphérique de grade 3
-
toxicité oculaire de grade 3
-
hyponatrémie de grade 4 (< 120 mEq/l) malgré une bonne prise en charge des troubles hydro-électrolytiques
-
syndrome de fuite capillaire récidivant ou de grade 4 (nécessitant une assistance respiratoire)
-
neurotoxicité centrale sévère de grade 3 ou 4 avec déficit neurologique important prolongé sans raison détectable, neurotoxicité de grades 1 à 3 récurrente et déficit neurologique permanent
-
syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible et myélite transverse de tout grade
Insuffisances rénale et hépatique
Aucune donnée n’est disponible concernant les patients atteints d’insuffisances rénale et hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Qarziba chez les enfants âgés de moins de 12 mois n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Qarziba est destiné à un usage par voie intraveineuse. La solution doit être administrée par une voie veineuse centrale ou périphérique. Les autres agents co-administrés par voie intraveineuse doivent être administrés par une ligne de perfusion séparée (voir rubrique 6.6).
Pour les perfusions continues, la solution doit être administrée à un débit de 2 ml par heure (48 ml par jour) à l’aide d’une pompe à perfusion.
Pour les perfusions de 8 heures par jour, la solution doit être administrée à un débit approximatif de 13 ml par heure.
Une prémédication doit systématiquement être envisagée avant de commencer chaque perfusion (voir rubrique 4.4).
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) chronique extensive ou aiguë de grade 3 ou 4
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Douleurs
Des douleurs neuropathiques surviennent généralement au début du traitement et nécessitent une prémédication par analgésiques, incluant des opioïdes par voie intraveineuse, avant chaque perfusion de dinutuximab bêta. Une trithérapie, associant des analgésiques non opioïdes (selon les recommandations de l’OMS), de la gabapentine et des opioïdes, est recommandée pour le traitement de la douleur. La dose individuelle peut varier dans des proportions importantes.
Analgésiques non opioïdes
Des analgésiques non opioïdes doivent être utilisés en continu tout au long du traitement, par exemple du paracétamol ou de l’ibuprofène.
Gabapentine
Trois jours avant la perfusion de dinutuximab bêta, le traitement par gabapentine doit être débuté à la dose 10 mg/kg/jour. Le jour suivant, la dose journalière de gabapentine est augmentée à
2 × 10 mg/kg/jour par voie orale, puis à 3 × 10 mg/kg/jour la veille du traitement par perfusion de dinutuximab bêta et par la suite. La dose maximale par prise de gabapentine est de 300 mg. Ce schéma posologique doit être maintenu aussi longtemps que nécessaire pour le patient.
La prise de gabapentine par voie orale doit être diminuée après le sevrage des perfusions intraveineuses de morphine, au plus tard après l’arrêt des perfusions de dinutuximab bêta.
Opioïdes
Le traitement par opioïdes est fréquent avec dinutuximab bêta. Une dose plus élevée est habituellement nécessaire le premier jour du premier cycle de traitement par rapport aux jours et cycles suivants.
-
Avant de débuter une perfusion intraveineuse continue de morphine, l’injection d’un bolus de morphine de 0,02 à 0,05 mg/kg/heure doit débuter 2 heures avant la perfusion de dinutuximab bêta.
-
Par la suite, la dose recommandée est de 0,03 mg/kg/heure, administrée de façon concomitante à la perfusion de dinutuximab bêta.
-
Pour les perfusions quotidiennes de dinutuximab bêta, la perfusion de morphine doit être maintenue à un débit réduit (par ex. 0,01 mg/kg/h) pendant les 4 heures suivant la fin de la perfusion de dinutuximab bêta.
-
Lors d’une perfusion continue, en fonction de la perception de la douleur du patient, le sevrage de la morphine peut être réalisé en 5 jours en diminuant progressivement la dose (par ex. à
0,02 mg/kg/heure, puis 0,01 mg/kg/heure, puis 0,005 mg/kg/heure).
-
Si une perfusion continue de morphine est nécessaire durant plus de 5 jours, la dose doit être progressivement réduite de 20 % par jour après le dernier jour de perfusion de dinutuximab bêta.
Après morphine en intraveineuse et en cas de douleurs neuropathiques sévères, du sulfate de morphine (0,2 à 0,4 mg/kg toutes les 4 à 6 heures) peut être administré par voie orale sur demande. Du tramadol peut être administré par voie orale en cas de douleurs neuropathiques modérées.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions graves liées à la perfusion, y compris un syndrome de relargage de cytokines (SRC) ainsi que des réactions anaphylactiques et d’hypersensibilité, peuvent survenir malgré la prémédication. La survenue de réactions graves liées à la perfusion (y compris le SRC) nécessite l’arrêt immédiat du traitement par dinutuximab bêta et peut nécessiter un traitement d’urgence.
Le syndrome de relargage de cytokines se manifeste fréquemment dans les minutes voire les heures qui suivent la première perfusion. Il se caractérise par des symptômes systémiques tels que de la fièvre, une hypotension et de l’urticaire.
Des réactions anaphylactiques peuvent se manifester dès les premières minutes suivant la première perfusion de dinutuximab bêta et sont généralement associées à un bronchospasme et de l’urticaire.
Prémédication
Une prémédication par antihistaminique (par exemple par diphénhydramine) doit être administrée par voie intraveineuse environ 20 minutes avant le début de chaque perfusion de dinutuximab bêta. Il est recommandé de répéter l’administration du traitement antihistaminique toutes les 4 à 6 heures si nécessaire au cours de la perfusion de dinutuximab bêta.
Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter la survenue de réactions allergiques ou anaphylactiques, en particulier durant le premier et le deuxième cycle de traitement.
Traitement des réactions d’hypersensibilité
Un antihistaminique par voie intraveineuse, de l’épinéphrine (adrénaline) et de la prednisolone par voie intraveineuse doivent toujours être à portée de main, à côté du lit du patient, pendant l’administration du dinutuximab bêta afin de pouvoir prendre en charge toute réaction allergique engageant le pronostic vital du patient. Le traitement recommandé pour ce type de réactions doit comprendre de la prednisolone administrée en bolus intraveineux et de l’épinéphrine administrée en bolus intraveineux toutes les 3 à 5 minutes si nécessaire, selon la réponse clinique. En cas d’hyperréactivité bronchique et/ou de réaction d’hypersensibilité pulmonaire, l’inhalation d’épinéphrine (adrénaline) est recommandée et doit être répétée toutes les deux heures, selon la réponse clinique.
Syndrome de fuite capillaire (SFC)
Le SFC se caractérise par une perte de tonicité vasculaire et une extravasation des protéines plasmatiques ainsi que par une fuite de liquide dans l’espace extravasculaire. Le SFC se développe habituellement dans les heures qui suivent le début du traitement, alors que les symptômes cliniques (hypotension, tachycardie) apparaissent après 2 à 12 heures. Une surveillance étroite des fonctions circulatoire et respiratoire est nécessaire.
Affections oculaires neurologiques
Des troubles oculaires peuvent survenir compte tenu de la capacité de dinutuximab bêta à se lier aux cellules du nerf optique. Aucune modification de dose n’est nécessaire dans le cas d’une altération de l’accommodation visuelle pouvant être corrigée par le port de lunettes, tant que cette altération est jugée tolérable.
Le traitement doit être interrompu chez les patients souffrant de toxicité oculaire de grade 3 (exemple: perte sub-totale de la vision). En cas de problèmes oculaires, quel que soit le grade, les patients doivent être rapidement orientés vers un ophtalmologiste.
Neuropathie périphérique
Occasionellement, des neuropathies périphériques ont été signalées avec Qarziba. Les patients atteints de neuropathie sensitive ou motrice durant plus de 4 jours doivent être examinés et les causes non inflammatoires telles que la progression de la maladie, les infections, les syndromes métaboliques et les médicaments concomitants doivent être exclues.
Le traitement doit être arrêté définitivement chez les patients souffrant de faiblesse objective prolongée imputable à l’administration de dinutuximab bêta. Chez les patients atteints de neuropathie
(motrice avec ou sans composante sensitive) modérée (grade 2), le traitement doit être interrompu et peut être repris après la résolution des symptômes neurologiques.
Neurotoxicité centrale
Des cas de neurotoxicité centrale suite à l’administration de Qarziba ont été rapportés. En cas de survenue d’une neurotoxicité centrale, il convient d’interrompre immédiatement la perfusion, d’instaurer un traitement symptomatique et d’exclure la présence d’autres facteurs étiologiques tels qu’une infection active, un envahissement métastatique du SNC par le neuroblastome ou un traitement concomitant neurotoxique.
Le traitement par le dinutuximab bêta doit être arrêté définitivement après la survenue d’une neurotoxicité sévère, dont une neurotoxicité centrale de grade 3 ou 4 avec déficit neurologique important prolongé sans raison détectable, une neurotoxicité de grades 1 à 3 récurrente et/ou un déficit neurologique permanent, et un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ou une myélite transverse de tout grade.
Infections systémiques
Les patients sont susceptibles d’être immunodéprimés à la suite des traitements antérieurs. Comme ces patients sont généralement porteurs d’un cathéter veineux central in situ, ils risquent de développer une infection systémique. Les patients ne doivent montrer aucun signe d’infection systémique et toute infection identifiée doit être contrôlée avant de débuter le traitement.
Toxicités hématologiques
Des toxicités hématologiques telles que l’érythropénie, la thrombocytopénie et la neutropénie ont été rapprotée avec Qarziba. Des toxicités hématologiques de grade 4 qui s’améliorent au moins jusqu’au grade 2 ou jusqu’aux valeurs notées avant le début du traitement, ne nécessitent pas d’adaptation de la posologie pour le cycle de traitement suivant.
Anomalies de laboratoire
Une surveillance régulière de la fonction hépatique et des électrolytes est recommandée.
Syndrome hémolytique et urémique atypique
Des cas de syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) ont été rapportés chez des patients traités par dinutuximab bêta, avec, dans certains cas, une issue fatale. Les signes et symptômes du SHUa doivent être surveillés. En cas de diagnostic de SHUa, un traitement immédiat est nécessaire et le dinutuximab bêta doit être définitivement arrêté.
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Un risque de réduction indirecte de l’activité du CYP due aux niveaux plus élevés de TNF-α et d’IL-6, et, par conséquent, des interactions avec les médicaments pris concomitamment ne peuvent être exclues.
Corticoïdes
En raison de leur activité immunosuppressive, un traitement concomitant par corticoïdes est déconseillé dans les 2 semaines précédant le premier cycle de traitement et jusqu’à 1 semaine après le dernier cycle de traitement par dinutuximab bêta, sauf dans des conditions engageant le pronostic vital du patient.
Vaccinations
Les vaccinations doivent être évitées pendant l’administration du dinutuximab bêta jusqu’à
10 semaines après le dernier cycle de traitement en raison de la stimulation immunitaire induite par dinutuximab bêta et du risque potentiel de toxicités neurologiques rares.
Immunoglobulines intraveineuses
Il est déconseillé d’utiliser en concomitance des immunoglobulines intraveineuses puisqu’elles pourraient interférer avec la cytotoxicité cellulaire dépendante du dinutuximab bêta.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du dinutuximab bêta chez la femme enceinte. Il n’existe pas de données animales sur la tératogénicité ou l’embryotoxicité chez les animaux. La cible GD2 du dinutuximab bêta est exprimée à la surface des tissus nerveux, particulièrement lors du développement embryofœtal, et peut traverser le placenta, c’est pourquoi Qarziba peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse.
Qarziba ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du dinutuximab bêta chez la femme qui allaite. On ignore si le dinutuximab bêta est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Qarziba et jusqu’à 6 mois après la dernière dose.
Fertilité
Les effets du dinutuximab bêta sur la fertilité l’Homme ne sont pas connus. Chez les animaux, aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée. Cependant, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs n’a été mis en évidence lors des études de toxicité chez le cobaye et le singe cynomolgus.
Qarziba ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode de contraception. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d’avoir recours à une méthode de contraception pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement par dinutuximab bêta.
Le dinutuximab bêta a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines pendant le traitement par dinutuximab bêta.
Résumé du profil de sécurité
La sécurité du dinutuximab bêta a été évaluée chez 791 patients présentant un neuroblastome à haut risque et récidivant ou réfractaire et ayant reçu le médicament sous la forme de perfusion continue
(212) ou de plusieurs perfusions quotidiennes (416). Le dinutuximab bêta a été associé avec l’isotrétinoïne chez la plupart des patients et avec l’IL-2 chez 307 patients.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient la fièvre (86 %) et la douleur (57 %), malgré un traitement par analgésique. Parmi les autres effets indésirables fréquents, on retrouve également l’hypersensibilité (74,1 %), les vomissements (55 %), la diarrhée (52 %), le syndrome de fuite capillaire (36 %), l’anémie (49 %), la neutropénie (46 %), la thrombopénie (42 %) et l’hypotension (41 %).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après la mise sur le marché sont présentés par classe de systèmes d’organe et par fréquence et sont résumés dans le tableau ci-dessous. Ces effets indésirables sont présentés selon la fréquence et la classe de systèmes d’organes (MedDRA). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
| Classe de systèmes d’organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Indéterminée |
| Infections et infestations | infection (y compris pneumonie, infection de la peau, infection par le virus de l’herpès, myélite, encéphalomyélite),infection liée à un dispositif | septicémie | ||
| Affections hématologiques etdu système lymphatique | anémie, leucopénie neutropénie, thrombocytopénie. | lymphopénie | coagulation intravasculairedisséminée, éosinophilie | Syndrome hémolytique eturémique atypique |
| Affections du système immunitaire | hypersensibilité, syndrome de relargage decytokines | réaction anaphylactique | maladie sérique | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | rétention hydrique | appétit diminué, hypoalbuminémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie,hypocalcémie, déshydratation | ||
| Affections psychiatriques | agitation, anxiété | |||
| Affections du système nerveux | maux de tête | neuropathie périphérique, convulsions, paresthésie, vertiges, tremblement | pression intracrânienne accrue, syndrome d’encéphalopathiepostérieure réversible | |
| Affections oculaires | mydriase, pupillotonie, œdème des yeux (paupière et périorbital) | ophtalmoplégie, papilloedème, trouble de l’accommodation,vision trouble, photophobie | ||
| Affections cardiaques | tachycardie | insuffisance cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, épanchementpéricardique | ||
| Affections vasculaires | hypotension, syndrome de fuite capillaire | hypertension | choc hypovolémique,maladie veino-occlusive | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | hypoxie, toux | bronchospasme, dyspnée, insuffisance respiratoire, infiltration pulmonaire, œdèmepulmonaire, épanchements |
| pleuraux, tachypnée, laryngospasme | ||||
| Affections gastro-intestinales | vomissement, diarrhée, constipation, stomatite | nausée, œdème labial, ascites, distension abdominale, iléus, lèvres sèches | entérocolite | |
| Affectionshépatobiliaires | lésionshépatocellulaires | |||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | prurit, éruption cutanée, urticaire | dermatite (y compris exfoliative), érythème, peau sèche, hyperhidrose, pétéchie,photosensibilité | ||
| Affections musculo-squelettiques etdu tissu conjonctif | spasmes musculaires | |||
| Affections du rein et des voies urinaires | oligurie, rétention urinaire, hyperphosphaturie, hématurie, protéinurie | insuffisance rénale | ||
| Troubles généraux etanomalies au site d’administration | fièvre, frissons, douleur*, œdèmepériphérique, œdème de la face | réactions au site d’injection | ||
| Investigations | prise de poids, transaminase augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, bilirubinémie augmentée, créatininémie augmentée | perte de poids, débit de filtration glomérulaire diminué, hypertriglycéridémie, temps de céphaline activée augmenté, temps de prothrombineaugmenté, temps de thrombine augmenté |
* Comprend : douleur abdominale, extrémités douloureuses, douleur oropharyngée et dorsalgies, rapportées chez > 10 % des patients. De plus, les autres types de douleur fréquemment rapportés étaient : arthralgies, douleur au site d’injection, douleur musculo-squelettique, douleurs osseuses, douleur thoracique et cervicalgie.
Description de certains effets indésirables
Hypersensibilité
Les réactions d’hypersensibilité les plus fréquentes incluent l’hypotension (42,2 %), l’urticaire (7 %) et le bronchospasme (1 %). Un syndrome de relargage de cytokines a également été signalé chez 32 % des patients. Des réactions anaphylactiques graves se sont produites chez 3,5 % des patients.
Douleur
La douleur survient généralement pendant la première perfusion de dinutuximab bêta et diminue au fil des cycles de traitement. Les patients ont le plus souvent fait état de douleur abdominale, de douleur aux extrémités, de douleur dorsale, de douleur thoracique ou d’arthralgie.
Syndrome de fuite capillaire (SFC)
De façon générale, seuls 10 % des syndromes de fuite capillaire étaient sévères (grade 3-4) et leur fréquence a diminué au fil des cycles de traitement.
Problèmes oculaires
Ils incluent les troubles de l’accommodation visuelle corrigibles par le port de lunettes ainsi que la mydriase (2 %), l’œdème périorbitaire et l’œdème palpébral (3 %), la vision floue (3 %) ou la photophobie (3 %), qui étaient généralement réversibles après l’arrêt du traitement. Des troubles oculaires graves ont également été signalés, dont une ophtalmoplégie et une atrophie optique.
Neuropathie périphérique
Des neuropathies périphériques sensitives et motrices ont été signalées chez un total de 9 % des patients. La plupart des événements étaient de grade 1-2 et ont disparu.
Neurotoxicité centrale
Des cas de neurotoxicité centrale et de neurotoxicité sévère, incluant syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (0,7 %) et convulsions (1,7 %), ont été rapportés.
Profil de sécurité avec et sans IL-2
L’association de Qarziba et de IL-2 augmente le risque de survenue des effets indésirables par rapport à l’utilisation de Qarziba sans IL-2, en particulier pour la fièvre (94 % contre 80 %), le syndrome de fuite capillaire (45 % contre 20 %), la douleur liée au dinutuximab bêta (70 % contre 62 %), l’hypotension (44 % contre 27 %) et la neuropathie périphérique (9 % contre 5 %), respectivement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Aucun cas de surdosage sous dinutuximab bêta n’a été signalé.
En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés attentivement pour déceler d’éventuels signes ou symptômes d’effets indésirables et selon la clinique/si besoin des soins de support devront être mis en place.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - QARZIBA 4,5 mg/ml
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01FX06 Mécanisme d’action
Le dinutuximab bêta est un anticorps monoclonal chimérique de type IgG1 qui réagit spécifiquement
avec les groupements carbohydrates du disialoganglioside 2 (GD2), qui est fortement exprimé à la surface des cellules de neuroblastomes.
Effets pharmacodynamiques
Il a été démontré in vitro que le dinutuximab bêta pouvait se lier aux lignées cellulaires de neuroblastomes dont on sait qu’elles expriment le GD2 et qu’elles entraînent une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) et une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). En présence de cellules effectrices humaines, y compris des cellules nucléées du sang périphérique et granulocytes de donneurs sains humains, le dinutuximab bêta a permis d’induire la lyse de lignées cellulaires de mélanome et de neuroblastome de manière dose-dépendante. De plus, les études in vivo ont démontré que le dinutuximab bêta pouvait éliminer les métastases hépatiques dans un modèle de foie syngénique chez la souris.
La neurotoxicité associée au dinutuximab bêta est probablement due à l’induction d’une allodynie mécanique pouvant être provoquée par la réaction du dinutuximab bêta avec l’antigène GD2 situé à la surface des fibres nerveuses périphériques et de la gaine de myéline.
Efficacité clinique
L’efficacité du dinutuximab bêta a été évaluée lors d’un essai contrôlé randomisé comparant l’administration du dinutuximab bêta avec et sans l’IL-2 dans le traitement de première ligne des patients présentant un neuroblastome à haut risque ainsi que dans deux études à bras unique menées sur des patients en rechute/réfractaires.
Patients en rechute/réfractaires
Dans le cadre d’un programme d’utilisation compassionnelle (étude 1), 54 patients ont reçu
10 mg/m²/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours lors d’un cycle de traitement de 5 semaines en même temps que du IL-2 par voie sous-cutanée (6 × 106 UI/m²/jour les jours 1-5 et 8-12 de chaque cycle), suivis d’un traitement à l’isotrétinoïne par voie orale
(160 mg/m2/jour pendant 14 jours par cycle). Le même schéma thérapeutique a été utilisé lors d’une étude de phase II (étude 2) à laquelle ont participé 44 patients.
Ces 98 patients souffraient de neuroblastome réfractaire primaire (40) ou de neuroblastome récidivant
(49). Neuf autres patients ont ensuite été inclus à l’étude après une première ligne de traitement. La cohorte de patients était composée de 61 garçons et de 37 filles, âgés de 1 à 26 ans (médiane : 5 ans). La plupart avaient été diagnostiqués comme souffrant d’un neuroblastome de stade 4 (selon l’INSS) sans amplification du N-Myc (16 % des patients étaient atteints de tumeurs amplifiées par le N-Myc et l’information était manquante pour 14 % d’entre eux). La plupart des patients dont la maladie était récidivante ont participé à l’étude après leur première rechute. La durée moyenne entre le diagnostic et la première rechute était d’environ 14 mois. Avant l’immunothérapie, le traitement de la maladie incluait de la chimiothérapie intensive suivie par une autogreffe de cellules souches (AGCS), de la radiothérapie et une intervention chirurgicale. Au départ, 72 patients présentaient une maladie observable tandis qu’elle n’était pas détectable chez 26 patients.
Les taux de survie (survie sans événement, survie globale) sont présentés par type de maladie dans le tableau 1. Le taux de réponse global (réponse complète et réponse partielle) chez les patients montrant des signes de maladie avant l’étude était de 36 % (intervalle de confiance à 95 % [25 ; 48]) et était plus favorable chez les patients souffrant de maladie récidivante (41 % [23 ; 57]) que chez les patients souffrant de maladie réfractaire (29 % [15 ; 46]).
Tableau 1 : Taux de survie sans événement et de survie globale chez les patients souffrant de maladie récidivante et réfractaire
| Étude 1N = 29 | Étude 2N = 19 | Étude 1N = 15 | Étude 2N = 25 | ||
| Patients en récidive | Patients réfractaires | ||||
| Survie sans événement | 1 an | 45 % | 42 % | 58 % | 60 % |
| 2 ans | 31 % | 37 % | 29 % | 56 % | |
| Survie globale | 1 an | 90 % | 74 % | 93 % | 100 % |
| 2 ans | 69 % | 42 % | 70 % | 78 % | |
Patients de première ligne qui ont reçu une autogreffe de cellules souches
Dans l’étude 3, les patients présentant un neuroblastome à haut risque ont participé à l’étude après avoir reçu une chimiothérapie d’induction et obtenu au moins une réponse partielle, suivie d’un traitement myéloablatif et d’une greffe de cellules souches. Les patients dont la maladie progressait ont été exclus. Une dose de 20 mg/m²/jour de dinutuximab bêta a été administrée pendant 5 jours consécutifs, par perfusion intraveineuse de 8 heures pendant un cycle de traitement de 5 semaines, et associée à de l’isotrétinoïne avec ou sans IL-2 en injection sous-cutanée selon les mêmes posologies que dans les études précédentes.
Au total, 370 patients ont été randomisés et ont reçu un traitement. Parmi eux, 64 % étaient de sexe masculin et 36 % de sexe féminin. L’âge médian était de 3 ans (0,6 à 20 ans). 89 % souffraient d’une tumeur de stade 4, selon le classement de l’INSS, et une amplification du N-Myc a été signalée dans 44 % des cas. Le critère d’efficacité principal était un taux de survie sans événement de 3 ans, et le critère secondaire était le taux de survie globale. Les taux de survie sans événement et de survie globale sont présentés dans les tableaux 2 et 3 selon les signes de la maladie au début de l’étude.
Pour les patients ne montrant aucun signe de maladie au début de l’étude, l’association à l’IL-2 n’a pas amélioré les taux de survie sans événement ni de survie globale.
Tableau 2 : Taux de survie sans événement et de survie globale (intervalle de confiance à 95 %) chez les patients ne montrant aucun signe de maladie au début de l’étude (réponse complète au traitement initial)
| Efficacité | sans l’IL-2 N = 104 | avec l’IL-2 N = 107 | ||||
| 1 an | 2 ans | 3 ans | 1 an | 2 ans | 3 ans | |
| Survie sans événement | 77 %[67; 84] | 67 %[57; 75] | 62 %[51; 71] | 73 %[63; 80] | 70%[60; 77] | 66 %[56; 75] |
| Survie globale | 89 %[81; 94] | 78 %[68; 85] | 71 %[60; 80] | 89 %[81; 93] | 78 %[68; 85] | 72 %[61; 80] |
Tableau 3 : Taux de survie sans événement et de survie globale (intervalle de confiance à 95 %) chez les patients montrant des signes de maladie au début de l’étude (pas de réponse complète au traitement initial)
| Efficacité | sans l’IL-2 N = 73 | avec l’IL-2 N = 76 | ||||
| 1 an | 2 ans | 3 ans | 1 an | 2 ans | 3 ans | |
| Survie sans événement | 67 %[55 ; 76] | 58 %[45 ; 69] | 46 %[33 ; 58] | 72 %[60 ; 81] | 62 %[49 ; 72] | 54 %[41 ; 65] |
| Survie globale | 83 %[72 ; 90] | 73 %[61 ; 82] | 54 %[40 ; 66] | 86 %[75 ; 92] | 71 %[58 ; 80] | 63 %[50 ; 74] |
Immunogénicité
Dans trois études cliniques, l’incidence du développement d’anticorps anti-médicament (AAM) était de 57,1 % (112/196) chez les patients classés comme positifs pour les AAM sur la base d’au moins une réponse en AAM mesurable au cours du traitement. Une activité neutralisante a été observée chez 63,5 % (54/85) des patients positifs pour les AAM dans deux études. Il a été observé une tendance globale à une diminution de la concentration du dinutuximab bêta avec l’augmentation du titre d’anticorps (titre faible, moyen et élevé). Chez 16,8 % des patients (33/196) ayant un titre d’AAM élevé, la diminution de la concentration du dinutuximab bêta a eu un effet sur les réponses pharmacodynamiques. Il n’est pas possible sur la base des données disponibles de déterminer une association quantitative entre le titre d’AAM et l’effet sur l’efficacité.
Il n’a pas été observé de corrélations claires entre la réponse en AAM et certains effets indésirables pertinents.
Du point de vue de l’efficacité et de la sécurité, il n’existe pas de raison d’ajuster ou d’arrêter le traitement sur la base des réponses en AAM mesurées
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Qarziba dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de neuroblastome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que, pour des raisons éthiques, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Des perfusions de 8 heures (P8h - perfusions de 8 heures pendant 5 jours à la dose de 20 mg/m2/jour) et des perfusions continues (PC - perfusion continue sur 10 jours à la dose de 100 mg/m2) ont été utilisées dans les études du dinutuximab bêta.
Absorption
Le dinutuximab bêta est administré en perfusion intraveineuse. La concentration maximale (moyenne ± ET) à la fin de la perfusion continue était de 11,2 (± 3,3) mg/L. Les autres voies d’administration n’ont pas été étudiées.
Distribution
Les valeurs moyennes (± ET) du volume de distribution estimées à partir de l’analyse de population étaient de 2,04 (± 1,05) L pour le compartiment central et de 2,65 (± 1,01) L pour le compartiment périphérique.
Biotransformation
Le métabolisme du dinutuximab bêta n’a pas été étudié. Le dinutuximab bêta étant une protéine, il est attendu qu’il soit métabolisé en petits peptides et en acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques ubiquitaires.
Élimination
La clairance après la perfusion continue était de 0,72 (± 0,24) L/j/m2. Le rapport d’accumulation (moyenne ± ET) pour la Cmax était de 1,13 (± 0,54) après 5 perfusions continues. La demi-vie apparente d’élimination (t1/2) (moyenne ± ET) était de 8,7 (± 2,6) jours. La clairance du dinutuximab bêta augmentait en présence de titres élevés d’anticorps anti-médicament, quelle que soit l’activité neutralisante (voir Immunogénicité à la rubrique 5.1).
Linéarité/non-linéarité
Les variations de la dose de la première perfusion dans l’étude 2 ont montré une augmentation dose-proportionnelle de l’exposition (ASC∞) jusqu’à la dose recommandée de 100 mg/m2 par perfusion pendant 10 jours.
Populations particulières
L’âge des patients allait de 1 à 27 ans (médiane : 6 ans). Le poids allait de 9 à 75 kg (médiane : 18,5 kg) et la surface corporelle de 0,44 à 1,94 m2 (médiane : 0,75 m2). Un modèle de pharmacocinétique de population bicompartimental avec élimination de premier ordre du
compartiment central a été développé en utilisant les données de 224 patients inclus dans quatre études (30 patients recevant des perfusions de 8 heures, 194 patients recevant des perfusions continues). Les valeurs du volume de distribution et de la clairance augmentaient dans les fourchettes avec l’augmentation de la taille. Le poids et le titre d’AAM étaient des covariables pour la clairance, tandis que le poids, l’âge et l’administration concomitante d’IL-2 étaient des covariables pour le volume de distribution.
Âge
Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré une exposition comparable au dinutuximab bêta chez les patients de tous les âges étudiés traités à la dose de 100 mg/m2.
Sexe
L’analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 89 patientes (40 %) et 135 patients de sexe masculin (60 %) n’a pas montré d’effet cliniquement significatif du sexe sur la pharmacocinétique du dinutuximab bêta.
Groupe ethnique
La population de l’analyse pharmacocinétique étant essentiellement blanche (92,9 %), le groupe ethnique n’a pas été examiné formellement en tant que covariable PK potentielle.
Poids
La posologie en fonction de la surface corporelle confère une exposition uniforme dans toutes les populations.
Insuffisance rénale
Il n’a pas été mené d’études formelles chez des patients présentant une insuffisance rénale. La fonction rénale n’était pas une covariable significative dans les analyses de pharmacocinétique de population qui incluaient des patients ayant une fonction rénale normale et des patients présentant une insuffisance rénale légère.
Insuffisance hépatique
Il n’a pas été mené d’études formelles chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables chez les sujets ayant un taux d’ALAT > 3 × LSN et chez ceux dont le taux d’ALAT était ≤ 3 × LSN.
Données pharmaceutiques - QARZIBA 4,5 mg/ml
Histidine Saccharose Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Flacon avant ouverture 4 ans
Solution diluée (solution pour perfusion)
La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée jusqu’à 48 heures à 25 °C (seringue de 50 ml) et jusqu’à 7 jours à 37 °C (poche à perfusion de 250 ml) après conservation au réfrigérateur (2 °C – 8 °C) pendant 72 heures (voir rubrique 6.6).
Toutefois du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
Flacon en verre transparent de type I (6 ml) avec un bouchon en caoutchouc d’halobutyle et un opercule amovible en aluminium, contenant un volume extractible minimum de 4,5 ml de solution à diluer pour perfusion.
Chaque emballage contient un flacon.
et manipulation
La solution pour perfusion doit être préparée dans des conditions aseptisées. La solution ne doit pas être exposée directement à la lumière du soleil ou à la chaleur.
La dose journalière de Qarziba spécifique au patient est calculée sur la base de la surface corporelle (voir rubrique 4.2).
Qarziba doit être dilué de manière aseptique dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant 1 % d’albumine d’origine humaine (par ex. 5 ml d’albumine d’origine humaine à 20 % pour 100 ml de solution de chlorure de sodium) selon la dose/concentration spécifique au patient.
Pour les perfusions continues, la solution pour perfusion peut être préparée chaque jour ou en quantité suffisante pour une durée allant jusqu’à 5 jours. La dose quotidienne recommandée est de 10 mg/m2. La quantité de solution quotidienne devant être administrée par perfusion (dans un cycle de traitement de 10 jours consécutifs) doit être de 48 ml, soit 240 ml pour une dose de 5 jours. Il est recommandé de préparer une solution de 50 ml dans une seringue de 50 ml ou 250 ml dans une poche pour perfusion adaptée à la pompe à perfusion employée, soit un excès de 2 ml (seringue) ou 10 ml (poche pour perfusion) pour permettre des volumes morts dans les systèmes de perfusion.
Pour les perfusions multiples de 8 heures par jour, la dose quotidienne est de 20 mg/m² et la dose calculée doit être diluée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant 1 % d’albumine d’origine humaine.
La solution pour perfusion doit être administrée par une voie veineuse centrale ou périphérique. Les autres agents co-administrés par voie intraveineuse doivent être administrés par une ligne de perfusion séparée. Le récipient doit être inspecté visuellement à la recherche d’éventuelles particules avant administration. L’utilisation d’un filtre en ligne de 0,22 micromètre est recommandée durant la perfusion.
Pour les perfusions continues, n’importe quel dispositif adapté à une perfusion à un débit de 2 ml par heure peut être utilisé, par ex. : pompes à infusion avec seringue/perfuseurs, pompes à infusion ambulatoires électroniques. Veuillez noter que les pompes élastomériques ne sont pas considérées comme adaptées à une association avec les filtres en ligne.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.