ADEMPAS 2,5 mg, comprimé pelliculé
Informations de prescription
Liste des assurances
Informations sur la délivrance
Restriction de prescription
Restriction de remboursement
Interactions avec
Restrictions d'usage
Autres informations
Nom du médicament
Formulaire pharmaceutique
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM)
Dernière mise à jour du RCP
Utiliser l'application Mediately
Obtenez plus rapidement des informations sur les médicaments.
Plus de 36k notes
RCP - ADEMPAS 2,5 mg
Hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC)
Adempas est indiqué chez les patients adultes en classe fonctionnelle OMS II à III présentant
-
une HTP-TEC inopérable,
-
une HTP-TEC persistante ou récurrente après traitement chirurgical, dans le but d’améliorer la capacité à l’effort (voir rubrique 5.1).
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Adultes
Adempas, en monothérapie ou en association avec un antagoniste des récepteurs de l’endothéline, est indiqué chez les patients adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II à III dans le but d’améliorer la capacité à l’effort (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique
Adempas est indiqué en association avec un antagoniste des récepteurs de l’endothéline chez les enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans présentant une HTAP en classe fonctionnelle OMS II à III (voir rubrique 5.1).
Le traitement doit être exclusivement initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de l’HTP-TEC ou de l’HTAP.
Posologie
Dose initiale
La dose initiale recommandée est de 1 mg 3 fois par jour pendant 2 semaines en respectant un intervalle d’environ 6 à 8 heures entre chaque prise (voir rubrique 5.2).
Phase d’adaptation de la posologie
Patients adultes
La dose doit ensuite être augmentée de 0,5 mg 3 fois par jour en respectant un intervalle de 2 semaines, jusqu’à la dose maximale de 2,5 mg 3 fois par jour, si la pression artérielle systolique est
≥ 95 mmHg et si le patient ne présente aucun signe ou symptôme d’hypotension. Chez certains patients présentant une HTAP, la dose de 1,5 mg 3 fois par jour peut suffire pour obtenir une réponse adéquate en termes de distance parcourue au test de marche de 6 minutes (TDM6) (voir rubrique 5.1). En cas de diminution de la pression artérielle systolique en dessous de 95 mmHg, si le patient ne présente aucun signe ou symptôme d’hypotension, la dose doit être maintenue. Si, à tout moment pendant la phase d’ajustement de la dose, le patient présente une pression artérielle systolique inférieure à 95 mmHg, et des signes ou des symptômes d’hypotension, la dose doit être réduite de
0,5 mg lors des 3 prises journalières.
Enfants et adolescents atteints d’HTAP âgés de 6 ans à < 18 ans et pesant ≥ 50 kg
Adempas, comprimé est disponible pour une utilisation pédiatrique chez les patients pesant ≥ 50 kg. La dose de riociguat doit être ajustée en fonction de la pression artérielle systolique du patient et de la tolérance qui sera évaluée par le médecin traitant/professionnel de santé. Si le patient ne présente aucun signe ou symptôme d’hypotension et si la pression artérielle systolique est ≥ 90 mmHg chez les enfants âgés de 6 à < 12 ans ou ≥ 95 mmHg chez les adolescents âgés de 12 à < 18 ans, la dose pourra être augmentée de 0,5 mg 3 fois par jour en respectant un intervalle de 2 semaines jusqu’à la dose maximale de 2,5 mg 3 fois par jour.
En cas de baisse de la pression artérielle systolique en dessous de ces valeurs, tant que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d’hypotension, la dose sera maintenue. Si à tout moment au cours de la phase d’ajustement de la dose le patient présente une pression artérielle systolique inférieure aux valeurs mentionnées ci-dessus, et s’il présente des signes ou symptômes d’hypotension, la dose doit être réduite de 0,5 mg lors des 3 prises journalières.
Dose d’entretien
La dose individuelle établie après la phase d'adaptation posologique doit être maintenue, sauf si des signes et symptômes d’hypotension apparaissent.
La dose quotidienne ne doit pas dépasser 7,5 mg (soit 2,5 mg 3 fois par jour) chez les adultes et les patients pédiatriques pesant au moins 50 kg.
En cas d’oubli, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante à l’heure habituelle. En cas d’intolérance, une réduction de la dose doit être envisagée à tout moment.
Enfants et adolescents atteints d’HTAP pesant moins de 50 kg
Adempas est disponible sous forme de granulés pour suspension buvable pour le traitement des patients pédiatriques atteints d’HTAP âgés d’au moins 6 ans et pesant moins de 50 kg – voir le Résumé des Caractéristiques du Produit d’Adempas granulés pour suspension buvable pour plus d’information. En cas de changement du poids corporel, les patients peuvent passer d’une formulation à l’autre (comprimés ou suspension buvable).
Interruption du traitement
Si le traitement est interrompu pendant 3 jours ou plus, il sera réinstauré à la dose de 1 mg 3 fois par jour pendant 2 semaines et sera poursuivi selon le schéma d'adaptation de la posologie décrit ci-dessus.
Relai entre les traitements par les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE-5) et le riociguat
Le sildénafil doit être arrêté au moins 24 heures avant l'administration de riociguat chez les adultes, les adolescents et les enfants.
Le tadalafil doit être arrêté au moins 48 heures avant l'administration de riociguat chez les adultes et au moins 72 heures avant chez les adolescents et enfants.
Le riociguat doit être arrêté au moins 24 heures avant l'administration d’un inhibiteur de la PDE-5 chez les adultes et les enfants.
Il est recommandé de surveiller les signes et les symptômes d'hypotension à chaque changement de traitement (voir rubriques 5.1).
Populations particulières
L’adaptation posologique individuelle lors de l’initiation du traitement permet d’ajuster la dose pour chaque patient.
Sujets âgés
Chez les sujets âgés (65 ans ou plus), le risque d’hypotension est plus élevé. Par conséquent, l’adaptation posologique individuelle doit être effectuée avec prudence (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Le riociguat n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-
Pugh classe C). Par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.3).
Une augmentation de l’exposition systémique du riociguat a été observée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) (voir rubrique 5.2). Par conséquent, l’adaptation posologique individuelle doit être effectuée avec prudence chez ces patients.
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans présentant une insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Les données sont limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et aucune donnée n’est disponible chez les patients dialysés. En conséquence, l’utilisation du riociguat n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de < 80 à 30 mL/min), l’exposition systémique du riociguat observée était plus élevée (voir rubrique 5.2). Le risque d’hypotension est plus élevé chez les patients ayant une insuffisance rénale. L’adaptation posologique individuelle doit être effectuée avec prudence.
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale.
Traitements concomitants en doses stables par les inhibiteurs puissants des cytochromes P, de la P- glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
L’administration concomitante de riociguat et d’inhibiteurs puissants des cytochromes P, de la P-gp ou de la BCRP, tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex : ritonavir), entraîne une augmentation de l’exposition du riociguat (voir
rubrique 4.5). Chez les patients traités à doses stables avec des inhibiteurs puissants des cytochromes P, de la P-gp ou de la BCRP, il est recommandé d’initier le traitement par riociguat à la dose de 0,5 mg 3 fois par jour afin de réduire le risque d’hypotension. Les signes et les symptômes d’hypotension doivent être surveillés à l’initiation et pendant le traitement.
Il est également recommandé de réduire la dose chez les patients traités avec des doses de riociguat supérieures ou égales à 1,0 mg en cas d'apparition de signes ou de symptômes d'hypotension (voir rubrique 4.5).
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans recevant un traitement systémique concomitant avec des inhibiteurs puissants des cytochromes P, de la P‑gp ou de la BCRP.
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité du riociguat n’ont pas été établies dans les populations pédiatriques suivantes :
-
Enfants âgés de < 6 ans (voir rubrique 4.1), pour des raisons de sécurité. Des données non cliniques ont mis en évidence des effets indésirables sur la croissance osseuse (voir rubrique 5.3).
-
Enfants âgés de 6 à < 12 ans présentant une HTAP et une pression artérielle systolique
< 90 mmHg lors de l’initiation du traitement (voir rubrique 4.3)
-
Enfants et adolescents âgés de 12 à < 18 ans présentant une HTAP et une pression artérielle systolique < 95 mmHg lors de l’initiation du traitement (voir rubrique 4.3)
-
Enfants et adolescents âgés de < 18 ans présentant une HTP-TEC (voir rubrique 4.1).
Aucune donnée issue d’essai clinique n’est disponible. Par conséquent, l’utilisation du riociguat n’est pas recommandée dans ces populations.
Tabagisme
Il doit être conseillé aux fumeurs d’arrêter de fumer en raison du risque de réponse plus faible au traitement. Les concentrations plasmatiques de riociguat sont réduites chez les fumeurs comparativement aux non-fumeurs. Une augmentation de la posologie jusqu’à la dose maximale de
2,5 mg 3 fois par jour peut être nécessaire chez les fumeurs ou les patients qui commencent à fumer pendant le traitement (voir rubriques 5.2).
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients qui arrêtent de fumer. Mode d’administration
Voie orale.
Prise alimentaire
Le riociguat peut être pris au cours ou en dehors des repas. Néanmoins, les concentrations plasmatiques de riociguat peuvent être plus élevées en cas de prise à jeun comparativement à une prise au cours du repas. Par conséquent, par mesure de précaution, les alternances entre une prise à jeun de riociguat et une prise au cours du repas de riociguat ne sont pas recommandées chez les patients sujets à l’hypotension (voir rubrique 5.2).
Comprimés écrasés
Pour les patients ne pouvant pas avaler les comprimés entiers, les comprimés d’Adempas peuvent être écrasés et mélangés à de l’eau ou à des aliments semi liquides juste avant leur administration par voie orale (voir rubrique 5.2).
-
Traitement concomitant par les inhibiteurs de la phosphodiésterase-5 (IPDE-5) tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil (voir rubriques 4.5).
-
Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
-
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1).
-
Grossesse (voir rubriques 4.6).
-
Traitement concomitant par les dérivés nitrés ou les produits dits "donneurs de monoxyde d’azote" (ex : nitrite d’amyle) sous quelque forme que ce soit, y compris les drogues à usage récréatif telles que les "poppers" (voir rubrique 4.5).
-
Traitement concomitant avec d’autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble.
-
Initiation du traitement chez :
-
les enfants âgés de 6 à < 12 ans présentant une pression artérielle systolique < 90 mmHg,
-
les patients de ≥ 12 à < 18 ans présentant une pression artérielle systolique < 95 mmHg.
-
-
Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII) (voir rubrique 5.1).
Dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), les études avec riociguat ont été réalisées principalement chez des patients présentant une HTAP idiopathique ou héritable, ou une HTAP associée à une connectivite. L’utilisation de riociguat dans d’autres formes d’HTAP n'ayant pas été étudiée n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).
Dans l’HTP-TEC, la thromboendartériectomie constitue le seul traitement potentiellement curatif et doit rester le traitement envisagé en première intention. Avant d'initier un traitement par riociguat, l'opérabilité des patients présentant une HTP-TEC doit être évaluée dans un centre expert ayant compétence dans ce domaine.
Maladie veino-occlusive pulmonaire
Les traitements vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver considérablement l'hémodynamique des patients ayant une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, l’administration de riociguat n’est pas recommandée chez ces patients. En cas d'apparition d’œdème aigu du poumon lors de l'administration de riociguat, l'existence d'une maladie veino-occlusive sous-jacente doit être évoquée et le traitement par riociguat doit être interrompu.
Hémorragie pulmonaire
Chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire, le risque d’hémorragie broncho-alvéolaire est accru, en particulier chez les patients sous traitement anticoagulant. Une surveillance attentive selon la pratique médicale conventionnelle est recommandée chez les patients sous anticoagulant.
Le risque d’hémorragie intra-alvéolaire grave pouvant engager le pronostic vital, peut être encore augmenté chez les patients traités par riociguat notamment en présence de facteurs de risque, tels que des épisodes d’hémoptysie grave récents même contrôlés par une embolisation artérielle bronchique. L’utilisation de riociguat doit être évitée chez les patients ayant des antécédents d’hémoptysie grave ou ayant déjà subi une embolisation artérielle bronchique. En cas d’hémorragie pulmonaire, le médecin prescripteur doit régulièrement évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par riociguat.
La proportion de patients ayant présenté des saignements graves a été de 2,4 % (12/490 patients) sous riociguat et 0/214 patients traités par placebo. 1 % (5/490) des patients traités par riociguat et 0/214 des patients traités par placebo ont présenté des hémoptysies graves, dont un évènement d'issue fatale. Les hémorragies graves incluaient également 2 hémorragies vaginales, 2 hémorragies au site du cathéter, 1 hématome sous-dural, 1 hématémèse, et 1 hémorragie intra-abdominale.
Hypotension
Les propriétés vasodilatatrices du riociguat peuvent entrainer une diminution de la pression artérielle systémique. Avant de prescrire le riociguat, il convient de prendre en considération le risque potentiel d'effets délétères liés à la survenue d'une hypotension chez les patients à risque tels que les patients avec un traitement antihypertenseur concomitant, une hypotension de repos, une hypovolémie, une cardiopathie avec obstruction de la voie d’éjection ventriculaire gauche ou un dysfonctionnement du système nerveux autonome.
Le riociguat ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une pression artérielle systolique inférieure à 95 mmHg (voir rubrique 4.3).
Les sujets âgés de plus de 65 ans présentent un risque plus élevé d’hypotension. Par conséquent, la prudence est requise chez ces patients.
Insuffisance rénale
Les données sont limitées chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/minute) et aucune donnée n’est disponible chez les patients dialysés. L’utilisation de riociguat n’est donc pas recommandée chez ces patients.
Des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ont été inclus dans les études pivots. Une augmentation de l’exposition au riociguat a été observée chez ces patients (voir rubrique 5.2). Le risque d’hypotension étant plus élevé chez ces patients, l’adaptation posologique individuelle doit être effectuée avec prudence.
Insuffisance hépatique
Le riociguat n’a pas été étudié chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Son utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 5.2). L’adaptation posologique individuelle chez ces patients doit être effectuée avec prudence.
Le riociguat n’a pas été étudié chez les patients présentant une élévation des enzymes aminotransférases hépatiques de plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale
(> 3 x LSN) ou de la bilirubine directe (> 2 x LSN) avant l’initiation du traitement. L’utilisation de riociguat n’est donc pas recommandée chez ces patients.
Grossesse/contraception
Le riociguat est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Il est recommandé d’effectuer un test de grossesse tous les mois.
Fumeurs
Les concentrations plasmatiques de riociguat sont réduites chez les fumeurs par rapport aux non- fumeurs. Un ajustement de la dose peut être nécessaire chez les patients qui commencent ou qui arrêtent de fumer pendant le traitement par riociguat (voir rubriques 5.2).
Excipients à effet notoire
Adempas contient du lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Adempas contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chez l’adulte. Par conséquent, l’ampleur de ces interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue. Les données obtenues chez l’adulte concernant les interactions et les mises en garde figurant dans la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.
Interactions pharmacodynamiques
Dérivés nitrés
Dans une étude clinique, la dose la plus élevée de riociguat (2,5 mg 3 fois par jour) a potentialisé l’effet hypotenseur de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) administrée 4 et 8 heures après la prise de riociguat. Par conséquent, l’administration concomitante de riociguat et de dérivés nitrés ou de produits dits "donneurs de monoxyde d’azote" (ex : nitrite d’amyle) sous quelque forme que ce soit, y compris les drogues à usage récréatif telles que les "poppers", est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (IPDE-5)
Les études précliniques conduites sur les modèles animaux ont mis en évidence un effet hypotenseur systémique additif lorsque riociguat était associé au sildénafil ou au vardénafil. L’effet additif sur la pression artérielle systémique était majoré avec des doses plus élevées dans certains cas.
Dans une étude exploratoire sur les interactions, menée chez 7 patients présentant une HTAP et recevant un traitement par sildénafil à dose stable (20 mg 3 fois par jour), des doses uniques de riociguat (0,5 mg et 1 mg séquentiellement) ont produit un effet additif sur l’hémodynamique. Des doses supérieures à 1 mg de riociguat n’ont pas été évaluées dans cette étude.
Une étude sur 12 semaines menée chez 18 patients présentant une HTAP a comparé l'association de sildénafil à dose stable (20 mg 3 fois par jour) avec le riociguat (1,0 mg à 2,5 mg 3 fois par jour), par rapport au sildénafil utilisé seul. Lors de la phase d’extension à long terme de l’étude (étude non contrôlée), un taux élevé de sorties d'étude prématurées, principalement dues à une hypotension, a été observé avec l’association de sildénafil et de riociguat. Aucun bénéfice clinique n’a été mis en évidence avec l'association sildénafil/riociguat dans la population étudiée.
L’utilisation concomitante de riociguat avec les inhibiteurs de la PDE-5 (tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil) est contre-indiquée (voir rubriques 4.3).
RESPITE était une étude non contrôlée de 24 semaines visant à étudier le relai des traitements par inhibiteurs de la PDE-5 par le riociguat chez 61 patients adultes présentant une HTAP et en état stable sous traitement par inhibiteurs de la PDE-5. Tous les patients étaient en classe fonctionnelle OMS III et 82% étaient traités par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE). Lors du relai des inhibiteurs de la PDE-5 par le riociguat, le temps médian sans traitement pour le sildénafil était de 1 jour et pour le tadalafil de 3 jours. Globalement, le profil de sécurité observé dans l'étude était comparable à celui observé dans les essais pivots, et aucun effet indésirable grave n'a été signalé pendant la période de transition. Six patients (10%) ont présenté au moins une aggravation clinique, dont 2 décès non liés au médicament de l’étude. Les modifications par rapport aux valeurs initiales des critères tels que l’amélioration du test de marche de 6 min (TDM6) (+ 31m), des taux de prohormone N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP) (-347 pg/mL), de la répartition, en pourcentage, de la classe fonctionnelle (CF) OMS I /II/III/IV (2 % / 52 % / 46 % / 0 %), et de l’index cardiaque (+0,3L/min/m2) ont suggeré un bénéfice chez des patients sélectionnés.
Stimulateurs de la guanylate cyclase soluble
Le traitement concomitant par le riociguat et d’autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
Warfarine/Dérivés coumariniques
Le traitement concomitant par le riociguat et la warfarine n’a pas modifié le temps de Quick induit par l’anticoagulant. L’utilisation concomitante de riociguat et d’autres dérivés coumariniques (ex : phenprocoumone) ne devrait pas non plus modifier le temps de Quick.
L’absence d’interactions pharmacocinétiques entre le riociguat et la warfarine, un substrat du cytochrome P2C9, a été démontrée in vivo.
Acide acétylsalicylique
Le riociguat n’a pas potentialisé l'effet de l’acide acétylsalicylique sur le temps de saignement et n’a pas modifié l’agrégation plaquettaire chez l’homme.
Effets d’autres substances sur le riociguat
Le riociguat est principalement éliminé par métabolisme oxydatif via le cytochrome P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) ainsi que sous forme inchangée par excrétion biliaire / fécale directe et par excrétion rénale par filtration glomérulaire.
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P, de la P-gp ou de la BCRP L'utilisation concomitante du riociguat avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P, de la P-gp et de la BCRP, tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, posaconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex : ritonavir) entraîne une augmentation marquée de l'exposition systémique du riociguat: L’administration concomitante de combinaisons HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) a entraîné une augmentation de l’ASC (Aire Sous la Courbe) moyenne du riociguat jusqu’à environ 160% et une augmentation d’environ 30 % de la Cmax moyenne. Le profil de sécurité observé chez des patients infectés par le VIH et recevant une dose unique de 0,5 mg de riociguat avec différentes associations de traitements contre le VIH dans le cadre d’une HAART est globalement comparable à celui des autres populations de patients. L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour a entraîné une augmentation de 150 % (intervalle allant jusqu'à 370 %) de l'ASC moyenne du riociguat et une augmentation de 46 % de la Cmax moyenne. La demi-vie terminale a augmenté de 7,3 à 9,2 heures et la clairance corporelle totale a diminué de 6,1 à 2,4 L/h.
Le rapport bénéfice/risque doit être évalué au cas par cas de façon individuelle avant de prescrire le riociguat à des patients recevant un traitement stable par les inhibiteurs puissants du cytochrome P, de la P-gp ou de la BRCP.
Pour réduire le risque d’hypotension lorsqu’un traitement par riociguat est débuté chez des patients traités avec des doses stables d’inhibiteurs puissants du cytochrome P (principalement CYP1A1 et CYP3A4) et de la P-gp ou de la BCRP, il est recommandé de réduire la dose d’initiation. Il est également recommandé de surveiller l’apparition de signes et symptômes d’hypotension chez ces patients (voir rubrique 4.2).
L’initiation d’un traitement par inhibiteurs puissants du cytochrome P, de la P-gp ou de la BCRP n’est pas recommandée chez des patients traités avec des doses stables de riociguat, en raison du manque de données disponibles permettant d'établir la posologie adaptée. Les alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP1A1, de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9
Parmi les isoformes recombinantes du cytochrome P étudiées in vitro, le CYP1A1 s'est révélé le plus actif dans la formation du principal métabolite du riociguat. Les médicaments de la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants du CYP1A1, l’erlotinib et le géfitinib étant ceux qui présentent le plus fort pouvoir inhibiteur in vitro. Par conséquent, les interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A1 peuvent entraîner une augmentation de l’exposition systémique du riociguat, en particulier chez les fumeurs (voir
rubrique 5.2). Les inhibiteurs puissants du CYP1A1 doivent être utilisés avec prudence.
Les inhibiteurs des UDP-glycosyltransférases (UGT) 1A1 et 1A9 peuvent augmenter l’exposition systémique du métabolite pharmacologiquement actif M1 du riociguat (activité pharmacologique : 1/10e à 1/3e de celle du riociguat). En cas d’administration concomitante avec ces molécules, voir les recommandations concernant l’adaptation posologique (voir rubrique 4.2).
Utilisation concomitante avec d’autres inhibiteurs du cytochrome P, de la P-gp ou de la BCRP Les médicaments inhibant fortement les protéines de transport P-gp et BCRP, tels que la ciclosporine A (immunosuppresseur), doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique 5.2).
Utilisation concomitante avec des médicaments augmentant le pH gastrique
La solubilité du riociguat est réduite à pH neutre en comparaison avec un milieu acide. L’utilisation concomitante de médicaments augmentant le pH gastro-intestinal peut entrainer une diminution de la biodisponibilité orale.
L’administration concomitante d’hydroxyde d’aluminium ou d’hydroxyde de magnésium (antiacide) a réduit l’ASC moyenne du riociguat de 34 % et la Cmax moyenne de 56 % (voir rubrique 4.2). Les antiacides doivent être pris au moins 2 heures avant ou 1 heure après le riociguat.
Utilisation concomitante avec des inducteurs du cytochrome P3A4
Le bosentan, décrit comme un inducteur modéré du CYP3A4, a entraîné une réduction de 27 % des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du riociguat chez les patients atteints d’HTAP (voir rubriques 4.2).
L’utilisation concomitante de riociguat et des inducteurs puissants du CYP3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis, p. ex.) peut également entraîner une diminution de la concentration plasmatique du riociguat. En cas d’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4, voir les recommandations concernant l’adaptation posologique (voir rubrique 4.2).
Tabagisme
Chez les fumeurs, l’exposition au riociguat est réduite de 50 à 60 % (voir rubrique 4.2).
Effets du riociguat sur d’autres substances
Le riociguat et son principal métabolite sont des inhibiteurs puissants du CYP1A1 in vitro. Par conséquent, le risque d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives lors de la prise concomitante de médicaments métabolisés majoritairement par le CYP1A1, comme le sont l’erlotinib ou le granisétron, ne peut pas être exclu.
Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, le riociguat et son principal métabolite n'exercent pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les principaux cytochrome P (notamment le CYP3A4) ni sur les protéines de transport (telles que la P-gp ou la BCRP), in vitro.
Les patientes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par riociguat (voir rubrique 4.3). Au cours d'une étude chez des volontaires saines, il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors de l'administration concomitante de riociguat (2,5 mg 3 fois par jour). Au vu de cette étude et compte tenu du fait que le riociguat n’est pas inducteur des enzymes impliquées dans le métabolisme des contraceptifs oraux, aucune interaction pharmacocinétique n’est donc attendue avec les autres contraceptifs hormonaux.
Femmes en âge de procréer / contraception
Les femmes et les adolescentes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lors du traitement par riociguat.
Grossesse
Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de riociguat chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et un passage placentaire (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation du riociguat est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Des tests de grossesse mensuels sont recommandés.
Allaitement
Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de riociguat pendant l’allaitement. Les données recueillies chez l’animal indiquent que le riociguat est excrété dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d’effets indésirables graves chez l’enfant allaité, le riociguat ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. L'existence d'un risque potentiel pour l’enfant allaité n'est pas exclue.
L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par riociguat. Fertilité
Aucune étude spécifique n’a été menée chez l’homme pour évaluer les effets de riociguat sur la fertilité. Lors d’une étude de toxicité sur la reproduction conduite chez des rats, une diminution du poids des testicules a été observée, mais aucun effet sur la fertilité n’a été décrit (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces résultats chez l’homme n’est pas connue.
Le riociguat a une influence modérée sur l’aptitude à utiliser un vélo, à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements, pouvant affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients doivent attendre de connaître la manière dont ils réagissent à ce médicament avant de faire du vélo, de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.
Résumé du profil de tolérance
La tolérance du riociguat chez l’adulte a été évaluée dans des études de phase III menées chez
650 patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP ayant reçu au moins une dose de riociguat (voir
rubrique 5.1). Le profil de tolérance observé dans des études d’extension à long terme non contrôlées était similaire à celui observé dans les essais de phase III contrôlés par placebo.
La plupart des effets indésirables sont liés à l'effet relaxant sur les muscles lisses vasculaires ou du tractus gastro-intestinal.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenus chez ≥ 10 % des patients traités par riociguat (jusqu’à 2,5 mg 3 fois par jour), ont été : céphalées, sensations vertigineuses, dyspepsie, œdèmes périphériques, nausées, diarrhées et vomissements.
Des cas d'hémoptysies graves et d’hémorragies pulmonaires, y compris des cas d’évolution fatale, ont été observés chez des patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP traités par riociguat (voir rubrique 4.4).
Le profil de tolérance du riociguat est apparu similaire chez les patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP. Par conséquent, les effets indésirables (EI) identifiés dans les études cliniques contrôlées contre placebo sur 12 et 16 semaines sont présentés par fréquences groupées dans le tableau ci-dessous (voir tableau 1).
Tableau récapitulatif des effets indésirables :
Les effets indésirables rapportés avec le riociguat sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec le riociguat chez les patients adultes dans les études cliniques de phase III (données regroupées des études CHEST 1 et PATENT 1)
| Classes de systèmes d’organes MedDRA | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent |
| Infections et infestations | Gastro-entérite | ||
| Affections hématologiques et du systèmelymphatique | Anémie (incluant les résultats biologiques correspondants) | ||
| Affections du système nerveux | Sensation vertigineuse,Céphalée | ||
| Affections cardiaques | Palpitations | ||
| Affections vasculaires | Hypotension | ||
| Affections respiratoires, thoraciques etmédiastinales | Hémoptysie, Épistaxis, Congestion nasale | Hémorragie pulmonaire* | |
| Affections gastro- intestinales | Dyspepsie, Diarrhée, Nausées, Vomissements | Gastrite, Reflux gastro- œsophagien, Dysphagie,Douleurs gastro- intestinales et abdominales, Constipation,Distension abdominale | |
| Troubles généraux et anomalies au sited’administration | Œdèmes périphériques |
* des cas d’hémorragie pulmonaire d'issue fatale ont été signalés dans les études non contrôlées d’extension à long terme
Population pédiatrique
La sécurité du riociguat a été évaluée chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans sur une durée de 24 semaines dans le cadre d’une étude non contrôlée en ouvert (PATENT-CHILD) qui comportait une phase d’adaptation individuelle de la dose débutant à 1 mg (ajustée selon le poids) pendant 8 semaines et une phase de traitement d’entretien d’une durée allant jusqu’à 16 semaines (voir rubrique 4.2), suivies d’une phase d’extension à long terme facultative. Les effets indésirables les plus fréquents, y compris pendant la phase d’extension à long terme, ont été l’hypotension et les céphalées, survenues respectivement chez 4 patients sur 24 et 2 patients sur 24.
Globalement, les données de sécurité sont cohérentes avec le profil de sécurité observé chez l’adulte. Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Annexe V
Chez l’adulte, des surdosages accidentels à des doses journalières totales de 9 à 25 mg de riociguat sur une durée de 2 à 32 jours ont été signalés. Les effets indésirables ont été similaires à ceux observés aux doses inférieures (voir rubrique 4.8).
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré selon les besoins.
En cas d’hypotension importante, il peut être nécessaire de mettre en place des mesures de réanimation.
Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, riociguat n'est probablement pas dialysable.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - ADEMPAS 2,5 mg
Classe pharmacothérapeutique : Antihypertenseurs (antihypertenseurs pour l’hypertension artérielle pulmonaire),
Code ATC : C02KX05
Mécanisme d’action
Le riociguat est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (sGC), enzyme présente dans le système cardio-pulmonaire et récepteur du monoxyde d’azote (NO). Lorsque le NO se lie à la sGC, l’enzyme catalyse la synthèse du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Le GMPc intracellulaire joue un rôle important au niveau de la régulation de processus qui influencent le tonus vasculaire, la prolifération, la fibrose et l’inflammation.
L’hypertension pulmonaire est associée à un dysfonctionnement endothélial, une altération de la synthèse du NO et une stimulation insuffisante de la voie NO-sGC-GMPc.
Le riociguat a un double mode d’action. Il sensibilise la sGC au NO endogène en stabilisant la liaison NO-sGC. Le riociguat stimule également directement la sGC indépendamment du NO.
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc et aboutit à une production accrue de GMPc. Effets pharmacodynamiques
Le riociguat rétablit la voie NO-sGC-GMPc, entrainant une amélioration significative des paramètres hémodynamiques vasculaires pulmonaires et une augmentation de la capacité à l’effort.
Une corrélation a été mise en évidence entre la concentration plasmatique de riociguat et les paramètres hémodynamiques tels que les résistances vasculaires systémique et pulmonaire, la pression artérielle systolique et le débit cardiaque.
Efficacité et sécurité cliniques
Efficacité chez les patients adultes présentant une HTP-TEC
Une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude CHEST-1) a été menée chez 261 patients adultes présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) inopérable (72 %) ou une HTP-TEC persistante ou récurrente après thromboendartériectomie (28 %).
Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d’hypotension, jusqu’à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg 3 fois par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 8 semaines supplémentaires. Le critère principal
d’évaluation de l’étude était l’évolution de la distance parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) entre la valeur de base à l'inclusion et la dernière visite (semaine 16), ajustée au placebo.
Lors de la dernière visite, chez les patients traités par riociguat, l'augmentation de la distance parcourue au cours du TDM6 était de 46 m (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 25 m à 67 m ;
p < 0,0001), comparativement au placebo. Les résultats ont été cohérents dans les principaux sous- groupes évalués (analyse en ITT, voir tableau 2).
Tableau 2 : Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de l’étude CHEST-1
| Population globale de l’étude | Riociguat (n = 173) | Placebo (n = 88) |
| TDM6 en début d’étude (m)[ET] | 342[82] | 356[75] |
| Variation moyenne du TDM6 parrapport au début de l’étude (m) [ET] | 39[79] | -6[84] |
| Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 %, [valeur de p] | 4625 à 67 [< 0,0001] | |
| Patients en classe fonctionnelle III | Riociguat (n = 107) | Placebo (n = 60) |
| TDM6 en début d’étude (m) [ET] | 326[81] | 345[73] |
| Variation moyenne du TDM6 parrapport au début de l’étude (m) [ET] | 38[75] | -17[95] |
| Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 % | 5629 à 83 | |
| Patients en classe fonctionnelle II | Riociguat (n = 55) | Placebo (n = 25) |
| TDM6 en début d’étude (m)[ET] | 387[59] | 386[64] |
| Variation moyenne du TDM6 parrapport au début de l’étude (m) [ET] | 45[82] | 20[51] |
| Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 % | 25-10 à 61 | |
| Patients inopérables | Riociguat (n = 121) | Placebo (n = 68) |
| TDM6 en début d’étude (m) [ET] | 335[83] | 351[75] |
| Variation moyenne du TDM6 par rapport au début de l’étude (m)[ET] | 44[84] | -8[88] |
| Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 % | 5429 à 79 | |
| Patients atteints d’HTP-TEC post-thromboendartériectomie | Riociguat (n = 52) | Placebo (n = 20) |
| TDM6 en début d’étude (m) [ET] | 360[78] | 374[72] |
| Variation moyenne du TDM6 parrapport au début de l’étude (m) [ET] | 27[68] | 1,8[73] |
| Variation ajustée au placebo (m) IC à 95 % | 27-10 à 63 | |
ET : écart type
L’amélioration de la capacité à l’effort s’est accompagnée d’une amélioration sur plusieurs critères d’évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes aux améliorations observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques.
Tableau 3 : Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP), le taux de NT-proBNP et la classe fonctionnelle OMS, lors de la dernière visite de l’étude CHEST-1
| RVP | Riociguat (n = 151) | Placebo (n = 82) |
| Début d’étude (dyn·s·cm-5) | 790,7 | 779,3 |
| [ET] | [431,6] | [400,9] |
| Variation moyenne par rapport au | -225,7 | 23,1 |
| début de l’étude (dyn·s·cm-5) | ||
| [ET] | [247,5] | [273,5] |
| Variation ajustée au placebo | -246,4 | |
| (dyn·s·cm-5) | ||
| IC à 95 %, [valeur de p] | -303,3 à -189,5 [< 0,0001] | |
| NT-proBNP | Riociguat (n = 150) | Placebo (n = 73) |
| Début d’étude (ng/L) | 1 508,3 | 1 705,8 |
| [ET] | [2 337,8] | [2 567,2] |
| Variation moyenne par rapport au | -290,7 | 76,4 |
| début de l’étude (ng/L) | ||
| [ET] | [1 716,9] | [1 446,6] |
| Variation ajustée au placebo (ng/L) | -444,0 | |
| IC à 95 %, [valeur de p] | -843,0 à -45,0 [< 0,0001] | |
| Évolution de la classe fonctionnelle OMS | Riociguat (n = 173) | Placebo (n = 87) |
| Amélioration | 57 (32,9 %) | 13 (14,9 %) |
| Maintien | 107 (61,8 %) | 68 (78,2 %) |
| Détérioration | 9 (5,2 %) | 6 (6,9 %) |
| Valeur de p | 0,0026 | |
RVP = résistance vasculaire pulmonaire ET = écart type
La fréquence de survenue des effets indésirables (EI) ayant entraîné l’arrêt du traitement a été similaire dans les deux groupes de traitement (adaptation posologique individuelle du riociguat 1 mg – 2,5 mg, 2,9 % ; placebo, 2,3 %).
Traitement à long terme de l’HTP-TEC
Une étude d’extension en ouvert (CHEST-2) a inclus 237 patients adultes ayant terminé
l’étude CHEST-1. A la fin de l’étude, la durée moyenne (ET) de traitement dans l’ensemble du groupe était de 1285 (709) jours et la durée médiane était de 1174 jours (compris entre 15 et 3512 jours). Au total, 221 patients (93,2 %) avaient une durée de traitement d’environ 1 an (au moins 48 semaines), 205 patients (86,5%) d’environ 2 ans (au moins 96 semaines) et 142 patients (59,9%) d’environ 3 ans (au moins 144 semaines). L’exposition au traitement était de 834 personnes-années au total.
Le profil de tolérance dans l’étude CHEST-2 était similaire à celui observé dans les études pivots. Après traitement par riociguat, la distance moyenne parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) s’est améliorée dans la population globale de 53 m à 12 mois (n = 208), de 48 m à 24 mois (n = 182) et de 49 m à 36 mois (n = 117) comparativement à la valeur de base à l’inclusion. Les améliorations de la distance parcourue au TDM6 se sont maintenues jusqu’à la fin de l’étude.
Le tableau 4 montre la proportion de patients* présentant des changements dans la classe fonctionnelle OMS pendant le traitement par riociguat par rapport à l’inclusion.
Tableau 4 : CHEST-2 : Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS
| Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS (n (%) de patients) | |||
| Durée de traitement dans l’étude CHEST-2 | Amélioré | Stable | Aggravé |
| 1 an (n=217) | 100 (46%) | 109 (50%) | 6 (3%) |
| 2 ans (n=193) | 76 (39%) | 111 (58%) | 5 (3%) |
| 3 ans (n=128) | 48 (38%) | 65 (51%) | 14 (11%) |
| *Les patients ont participé à l’étude jusqu’à ce que le médicament soit autorisé et disponible sur le marché dans leur pays. | |||
La probabilité de survie était de 97% après 1 an, de 93% après 2 ans et de 89% après 3 ans de traitement par riociguat.
Efficacité chez les patients adultes présentant une HTAP
Une étude internationale de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude PATENT-1) a été menée chez 443 patients adultes présentant une HTAP (adaptation
posologique individuelle de riociguat jusqu’à un maximum de 2,5 mg 3 fois par jour chez 254 patients, placebo chez 126 patients, et une adaptation posologique de riociguat plafonnée (APP) à un maximum de 1,5 mg 3 fois par jour [correspondant à un groupe exploratoire de la dose sans analyse statistique réalisée ; n = 63]). Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50 %), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l’endothéline (43 %) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé (iloprost), oral (béraprost) ou sous-cutané (tréprostinil) ; 7 %), et présentaient un diagnostic d’HTAP idiopathique ou héritable (63,4 %), d’HTAP associée à une connectivite (25,1 %) ou à une affection cardiaque congénitale (7,9 %).
Pendant les 8 premières semaines, la dose de riociguat a été progressivement augmentée par palier de 2 semaines en fonction de la pression artérielle systolique du patient et des signes ou symptômes d’hypotension, jusqu’à atteindre la dose individuelle optimale (comprise entre 0,5 mg et 2,5 mg 3 fois par jour), laquelle a ensuite été maintenue pendant 4 semaines supplémentaires. Le critère principal d’évaluation de l’étude était l’évolution de la distance parcourue au TDM6 entre la valeur de base à l’inclusion et la dernière visite (semaine 12), ajustée au placebo.
Lors de la dernière visite, l’augmentation de la distance parcourue au TDM6 avec l’adaptation posologique individuelle de riociguat a été de 36 m (IC à 95 % : 20 m à 52 m ; p < 0,0001) comparativement au placebo. Le TDM6 s’est amélioré en moyenne de 38 m dans le groupe de patients naïfs de tout traitement (n = 189) et de 36 m dans le groupe de patients traités préalablement (n = 191) (analyse en ITT, voir tableau 5). L’analyse des sous-groupes a révélé un effet-traitement de 26 m (IC à 95 % : 5 m à 46 m) chez les patients traités préalablement par antagonistes des récepteurs de l’endothéline (n = 167) et de 101 m (IC à 95 % : 27 m à 176 m) chez les patients traités préalablement par des analogues de la prostacycline (n = 27).
Tableau 5 : Effets du riociguat sur le test de marche de 6 minutes (TDM6) lors de la dernière visite de l’étude PATENT-1
| Population globale de l’étude | Riociguat API* (n = 254) | Placebo (n = 126) | Riociguat APP** (n = 63) |
| Début d’étude (m)[ET] | 361[68] | 368[75] | 363[67] |
| Variation moyenne par rapport au début de l’étude (m)[ET] | 30[66] | -6[86] | 31[79] |
| Variation ajustée au placebo (m)IC à 95 %, [valeur de p] | 3620 à 52 [< 0,0001] | ||
| Patients en classe fonctionnelle III | Riociguat API* (n = 140) | Placebo (n = 58) | Riociguat APP** (n = 39) |
| Début d’étude (m) [ET] | 338[70] | 347[78] | 351[68] |
| Variation moyenne par rapport au début de l’étude (m)[ET] | 31[64] | -27[98] | 29[94] |
| Variation ajustée au placebo (m)IC à 95 % | 5835 à 81 | ||
| Patients en classe fonctionnelle II | Riociguat API* (n = 108) | Placebo (n = 60) | Riociguat APP** (n = 19) |
| Début d’étude (m)[ET] | 392[51] | 393[61] | 378[64] |
| Variation moyenne par rapport au début de l’étude (m)[ET] | 29[69] | 19[63] | 43[50] |
| Variation ajustée au placebo (m)IC à 95 % | 10-11 à 31 | ||
| Patients naïfs de tout traitement | Riociguat API* (n = 123) | Placebo (n = 66) | Riociguat APP** (n = 32) |
| Début d’étude (m)[ET] | 370[66] | 360[80] | 347[72] |
| Variation moyenne par rapport au début de l’étude (m)[ET] | 32[74] | -6[88] | 49[47] |
| Variation ajustée au placebo (m)IC à 95 % | 3814 à 62 | ||
| Patients traités préalablement | Riociguat API* (n = 131) | Placebo (n = 60) | Riociguat APP** (n = 31) |
| Début d’étude (m)[ET] | 353[69] | 376[68] | 380[57] |
| Variation moyenne par rapport au début de l’étude (m)[ET] | 27[58] | -5[83] | 12[100] |
| Variation ajustée au placebo (m)IC à 95 % | 3615 à 56 |
ET : écart type
*API : Adaptation posologique individuelle
**APP : Adaptation posologique plafonnée
L’amélioration de la capacité à l’effort s’est accompagnée d’une amélioration comparable sur plusieurs critères d’évaluation secondaires cliniquement pertinents. Ces résultats ont été conformes aux améliorations observées au niveau des autres paramètres hémodynamiques (voir tableau 6).
Tableau 6 : Effets du riociguat sur les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et le taux de NT-proBNP lors de la dernière visite de l’étude PATENT-1
| RVP | Riociguat API* (n = 232) | Placebo (n = 107) | Riociguat APP** (n = 58) |
| Début d’étude(dyn·s·cm-5) [ET] | 791[452,6] | 834,1[476,7] | 847,8[548,2] |
| Variation moyenne des RVP par rapport au début de l’étude (dyn·s·cm-5)[ET] | -223[260,1] | -8,9[316,6] | -167,8[320,2] |
| Variation ajustée au | -225,7 | ||
| placebo (dyn·s·cm-5) | |||
| IC à 95 %, [valeur de p] | -281,4 à -170,1 [< 0,0001] | ||
| NT-proBNP | Riociguat API* (n = 228) | Placebo (n = 106) | Riociguat APP** (n = 54) |
| Début d’étude (ng/L) | 1 026,7 | 1 228,1 | 1 189,7 |
| [ET] | [1 799,2] | [1 774,9] | [1 404,7] |
| Variation moyenne par rapport au début de l’étude (ng/L)[ET] | -197,9[1 721,3] | 232,4[1 011,1] | -471,5[913,0] |
| Variation ajustée au | -431,8 | ||
| placebo (ng/L) | |||
| IC à 95 %, [valeur de p] | -781,5 à -82,1 [< 0,0001] | ||
| Évolution de la classe fonctionnelle OMS | Riociguat API* (n = 254) | Placebo (n = 125) | Riociguat APP** (n = 63) |
| Amélioration | 53 (20,9 %) | 18 (14,4 %) | 15 (23,8 %) |
| Maintien | 192 (75,6 %) | 89 (71,2 %) | 43 (68,3 %) |
| Détérioration | 9 (3,6 %) | 18 (14,4 %) | 5 (7,9 %) |
| Valeur de p | 0,0033 | ||
ET : écart type
*API : Adaptation posologique individuelle
**APP : Adaptation posologique plafonnée
Chez les patients traités par riociguat, le délai avant aggravation clinique a été significativement plus important que chez les patients ayant reçu le placebo (p = 0,0046 ; test du log-rank stratifié) (voir tableau 7).
Tableau 7 : Effets du riociguat sur les événements d’aggravation clinique dans l’étude PATENT-1
| Événements d’aggravation clinique | Riociguat API* (n = 254) | Placebo (n = 126) | Riociguat APP** (n = 63) |
| Patients avec aggravation clinique, tout évènementconfondu | 3 (1,2 %) | 8 (6,3 %) | 2 (3,2 %) |
| Décès | 2 (0,8 %) | 3 (2,4 %) | 1 (1,6 %) |
| Hospitalisations dues à l’HTAP | 1 (0,4 %) | 4 (3,2 %) | 0 |
| Diminution de la distance parcourue au TDM6 due à l’HTAP | 1 (0,4 %) | 2 (1,6 %) | 1 (1,6 %) |
| Dégradation persistante de la classe fonctionnelle due àl’HTAP | 0 | 1 (0,8 %) | 0 |
| Instauration d’unnouveau traitement pour l’HTAP | 1 (0,4 %) | 5 (4,0 %) | 1 (1,6 %) |
*API : Adaptation posologique individuelle
**APP : Adaptation posologique plafonnée
Les patients traités par riociguat ont présenté une amélioration significative du score de dyspnée de Borg CR 10 (évolution moyenne par rapport au début d’étude [écart type] : riociguat -0,4 [2], placebo 0,1 [2] ; p = 0,0022).
Des effets indésirables (EI) ayant entrainé l’arrêt du traitement ont été observés moins fréquemment dans les deux groupes traités par riociguat que dans le groupe placebo (riociguat API 1 mg – 2,5 mg, 3,1 % ; riociguat APP, 1,6 % ; placebo, 7,1 %).
Traitement à long terme de l’HTAP
Une étude d’extension en ouvert (PATENT-2) a inclus 396 patients adultes ayant terminé l’étude PATENT-1.
Dans l’étude PATENT-2, la durée moyenne (ET) de traitement dans l’ensemble du groupe (sans inclure l’exposition dans l’étude PATENT-1) était de 1375 (772) jours et la durée médiane était de 1331 jours (compris entre 1 et 3565 jours). Au total, l’exposition au traitement était d’1 an environ (au moins 48 semaines) pour 90% des patients, de 2 ans (au moins 96 semaines) pour 85%, et de 3 ans (au moins 144 semaines) pour 70% des patients. L’exposition au traitement était de 1491 personnes- années au total.
Le profil de tolérance dans l’étude PATENT-2 était similaire à celui observé dans les études pivots. Après traitement par riociguat, la distance moyenne parcourue au test de marche de 6 min (TDM6) s’est améliorée dans la population globale de 50 m à 12 mois (n=347), de 46 m à 24 mois (n=311) et de 46 m à 36 mois (n=238) comparativement à la valeur de base à l’inclusion. Les améliorations de la distance parcourue au TDM6 se sont maintenues jusqu’à la fin de l’étude.
Le tableau 8 montre la proportion de patients* présentant des changements dans la classe fonctionnelle OMS pendant le traitement par riociguat par rapport à l’inclusion.
Tableau 8 : PATENT-2 : Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS
| Changements de statut dans la classe fonctionnelle OMS (n (%) de patients) | |||
| Durée de traitement dans l’étude PATENT-2 | Amélioré | Stable | Aggravé |
| 1 an (n=358) | 116 (32%) | 222 (62%) | 20 (6%) |
| 2 ans (n=321) | 106 (33%) | 189 (59%) | 26 (8%) |
| 3 ans (n=257) | 88 (34%) | 147 (57%) | 22 (9%) |
| *Les patients ont participé à l’étude jusqu’à ce que le médicament soit autorisé et disponible sur le marché dans leur pays. | |||
La probabilité de survie était de 97% après 1 an, de 93% après 2 ans et de 88% après 3 ans de traitement par riociguat.
Efficacité chez les patients pédiatriques présentant une HTAP
Étude PATENT-CHILD
La sécurité et la tolérance du riociguat administré 3 fois par jour pendant 24 semaines ont été évaluées dans le cadre d’une étude non contrôlée en ouvert chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans (âge médian de 9,5 ans) présentant une HTAP. Seuls des patients recevant des doses stables d’antagoniste des récepteurs de l’endothéline (n = 15 ; 62,5 %) ou d’antagoniste des récepteurs de l’endothéline + analogue de la prostacycline (n = 9 ; 37,5 %) ont été inclus. Ils ont poursuivi leur traitement de l’HTAP pendant l’étude. Dans cette étude, le principal critère exploratoire d’efficacité était la capacité à l’effort (TDM6).
Les étiologies de l’hypertension pulmonaire étaient réparties en HTAP idiopathique (n = 18 ; 75,0 %), HTAP congénitale persistante malgré la fermeture du shunt (n = 4 ; 16,7 %), HTAP héréditaire (n = 1 ; 4,2 %) et hypertension artérielle pulmonaire associée à des anomalies du développement (n = 1 ;
4,2 %). Deux groupes d’âge distincts ont été inclus (≥ 6 à < 12 ans [n = 6] et ≥ 12 à < 18 ans [n = 18]).
À l’inclusion, la majorité des patients était en classe fonctionnelle OMS II (n = 18 ; 75 %), un patient (4,2 %) était en classe fonctionnelle OMS I et 5 patients (20,8 %) étaient en classe fonctionnelle OMS III. La distance moyenne parcourue au TDM6 à l’inclusion était de 442,12 m.
Au total, 21 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines, et 3 patients ont quitté l’étude en raison d’effets indésirables.
Parmi les patients pour lesquels des évaluations étaient disponibles à l’inclusion et à la semaine 24 :
-
l’évolution moyenne de la distance parcourue au TDM6 par rapport à l’inclusion a été de
+23,01 m (ET : 68,8) (n = 19) ;
-
la classe fonctionnelle OMS est restée stable par rapport à l’inclusion (n = 21) ;
-
la variation médiane du taux de NT-proBNP a été de ‑12,05 pg/mL (n = 14).
Deux patients ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque droite.
Des données à long terme ont été générées sur la base des 21 patients ayant terminé les 24 premières semaines de traitement de l’étude PATENT-CHILD. Tous les patients ont continué à recevoir le riociguat en association avec un antagoniste des récepteurs de l’endothéline ou un antagoniste des récepteurs de l’endothéline + un analogue de la prostacycline. La durée d’exposition globale moyenne au traitement par le riociguat a été de 109,79 ± 80,38 semaines (durée maximale : 311,9 semaines) ;
37,5 % (n = 9) des patients ont été traités pendant au moins 104 semaines, et 8,3 % (n = 2) pendant au moins 208 semaines.
Pendant la phase d’extension à long terme, les améliorations ou la stabilisation des scores du TDM6 se sont maintenues chez les patients traités, avec une variation moyenne observée par rapport à l’inclusion (avant le début du traitement dans l’étude PATENT-CHILD) de +5,86 mètres au 6ème mois,
-3,43 mètres au 12ème mois, +28,98 mètres au 18ème mois et -11,80 mètres au 24ème mois.
Chez la majorité des patients en classe fonctionnelle OMS II, la classe fonctionnelle est restée stable entre l’inclusion et le 24ème mois. Une aggravation clinique a été observée chez 8 patients (33,3 %) au total, phase principale comprise. Une hospitalisation pour insuffisance cardiaque droite a été rapportée chez 5 patients (20,8 %). Aucun décès n’est survenu pendant la période d’observation.
Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII)
Une étude de phase II randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (RISE-IIP) visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du riociguat chez des patients adultes atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII) a été arrêtée précocement en raison d’une augmentation du risque de mortalité et des effets indésirables graves chez les patients traités avec le riociguat et de l'absence d’efficacité. Un plus grand nombre de patients traités par riociguat sont décédés (11% contre 4% dans le groupe placebo) et ont eu des effets indésirables graves (37% contre 23% dans le groupe placebo) au cours de la phase principale de l’étude. Au cours de la phase d’extension à long terme, les décès étaient plus nombreux parmi les patients du groupe placebo dont le traitement était relayé par la mise en route du traitement par le riociguat (21%), que chez les patients initialement sous riociguat et qui ont poursuivi le traitement par riociguat (3%).
Le riociguat est donc contre-indiqué chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (voir rubrique 4.3).
Absorption
Adultes
La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94 %). Le riociguat est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 1,5 heures après la prise du comprimé. La prise d’aliments a légèrement réduit l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations de riociguat, la Cmax a été réduite de 35 %.
La biodisponibilité (ASC et Cmax) d’un comprimé de riociguat écrasé et mélangé à de l’eau ou à un aliment semi liquide administré par voie orale est comparable à celle d’un comprimé entier (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Les enfants ont reçu le riociguat en comprimé ou en suspension buvable avec ou sans prise d’aliments. La modélisation pharmacocinétique de population a montré que le riociguat est rapidement absorbé chez les enfants, comme chez les adultes, après administration par voie orale sous forme de comprimé ou de suspension buvable. Aucune différence n’a été observée en termes de vitesse d’absorption ou de taux d’absorption entre le comprimé et les granulés pour suspension buvable.
Distribution
Adultes
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l’adulte est élevé (environ 95 %), la liaison se faisant essentiellement avec l’albumine sérique et l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution est modéré, de l'ordre d'environ 30 litres à l’état d’équilibre.
Population pédiatrique
Aucune donnée spécifique aux enfants n’est disponible concernant la liaison du riociguat aux protéines plasmatiques. Après administration du riociguat par voie orale chez des enfants (âgés de 6 à < 18 ans), le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) estimé par modélisation pharmacocinétique de population est de 26 L en moyenne.
Biotransformation
Adultes
Le riociguat est essentiellement métabolisé par N-déméthylation par l'intermédiaire des cytochromes P1A1, P3A4, P3A5 et P2J2. Le principal métabolite actif circulant, le M-1 (activité pharmacologique : 1/10e à 1/3e de celle du riociguat), est ensuite métabolisé sous forme N-glucuronide pharmacologiquement inactive.
Le CYP1A1 intervient dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et les poumons et peut également être induit par des hydrocarbures aromatiques polycycliques, présents par exemple dans la fumée de cigarette.
Population pédiatrique
Aucune donnée spécifique aux enfants et aux adolescents âgés de moins de 18 ans n’est disponible concernant le métabolisme.
Élimination
Adultes
Le riociguat total (composé parent et métabolites) est excrété par voie rénale (33-45 %) et par voie biliaire/fécale (48-59 %). Environ 4-19 % de la dose administrée sont excrétés par le rein sous forme inchangée. Environ 9-44 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les selles.
Les données in vitro révèlent que le riociguat et son métabolite principal sont des substrats des protéines de transport que sont la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein). Sa clairance systémique est d’environ 3-6 L/h, ce qui le classe parmi les médicaments à clairance faible. La demi-vie d’élimination du riociguat est d’environ 7 heures chez les volontaires sains et d’environ 12 heures chez les patients.
Population pédiatrique
Aucune étude de bilan de masse n’a été réalisée et aucune donnée spécifique aux enfants et aux adolescents âgés de moins de 18 ans n’est disponible concernant la métabolisation du riociguat. Après administration du riociguat par voie orale chez des enfants (âgés de 6 à < 18 ans), la clairance (CL) estimée par modélisation pharmacocinétique de population est de 2,48 L/h en moyenne. La moyenne géométrique des demi-vies (t1/2) estimée par modélisation pharmacocinétique de population est de 8,24 h.
Linéarité
La pharmacocinétique du riociguat est linéaire entre 0,5 et 2,5 mg. La variabilité interindividuelle (CV) de l’exposition au riociguat (ASC) sur l’ensemble des doses est d’environ 60 %.
Le profil pharmacocinétique chez les enfants est similaire à celui observé chez les adultes.
Populations particulières
Sexe
Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au sexe en termes d’exposition systémique du riociguat.
Sujets âgés
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés (65 ans ou plus) comparativement aux patients plus jeunes. L’ASC moyenne était environ 40 % supérieure chez les sujets âgés, du fait principalement d’une diminution de la clairance totale (apparente) et de la clairance rénale.
Différences inter-ethniques
Chez l’adulte, les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence inter-ethnique significative.
Poids
Chez l’adulte, les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative d’exposition au riociguat liée au poids.
Insuffisance hépatique
Chez les patients adultes cirrhotiques (non-fumeurs) avec une insuffisance hépatique légère (Child- Pugh classe A), l’ASC moyenne de riociguat a été augmentée de 35 % par comparaison avec les sujets témoins sains, ce qui correspond à une variabilité intra-individuelle normale.
Chez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), l’ASC moyenne du riociguat a été augmentée de 51 % comparativement aux sujets témoins sains. Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans présentant une insuffisance hépatique.
Les patients présentant une augmentation des ALT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale et de la bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale n’ont pas été étudiés (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Globalement, les valeurs moyennes de l’exposition au riociguat rapportées à la dose et au poids étaient plus élevées chez les patients ayant une insuffisance rénale que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les valeurs correspondantes pour le métabolite principal étaient plus élevées chez les patients ayant une insuffisance rénale que chez les volontaires sains. Chez les sujets non-fumeurs avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80-50 mL/min), modérée (clairance de la créatinine < 50-30 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques du riociguat (ASC) étaient augmentées respectivement de 53 %, 139 % et 54 %.
Les données chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min sont limitées et aucune donnée n’est disponible chez les patients dialysés.
Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, riociguat n'est probablement pas dialysable.
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale.
