UPSTAZA 2,8 x 100 000 000 000 génomes de vecteur (vg)/0,5 mL, solution pour perfusion
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RCP - UPSTAZA 2,8 x
Upstaza est indiqué dans le traitement de patients âgés de 18 mois et plus présentant un diagnostic clinique, moléculaire et génétiquement confirmé de déficit en décarboxylase d’acide L-aminé aromatique (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC) associé à un phénotype sévère (voir rubrique 5.1).
Le traitement doit être administré dans un centre spécialisé en neurochirurgie stéréotaxique par un neurochirurgien qualifié dans des conditions aseptiques contrôlées.
Posologie
Les patients recevront une dose totale de 1,8 × 1011 vg administrée sous forme de quatre perfusions de 0,08 mL (0,45 × 1011 vg) (deux par putamen).
La posologie est identique pour toute la population couverte par l’indication.
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’éladocagène exuparvovec chez les enfants âgés de moins de 18 mois n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Il existe une expérience limitée chez les patients âgés de 12 ans et plus. La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’éladocagène exuparvovec chez ces patients n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont présentées dans la rubrique 5.1. Aucun ajustement de dose ne doit être envisagé.
Insuffisance rénale et hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’éladocagène exuparvovec chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale n’ont pas été évaluées.
Immunogénicité
Il n’existe aucune donnée de sécurité d’emploi ou d’efficacité concernant les patients présentant, avant le traitement, un titre d’anticorps anti-AAV2 >1:50 (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Utilisation intraputaminale.
Préparation
Upstaza est une solution stérile pour perfusion qui nécessite une décongélation et une préparation par la pharmacie de l’hôpital avant son administration.
Pour des instructions détaillées sur la préparation, l’administration, les mesures à prendre en cas d’exposition accidentelle et sur l’élimination d’Upstaza, voir rubrique 6.6.
Administration neurochirurgicale
Upstaza est un flacon à usage unique administré par perfusion intraputaminale bilatérale en une séance chirurgicale, au niveau de deux sites d’accès par putamen. Quatre perfusions distinctes de volumes égaux sont effectuées au niveau du putamen antérieur droit, du putamen postérieur droit, du putamen antérieur gauche et du putamen postérieur gauche.
Pour les instructions concernant la préparation de la perfusion d’Upstaza au bloc opératoire, voir rubrique 6.6.
Les sites de perfusion cibles sont définis selon la pratique neurochirurgicale stéréotaxique standard. Upstaza est administré sous forme d’une perfusion bilatérale (2 perfusions par putamen) avec une canule intracrânienne. Les 4 cibles finales pour chaque trajectoire sont situées 2 mm en arrière des (au-dessus des) points cibles antérieurs ou postérieurs si l’on considère un plan médian horizontal
(Figure 1).
Figure 1 Quatre points cible pour les sites de perfusion
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Une fois l’enregistrement stéréotaxique terminé, le point d’entrée sur le crâne doit être marqué. Un accès chirurgical à travers l’os du crâne et la dure-mère doit être effectué.
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La canule de perfusion est placée au point établi dans le putamen à l’aide d’outils stéréotaxiques basés sur les trajectoires prévues. Il est à noter que le placement de la canule de perfusion et la réalisation de la perfusion sont effectués séparément pour chaque putamen.
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Upstaza est perfusé à un débit de 0,003 mL/min au niveau des 2 points cibles dans chaque putamen ; 0,08 mL d’Upstaza est perfusé par site putaminal, soit 4 perfusions pour un volume total de 0,320 mL (ou 1,8 × 1011 vg).
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En commençant par le premier site cible, la canule est insérée par un orifice de trépanation dans le putamen puis lentement retirée, en distribuant 0,08 mL d’Upstaza sur la trajectoire prévue pour optimiser la distribution dans le putamen.
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Après la première perfusion, la canule est retirée puis réinsérée au point cible suivant, en répétant la même procédure pour les 3 autres points cibles (antérieur et postérieur de chaque putamen).
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Après les procédures de fermeture neurochirurgicale standard, un examen d’imagerie cérébrale post-opératoire (par imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) est réalisé sur le patient pour s’assurer de l’absence de complications (c.-à-d. de saignements).
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Le patient doit demeurer à proximité de l’hôpital où l’intervention a été pratiquée pendant au moins 48 heures suivant celle-ci. Le patient peut rentrer chez lui, après l’intervention, sur avis du médecin traitant. Les soins post-traitement doivent être pris en charge par le neurochirurgien et le neurologue référent. Le patient doit faire l’objet d’un suivi 7 jours après l’intervention chirurgicale pour s’assurer qu’aucune complication n’est apparue ; une deuxième visite de suivi doit avoir lieu 2 semaines plus tard (c.-à-d. 3 semaines après l’intervention chirurgicale) pour surveiller la récupération post-chirurgicale et la survenue d’événements indésirables.
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Il sera proposé aux patients de s’inscrire dans un registre afin de mieux caractériser la sécurité d’emploi et l’efficacité à long terme du traitement dans des conditions de pratique habituelles.
Hypersensibilité à la/aux substance(s) active(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Des techniques aseptiques appropriées doivent toujours être utilisées pour la préparation et la perfusion d’Upstaza.
Surveillance
Les patients sous thérapie génique doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les complications liées à la procédure, les complications liées à leur maladie sous-jacente et les risques associés à l’anesthésie générale pendant la période péri-opératoire. Les patients peuvent présenter des exacerbations des symptômes de leur déficit en AADC sous-jacent suite à l’intervention chirurgicale et à l’anesthésie (voir rubrique 4.8).
Les symptomes autonomiques et sérotoninergiques de l’AADC peuvent persister après un traitement par l’éladocagène exuparvovec.
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Immunogénicité
Il n’existe aucune expérience avec l’éladocagène exuparvovec chez les patients dont les taux d’anticorps anti-AAV2 sont >1:50 avant le traitement.
Fuites de liquide céphalorachidien
Les fuites de liquide céphalorachidien (LCR) se produisent lorsqu’il y a une déchirure ou un trou dans les méninges entourant le cerveau ou la moelle épinière, permettant au LCR de s’échapper. Upstaza est administré par perfusion intraputaminale bilatérale après trépanation. Par conséquent, une fuite de LCR peut se produire en post-opératoire. Les patients qui suivent un traitement par éladocagène exuparvovec doivent être soigneusement surveillés après son administration pour détecter des fuites de LCR, en particulier en lien avec le risque de méningite et d’encéphalite.
Dyskinésie
Les patients présentant un déficit en AADC, peuvent avoir une sensibilité accrue à la dopamine en raison de leur déficit chronique en dopamine. Une dyskinésie a été rapportée chez 26 patients
sur 30 après un traitement par éladocagène exuparvovec (voir rubrique 4.8). L’apparition de dyskinésie est causée par une sensibilité à la dopamine et commence généralement un mois après l’administration de la thérapie génique et diminue progressivement sur plusieurs mois. Les dyskinésies ont été prises en charge avec des soins médicaux de routine, tels que des médicaments anti-dopaminergiques (p. ex. rispéridone) (voir rubrique 5.1).
Risque d’excrétion virale
Le risque d’excrétion est considéré comme faible en raison de la distribution systémique très limitée de l’éladocagène exuparvovec (voir rubrique 5.2). Par mesure de précaution, il convient de conseiller aux patients/soignants de manipuler les déchets générés par les pansements et/ou toute sécrétion (larmes, sang, sécrétions nasales et LCR) de manière appropriée, ce qui peut inclure le stockage des déchets dans des sacs scellés avant leur élimination et le port de gants par les patients/soignants pour les changements de pansements et l’élimination des déchets. Ces précautions de manipulation doivent être suivies pendant 14 jours après l’administration de l’éladocagène exuparvovec. Il est recommandé aux patients/soignants de porter des gants pour les changements de pansements et l’élimination des déchets, en particulier en cas de grossesse, d’allaitement ou d’immunodéficience des soignants.
Don de sang, d’organes, de tissus et de cellules
Les patients traités par Upstaza ne doivent à aucun moment, faire de dons de sang, d’organes, de tissus ou de cellules pour transplantation.
Teneur en sodium et en potassium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Aucune interaction n’est prévue en raison de la distribution systémique très limitée de l’éladocagène exuparvovec.
Vaccinations
Aucune interaction n’a été signalée entre les vaccinations et l’administration de la thérapie génique. Le professionnel de santé doit déterminer s’il est nécessaire de procéder à des ajustements du calendrier vaccinal du patient.
Compte tenu de l’absence d’exposition systémique et de la biodistribution négligeable au niveau des gonades, le risque de transmission à la lignée germinale est faible.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’éladocagène exuparvovec chez la femme enceinte. Aucune étude sur la reproduction animale n’a été effectuée avec l’éladocagène exuparvovec (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si l’éladocagène exuparvovec est excrété dans le lait maternel. L’éladocagène exuparvovec n’est pas absorbé par voie systémique après administration intraputaminale, et aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n’est attendu.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée clinique ou non clinique sur l’effet de l’éladocagène exuparvovec sur la fertilité.
Résumé du profil de sécurité
Les informations relatives à la sécurité d’emploi ont été observées dans 3 études cliniques en ouvert dans lesquelles l’éladocagène exuparvovec a été administré à 30 patients atteints d’un déficit en AADC, âgés de 19 mois à 8,5 ans lors de l’administration. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 59,3 mois (minimum de 11,8 mois à maximum de 5,7 ans). Vingt-sept patients
traités dans le cadre des études cliniques ont participé à une étude de suivi à long terme. La durée du suivi à partir de l’administration de la thérapie génique était comprise entre 51,6 et 126,5 mois (environ 4,3 à 10,5 ans).
L’effet indésirable le plus fréquent retrouvé était la dyskinésie ; elle a été rapportée chez 26 patients (86,7 %) et était fréquente au cours des 2 premiers mois suivant le traitement.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence, définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 Effets indésirables survenant chez ≥ 2 patients des 3 études cliniques en ouvert (n = 30)
| Classe de systèmes d’organes | Très fréquent | Fréquent |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Troubles de l’alimentation | |
| Troubles psychiatriques | Insomnie initiale | Irritabilité |
| Affections du système nerveux | Dyskinésie | |
| Affections gastro-intestinales | Hypersécrétion salivaire |
Tableau 2 Effets indésirables liés à la neurochirurgie survenant chez ≥ 2 patients des 3 études cliniques en ouvert (n = 30)
| Catégorie d’effet indésirable | Très fréquent |
| Affections hématologiques et du systèmelymphatique | Anémie |
| Affections du système nerveux | Fuite de liquide céphalorachidien a |
a Peut inclure une pseudo-méningocèle
Tableau 3 Effets indésirables liés à l’anesthésie et post-opératoires survenant chez
≥ 2 patients ≤ 2 semaines après l’administration dans 3 études cliniques en ouvert (n = 30)
| Catégorie d’effet indésirable | Très fréquent | Fréquent |
| Infections et infestations | Pneumonie | Gastro-entérite |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Hypokalémie | |
| Affections psychiatriques | Irritabilité | |
| Affections du système nerveux | Dyskinésie | |
| Affections cardiaques | Cyanose | |
| Affections vasculaires | Hypotension | Choc hypovolémique |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Défaillance respiratoire | |
| Affections gastro-intestinales | Hémorragie gastro-intestinale supérieure, diarrhée | Ulcération buccale |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Escarres | Érythème fessier, éruption cutanée |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | PyrexieBruits respiratoires anormaux | Hypothermie |
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Extraction dentaire |
Description d’effets indésirables sélectionnés
Dyskinésie
Des événements de dyskinésie ont été rapportés chez 26 patients (86,7 %) (voir rubrique 4.4).
Sur les 37 événements de dyskinésie, 35 événements étaient d’intensité légère à modérée et 2 étaient sévères. La majorité des événements ont disparu au bout de 2 mois environ et tous ont disparu dans un délai de 7 mois après l’apparition des symptômes. Le délai moyen d’apparition des événements de dyskinésie était de 25 jours après la thérapie génique. Les événements de dyskinésie ont été pris en charge par des soins médicaux standards, tels qu’un traitement antidopaminergique.
Depuis la commercialisation, des cas de dyskinésie nécessitant plus de 7 mois pour se résoudre ont été observés.
Immunogénicité
Les patients dont les titres d’anticorps anti-AAV2 étaient < 1:1 200 ont été autorisés à participer aux études cliniques. Cependant, tous les patients ayant reçu de l’éladocagène exuparvovec avaient des titres anti-AAV2 égaux ou inférieurs à 1:50 avant le traitement. Après le traitement, la plupart des patients (n = 20) étaient positifs aux anticorps anti-AAV2 au moins une fois au cours des 12 premiers mois. En général, les taux d’anticorps se sont stabilisés ou ont diminué au cours du temps. Aucune des études cliniques n’avait de programme de suivi spécifique pour consigner les réactions d’immunogénicité potentielles, mais la présence d’anticorps anti-AAV2 dans les études cliniques n’a pas été rapportée comme étant associée à une augmentation de la sévérité, du nombre d’effets indésirables ou à une diminution de l’efficacité.
Il n’existe aucune donnée avec l’éladocagène exuparvovec chez les patients dont les taux d’anticorps anti-AAV2 sont >1:50 avant le traitement.
La réponse immunitaire au transgène et la réponse immunitaire cellulaire n’ont pas été mesurées.
Fuites de liquide céphalorachidien
Trois patients ayant reçu de l’éladocagène exuparvovec dans le cadre d’études cliniques ont présenté des fuites de LCR. Chez un patient, deux événements distincts ont été rapportés en tant qu’événements indésirables graves potentiellement liés à la procédure chirurgicale, tandis que tous les autres événements étaient sans gravité.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Le risque de surdosage est peu probable en raison de l’administration contrôlée par un acte neurochirurgical. Il n’existe pas de donnée clinique de surdosage d’éladocagène exuparvovec. Un traitement symptomatique et de suivi, si jugé nécessaire par le médecin traitant, est conseillé en cas de surdosage. Il est recommandé d’effectuer une observation clinique attentive et de surveiller les paramètres de laboratoire (notamment avec une numération formule sanguine complète avec bilan métabolique différentiel et complet) pour la réponse immunitaire systémique. Pour les instructions en cas d’exposition accidentelle, voir rubrique 6.6.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - UPSTAZA 2,8 x
Classe pharmacothérapeutique : Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, Enzymes ; Code ATC : A16AB26
Mécanisme d’action
Le déficit en AADC est une erreur innée de la biosynthèse des neurotransmetteurs, de transmission autosomique récessive du gène de la dopa décarboxylase (DDC). Le gène DDC code pour l’enzyme AADC, qui transforme la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA) en dopamine. Des mutations dans le gène DDC entraînent la réduction ou l’absence d’activité enzymatique de l’AADC, qui entraîne à son tour une réduction des taux de dopamine et par conséquence l’absence d’acquisition des étapes du développement moteur pour la plupart des patients ayant un déficit en AADC.
L’éladocagène exuparvovec est une thérapie génique basée sur un vecteur AAV2 recombinant contenant l’ADNc humain du gène DDC. Après perfusion dans le putamen, le produit entraîne l’expression de l’enzyme AADC et la production ultérieure de dopamine, et par conséquent, le développement des fonctions motrices chez les patients atteints d’un déficit en AADC traités.
Effets pharmacodynamiques
Absorption de la L-6-[18F] fluoro-3, 4-dihydroxyphénylalanine (18F-DOPA) dans le système nerveux central (SNC)
La mesure de l’absorption de 18F-DOPA dans le putamen par imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) après le traitement est une mesure objective de la production de dopamine de novo dans le cerveau et évalue le succès et la stabilité de la transduction du gène DDC au fil du temps. La plupart des patients ont présenté de petites augmentations prolongées de l’absorption spécifique par TEP. L’augmentation était évidente dès 6 mois, augmentait encore 12 mois après le traitement, et a été maintenue au moins pendant 5 ans.
Tableau 4 Variation en pourcentage par rapport à la valeur initiale de l’absorption de la 18F-DOPA après un traitement par éladocagène exuparvovec (études AADC-010 et AADC-011)
| Point temporel | Mois 12 (n=19) | Mois 24 (n=17) | Mois 60 (n=11) |
| Absorption spécifique par TEPVariation en % par rapport à la valeur initiale | 220,3 | 261,39 | 287,88 |
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité de la thérapie génique par Upstaza a été évaluée dans 2 études cliniques (AADC -010, AADC-011). Au total, ces 2 études ont inclus 22 patients atteints d’un déficit sévère en AADC, diagnostiqués par une diminution de l’acide homovanillique et de l’acide 5-hydroxyindoleacétique, ainsi que par des taux élevés de L-DOPA dans le LCR, par la présence d’une mutation du gène DDC dans les deux allèles et par la présence de symptômes cliniques caractéristiques du déficit en AADC (notamment un retard de développement moteur, une hypotonie, une dystonie ainsi que de crises oculogyres [oculogyric crisis, OGC]). Ces patients n’avaient pas franchi les principales étapes du développement moteur à l’initiation des études, à savoir, la capacité à s’asseoir, se tenir debout et marcher, compatible avec le phénotype sévère. Les patients ont été traités avec une dose totale
de 1,8 × 1011 vg (N = 13) ou 2,4 × 1011 vg (N = 9) au cours d’une seule séance opératoire. Les résultats pour les paramètres d’efficacité et de sécurité d’emploi étaient similaires entre les 2 doses.
Les données obtenues après le mois 60 et le mois 12 de l’étude AADC-010 et de l’étude AADC-011, respectivement, ont été recueillies dans le cadre de l’étude de suivi à long terme AADC-1602, comme indiqué ci-dessous.
L’étude AADC-CU/1601 a été menée avec un traitement issu d’un processus de fabrication plus ancien. Cette étude incluait 8 patients et a démontré des résultats similaires avec des bénéfices maintenus jusqu’à 126,5 mois.
Fonction motrice
L’acquisition des étapes majeures du développement moteur a été évaluée par l’Échelle de développement moteur de Peabody (Peabody Developmental Motor Scale, PDMS-2), version 2. L’échelle PDMS2 permet l’évaluation du développement moteur d’un enfant jusqu’à l’âge de 5 ans, qui englobe à la fois la motricité fine et globale, avec des éléments qui traduisent spécifiquement l’acquisition des différentes étapes motrices. Les items de compétences motrices de l’échelle PDMS-2 ont été choisis pour déterminer le nombre de patients ayant atteint au moins l’une des étapes motrices suivantes (maîtrise de la compétence – score de 2) : 1) contrôle complet de la tête (s’asseoir en appui sur les hanches et maintenir la tête dans l’alignement, tout en tournant la tête pour suivre un jouet pendant 8 secondes) ; 2) s’asseoir sans aide (s’asseoir sans soutien et maintenir l’équilibre en position assise pendant 60 secondes) ; 3) se tenir debout avec un appui (faire au moins 4 pas alternés, sur place ou en avançant, les mains de l’évaluateur étant placées autour du tronc de l’enfant), et
4) marcher avec assistance (marcher au moins environ 2,5 mètres (8 pieds) avec des pas alternés, l’évaluateur se tenant à côté du patient et tenant une seule main de l’enfant).
Le Tableau 5 résume l’analyse principale, qui évalue le nombre de patients ayant acquis les étapes motrices majeures (maîtrise), 24 mois, 60 mois et 96 mois après la thérapie génique.
L’acquisition des étapes motrices suite au traitement par éladocagène exuparvovec a été observée dès le 3e mois après l’intervention chirurgicale. L’atteinte des étapes motrices majeures s’est poursuivie ou maintenue au-delà de 24 mois et jusqu’à 96 mois, correspondant à 8 années de suivi (Figure 2).
Tableau 5 Nombre cumulé de patients ayant acquis des étapes motrices (maîtrise) de l’échelle PDMS-2 (au mois 24, au mois 60 et au mois 96) (études AADC-010, AADC-011 et AADC-1602 ; N = 22)
| Étapes de la motricité/Mois | Nombre de patients (%) | ||
| Mois 24 | Mois 60 | Mois 96 | |
| Contrôle complet de la tête | 14 (64) | 17 (77) | 17 (77) |
| S’assoit sans aide | 11 (50) | 15 (68) | 16 (73) |
| Se tient debout avec un appui | 8 (36) | 11 (50) | 11 (50) |
| Marche avec assistance | 2 (9) | 7 (32) | 9 (41) |
Nombre de patients ayant acquis des repères moteurs
Figure 2 Nombre cumulé de patients ayant acquis des étapes motrices (maîtrise de la compétence) jusqu’au mois 96 (études AADC-010, AADC-011 et AADC-1602)
BL
Mois
S’assoit sans aide (Sta Q14)
Marche avec assistance (Loc Q34)
Contrôle de la tête (Sta Q10)
Se tient debout avec un appui (Loc Q28)
Score PDMS-2 total
Le score PDMS-2 total a été mesuré comme critère d’évaluation secondaire dans les études cliniques de développement. Les scores PDMS-2 maximums sont compris entre 450 et 482, selon l’âge
(< 12 mois ou > 12 mois). Chez tous les patients traités par éladocagène exuparvovec, une augmentation des scores PDMS-2 totaux moyens a été observée au cours du temps, avec un bénéfice observé dès le 3ème mois (Figure 3). La moyenne des moindres carrés (MC) du changement du score PDMS-2 total par rapport à l’initiation de l’étude était de 77,9 ; 111,6 ; 138,2 et 144,3 points aux mois 12, mois 24, mois 60 et mois 96, respectivement. Chez les patients les plus jeunes traités par éladocagène exuparvovec, une réponse plus rapide au traitement a été observée et semble atteindre un niveau final plus élevé.
Figure 3 Scores PDMS-2 totaux par visite – jusqu’au mois 96 (études AADC-010, AADC-011 et AADC-1602 ; N = 22)
Les données suivantes ont été recueillies comme critères d’évaluation secondaires dans les études cliniques.
Compétences cognitives et de communication
L’échelle de Bayley-III, une échelle d’évaluation standard de la cognition, du langage et du développement moteur pour les bébés et les enfants en bas âge (âgés de 1 à 42 mois), a été utilisée dans les études AADC-010 et AADC-011 pour évaluer le développement cognitif et du langage. La sous-échelle du score de langage comprend l’évaluation des communications réceptives et expressives.
Au cours du temps, tous les patients ont montré des augmentations graduelles et prolongées des scores cognitifs moyens et du score total du langage, qui est le score combiné des scores de communications réceptive et expressive. Le score total brut moyen de la sous-échelle cognitive au début de l’étude était de 12,41 (N = 22). La variation moyenne des MC du score cognitif par rapport au début de l’étude a montré une augmentation de 12,4 au mois 12, de 16,5 au mois 24, de 23,3 au mois 60 et de 25,0 au mois 96. Le score total brut moyen pour la sous-échelle du langage au début de l’étude était de 18,09 (N = 22). La variation moyenne des MC par rapport au début de l’étude du score du langage total a montré une augmentation de 7,9 au mois 12, de 10,4 au mois 24, de 15,0 au mois 60 et de 17,8 au
mois 96.
Poids corporel
Dix-huit des 19 patients (95 %) ont maintenu (47 %, 9 patients) ou augmenté (47 %, 9 patients) leur poids corporel sur une période de 12 mois, selon un diagramme de croissance spécifique au sexe et à l’âge.
Tonicité (hypotonie), dystonie des membres, dystonie provoquée par un stimulus
Suite à la thérapie génique, le pourcentage de patients présentant un manque de tonicité (hypotonie), a diminué, passant de 80,0% au début de l’étude (n =20), à 41,2% au mois 12 (n = 17). Aucun patient ne présentait de dystonie des membres 12 mois après le traitement, comparé à 70,0 % des patients au début de l’étude (N = 20).
Épisodes d’OGC
Après la thérapie génique, la durée des épisodes d’OGC a été réduite et s’est maintenue jusqu’à 12 mois après le traitement. La durée moyenne d’OCG était de 11,90 heures/semaine à l’entrée dans l’étude (N = 21). Cette durée a été diminuée suite au traitement, de 1,39 heure par semaine au mois 3 (n = 19) et de 4,82 heures par semaine au mois 12 (n = 6)
L’importance de l’effet de l’éladocagène exuparvovec sur les symptômes autonomes du déficit en AADC n’a pas été systématiquement évaluée.
Circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes sur ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée avec l’éladocagène exuparvovec. L’éladocagène exuparvovec est perfusé directement dans le cerveau ; il n’a pas été démontré de distribution en dehors du SNC.
Distribution
La biodistribution du vecteur viral AAV2-hAADC dans le sang et dans l’urine a été mesurée chez des patients en utilisant un test de réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel validée.
Chez un patient traité par éladocagène exuparvovec, de très faibles concentrations, bien inférieures aux concentrations du traitement, ont été détectées dans les urines au mois 6.
Données pharmaceutiques - UPSTAZA 2,8 x
Chlorure de potassium Chlorure de sodium
Dihydrogénophosphate de potassium Hydrogénophosphate disodique Poloxamère 188
Eau pour préparations injectables
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Flacon congelé non ouvert
5 ans
Après décongélation et ouverture
Une fois décongelé, le médicament ne doit pas être recongelé.
La seringue remplie préparée dans des conditions aseptiques permettant l’administration chirurgicale doit être utilisée immédiatement ; si elle n’est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée à température ambiante (inférieure à 25° C) et utilisée dans les 6 heures suivant le début de la décongélation du produit.
À conserver et transporter congelé à ≤-65 °C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur.
Pour les conditions de conservation après décongélation et l’ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.
Flacon en verre borosilicaté de type I, avec bouchon en chlorobutyle siliconé et revêtement scellé avec une capsule en aluminium/plastique.
Conditionnement de 1 flacon.
et manipulation
Chaque flacon est à usage unique. Ce médicament ne doit être perfusé qu’avec la canule ventriculaire SmartFlow.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
Ce médicament contient un virus génétiquement modifié. Durant la préparation, l’administration et l’élimination, un équipement de protection individuelle (comprenant une blouse de laboratoire, des lunettes de sécurité, un masque et des gants) doit être porté pendant la manipulation de l’éladocagène exuparvovec et du matériel ayant été en contact avec la solution (déchets solides et liquides).
Décongélation à la pharmacie de l’hôpital
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Upstaza est livré à la pharmacie congelé et doit être conservé dans l’emballage extérieur à
≤-65 °C jusqu’à être prêt à l’emploi.
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Upstaza doit être manipulé de manière aseptique, dans des conditions stériles.
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Laisser décongeler le flacon congelé d’Upstaza en position verticale à température ambiante jusqu’à ce que le contenu soit complètement décongelé. Retourner délicatement le flacon environ 3 fois. Ne PAS secouer.
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Inspecter Upstaza une fois le mélange effectué. En présence de particules, d’un trouble ou d’une coloration anormale, ne pas utiliser le produit.
Préparation avant l’administration
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Transférer le flacon, la seringue, l’aiguille, le capuchon de la seringue, les sacs stériles ou les emballages stériles conformément à la procédure de l’hôpital pour le transfert et l’utilisation de la seringue remplie dans le bloc opératoire prévu, et étiqueter dans l’enceinte de sécurité biologique (Biological Safety Cabinet, BSC). Porter des gants stériles et d’autres équipements de protection individuelle (notamment blouse de laboratoire, lunettes de sécurité et masque) selon la procédure normale pour le travail dans la BSC.
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Ouvrir la seringue de 1 mL ou 5 mL [seringues en polypropylène de 1 mL ou 5 mL avec piston en élastomère sans latex, lubrifié avec de l’huile de silicone de qualité médicale]. Étiqueter la seringue en tant que seringue contenant le produit conformément à la procédure pharmaceutique et aux réglementations locales.
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Connecter l’aiguille-filtre 18 ou 19 gauges [aiguilles 18 ou 19 gauges, 40 mm, en acier inoxydable, 5 µm] à la seringue.
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Prélever le volume complet du flacon d’Upstaza dans la seringue. Retourner le flacon et la seringue et retirer ou incliner partiellement l’aiguille si nécessaire pour maximiser la récupération du produit.
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Aspirer de l’air dans la seringue pour vider l’aiguille du produit. Retirer soigneusement l’aiguille de la seringue de 1 mL ou 5 mL contenant Upstaza. Purger l’air de la seringue jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de bulle d’air, puis boucher avec un capuchon de seringue.
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Envelopper la seringue dans un sac en plastique stérile (ou plusieurs sacs selon la procédure hospitalière standard), puis la placer dans un récipient secondaire approprié (par exemple une glacière en plastique dur) pour la livrer au bloc opératoire à température ambiante. L’utilisation de la seringue (c.-à-d. la connexion de la seringue au pousse-seringue et le démarrage de l’amorçage de la canule) doit commencer dans les 6 heures suivant le début de la décongélation du produit.
Administration au bloc opératoire
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Raccorder fermement la seringue contenant Upstaza à la canule ventriculaire SmartFlow.
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Installer la seringue d’Upstaza dans une pompe à perfusion de seringue compatible avec la seringue de 1 mL ou 5 mL. Pousser la seringue d’Upstaza avec la pompe à perfusion à un débit de 0,003 mL/min jusqu’à ce que la première goutte d’Upstaza soit visible à l’extrémité de l’aiguille. Arrêter et attendre jusqu’à ce que la perfusion soit prête à être réalisée.
Précautions à prendre pour l’élimination du médicament ou l’exposition accidentelle au médicament
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L’exposition accidentelle à l’éladocagène exuparvovec, y compris le contact avec la peau, les yeux et les muqueuses, doit être évitée.
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En cas d’exposition cutanée, la zone touchée doit être soigneusement nettoyée avec de l’eau et du savon pendant au moins 5 minutes. En cas d’exposition des yeux, la zone affectée doit être soigneusement rincée avec de l’eau, pendant au moins 5 minutes.
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En cas de blessure par piqûre d’aiguille, la zone touchée doit être soigneusement nettoyée avec de l’eau et du savon et/ou un désinfectant.
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Tout éladocagène exuparvovec non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux directives locales pour les déchets pharmaceutiques. Les éventuelles éclaboussures doivent être essuyées avec de la gaze absorbante et désinfectées au moyen d’une solution d’eau de Javel, puis de tampons imbibés d’alcool.
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Après l’administration, le risque d’excrétion est considéré comme faible. Il est recommandé que les soignants et les familles des patients soient informés des précautions de manipulation appropriées des fluides corporels et des déchets du patient et qu’ils les suivent pendant 14 jours suivant l’administration de l’éladocagène exuparvovec (voir rubrique 4.4).