WAINZUA 45 mg, solution injectable en stylo prérempli
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RCP - WAINZUA 45 mg
Wainzua est indiqué dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (hATTR) chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2.
Le traitement doit être prescrit et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints d’amylose héréditaire à transthyrétine.
Posologie
La dose recommandée d’éplontersen est de 45 mg une fois par mois.
Une supplémentation en vitamine A à une dose d’environ 2 500 UI à 3 000 UI par jour au maximum est recommandée chez les patients traités par Wainzua (voir rubrique 4.4).
Le traitement doit être instauré dès que possible après l’apparition des symptômes (voir rubrique 5.1).
La décision de poursuivre le traitement chez les patients dont la maladie évolue en polyneuropathie de stade 3 doit être prise à la discrétion du médecin, après évaluation globale des bénéfices et des risques.
Dose oubliée
En cas d’oubli d’une dose de Wainzua, la dose suivante doit être administrée dès que possible. L’administration doit être reprise à intervalles mensuels à compter de la date de la dernière dose ; une double dose ne doit pas être administrée.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥ 45 à < 90 ml/min/1,73 m2).
L’éplontersen n’a pas été étudié chez des patients présentant un DFGe < 45 ml/min/1,73 m2 ou atteints de maladie rénale au stade terminal (voir rubrique 5.2) et ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice clinique attendu l’emporte sur le potentiel risque encouru.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère. L’éplontersen n’a pas été étudié chez des patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère et ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice clinique attendu l’emporte sur le potentiel risque encouru (voir rubrique 5.2).
Patients subissant une greffe de foie
La sécurité et l’efficacité de Wainzua n’ont pas été évaluées chez les patients subissant une greffe de foie. Aucune donnée n'est disponible.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Wainzua chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubrique 5.1).
Mode d'administration
Wainzua doit être administré par voie sous-cutanée. Wainzua est un stylo prérempli exclusivement à usage unique.
L’administration de la première injection par le patient ou l’aidant doit être effectuée sous la direction d’un professionnel de santé qualifié. Les patients et/ou les aidants doivent être formés à l’administration sous-cutanée de Wainzua.
Le stylo prérempli doit être sorti du réfrigérateur au moins 30 minutes avant utilisation pour qu’il atteigne la température ambiante avant l’injection. D'autres méthodes de réchauffement ne doivent pas être utilisées.
Inspecter visuellement la solution avant utilisation. La solution doit être incolore à jaune. Ne pas utiliser si la solution est trouble, ou si des particules ou une coloration anormale sont observées avant l’administration.
En cas d’auto-administration, Wainzua doit être injecté dans l’abdomen ou le haut de la cuisse. Si l’injection est administrée par un aidant, la partie postérieure du haut du bras peut également être utilisée.
Wainzua ne doit pas être injecté dans les zones où la peau est contusionnée, sensible, rouge ou indurée, dans des cicatrices ou une peau lésée ; la zone autour du nombril doit être évitée.
Des instructions complètes pour l’administration à l’aide du stylo prérempli sont fournies dans les
« Instructions d’utilisation ».
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Carence en vitamine A
Compte tenu de son mécanisme d’action, il est attendu que Wainzua entraîne une diminution du taux sérique de vitamine A (rétinol) en dessous des valeurs normales (voir rubrique 5.1). Les taux sériques de vitamine A en dessous de la limite inférieure de la normale doivent être corrigés et tout symptôme ou signe oculaire lié à une carence en vitamine A doit être évalué avant l’instauration du traitement par Wainzua.
Les patients recevant Wainzua doivent prendre une supplémentation orale d’environ 2 500 UI (femme) à 3 000 UI (homme) de vitamine A par jour au maximum, afin de réduire le risque potentiel de symptômes oculaires dus à une carence en vitamine A. Il est recommandé d’adresser les patients à un ophtalmologue s’ils développent des symptômes oculaires compatibles avec une carence en vitamine A, notamment une baisse de la vision nocturne ou une cécité nocturne, une sécheresse oculaire persistante, une inflammation de l’œil, une inflammation ou une ulcération de la cornée, un épaississement de la cornée ou une perforation de la cornée.
Pendant les deux premiers mois de grossesse, un taux trop élevé ou trop faible de vitamine A peut entraîner un risque accru de malformations fœtales. Par conséquent, une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace (voir rubrique 4.6). Si une femme planifie une grossesse, le traitement par Wainzua et la supplémentation en vitamine A doivent être arrêtés et le taux sérique de vitamine A doit être surveillé ; il doit s’être normalisé avant que la patiente tente de concevoir.
En cas de grossesse non planifiée, Wainzua doit être arrêté. Du fait de la longue demi-vie de l’éplontersen (voir rubrique 5.2), une carence en vitamine A peut apparaître même après l’arrêt du traitement. Aucune recommandation ne peut être faite quant à la poursuite ou à l’arrêt de la supplémentation en vitamine A pendant le premier trimestre d’une grossesse non planifiée. Si la supplémentation en vitamine A est poursuivie, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 3 000 UI par jour, en raison de l’absence de données étayant l’utilisation de doses plus élevées. Par la suite, la supplémentation en vitamine A à la dose de 2 500 UI à 3 000 UI par jour doit être reprise pendant le deuxième et le troisième trimestres si le taux sérique de vitamine A ne s’est pas encore normalisé, en raison du risque accru de carence en vitamine A pendant le troisième trimestre.
On ne sait pas si la supplémentation en vitamine A pendant la grossesse sera suffisante pour prévenir une carence en vitamine A si la patiente enceinte continue à recevoir Wainzua. Cependant, il est peu probable qu’une supplémentation en vitamine A supérieure à 3 000 UI par jour pendant la grossesse corrige la rétinolémie en raison du mécanisme d’action de l’éplontersen et elle peut avoir des effets nocifs pour la mère et le fœtus.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,8 mL, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Les études in vitro indiquent que l’éplontersen n’est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs, qu’il n’interagit pas avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques et qu’il n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP.
Femmes en âge de procréer
Wainzua entraînera une diminution du taux plasmatique de vitamine A, qui est essentielle au développement normal du fœtus. On ne sait pas si une supplémentation en vitamine A sera suffisante pour réduire le risque pour le fœtus (voir rubrique 4.4). Pour cette raison, une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par Wainzua et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
Si une femme envisage une grossesse, il convient d’interrompre Wainzua et la supplémentation en vitamine A, et de surveiller les taux sériques de vitamine A pour s’assurer qu’ils soient revenus à la normale avant toute tentative de conception (voir rubrique 4.4). Les taux sériques de vitamine A peuvent rester réduits pendant plus de 15 semaines après la dernière dose du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’éplontersen chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison du risque possible de tératogénicité dû à des taux de vitamine A non équilibrés, Wainzua ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. En cas de grossesse, une surveillance étroite du fœtus et du statut de la vitamine A doit être réalisée, en particulier pendant le premier trimestre (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si l’éplontersen ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par Wainzua en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par rapport à celui du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur les effets de l’éplontersen sur la fertilité humaine. Aucun impact sur la fertilité mâle ou femelle n’a été détecté dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).
L’éplontersen n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés pendant le traitement par l’éplontersen étaient un taux de vitamine A diminué (97 % des patients) et des vomissements (9 % des patients).
Liste tabulée des effets indésirables
Les données de sécurité reflètent l’exposition à Wainzua chez 144 patients atteints d’une polyneuropathie causée par l’hATTR (hATTR-PN) randomisés dans le groupe éplontersen et ayant reçu au moins une dose d’éplontersen. 130 patients ont été traités par l’éplontersen jusqu’à la semaine 85. La durée moyenne du traitement était de 541 jours (intervalle : 57 à 582 jours).
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) du dictionnaire MedDRA. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels sont classés par ordre décroissant de fréquence, puis par ordre décroissant de gravité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,
< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés pour Wainzua| Classe de systèmes d’organes | Effet indésirable | Fréquence |
| Affections gastro-intestinales | Vomissement | Fréquent |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Érythème au site d’injection | Fréquent |
| Douleur au site d’injection | Fréquent | |
| Prurit au site d’injection | Fréquent | |
| Investigations | Vitamine A diminuée | Très fréquent* |
* Résultats d’analyses biologiques mettant en évidence un taux de vitamine A en dessous de la limite inférieure de la normale pendant l’étude.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - Annexe V.
Propriétés pharmacologiques - WAINZUA 45 mg
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX21. Mécanisme d'action
L’éplontersen est un oligonucléotide antisens (ASO) chimérique « gapmer » modifié par le 2′-O-2-méthoxyéthyle et conjugué à la N-acétylgalactosamine (GalNAc), dont la structure mixte est composée de liaisons internucléotidiques phosphorothioate et phosphodiester. La conjugaison au GalNAc permet la libération ciblée de l’ASO aux hépatocytes. La liaison sélective de l’éplontersen à l’ARN messager (ARNm) de la transthyrétine (TTR) dans les hépatocytes provoque la dégradation de l’ARNm de la TTR mutée et sauvage (normale). Ceci empêche la synthèse de la protéine TTR dans le foie et réduit de manière significative le taux de TTR mutée et sauvage qui sont sécrétées par le foie dans la circulation sanguine.
Effets pharmacodynamiques
Dans l’étude clinique menée chez des patients atteints d’hATTR-PN traités par éplontersen, une diminution des concentrations sériques de TTR a été observée lors de la première évaluation (semaine 5) et cette diminution s’est poursuivie jusqu’à la semaine 35. Une réduction continue de la concentration en TTR a été observée pendant toute la durée du traitement (85 semaines). Le pourcentage moyen (ET) de réduction du taux sérique de TTR par rapport aux valeurs initiales à
l’inclusion était de 82,1 % (11,7) à la semaine 35, de 83,0 % (10,4) à la semaine 65 et de 81,8 % (13,4) à la semaine 85 lors du traitement par l’éplontersen. Une réduction similaire des concentrations sériques de TTR par rapport aux valeurs initiales à l’inclusion a été observée indépendamment du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge, de la région, du poids corporel, de la présence d'une cardiomyopathie, du traitement antérieur, de la présence de la mutation Val30Met, du stade de la maladie et du diagnostic clinique de cardiomyopathie amyloïde familiale à l’inclusion.
La TTR est une protéine qui participe au transport de la protéine 4 de liaison au rétinol, qui est le principal transporteur de la vitamine A (rétinol). Par conséquent, la réduction du taux plasmatique de TTR devrait entraîner une réduction des taux plasmatiques de rétinol sous la limite inférieure de la normale.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité de l’éplontersen ont été évaluées dans un essai randomisé, multicentrique, en ouvert (NEURO-TTRansform) qui a inclus un total de 168 patients adultes atteints d’hATTR-PN. Les patients ont été randomisés selon un ratio 6 :1 pour recevoir une injection par voie sous-cutanée d’éplontersen 45 mg toutes les 4 semaines (N = 144) ou d’inotersen 284 mg une fois par semaine (N = 24) comme groupe de référence. Sur les 144 patients randomisés dans le groupe éplontersen, 140 (97,2 %) ont terminé le traitement au cours de la semaine 35, et 135 (93,8 %) au cours de la
semaine 65.
Un contrôle placebo externe consistait en une cohorte externe de patients sous placebo provenant de l’étude pivot d’inotersen (NEURO-TTR) : essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, multicentrique, mené chez des patients adultes atteints d’hATTR-PN. Cette cohorte recevait des injections par voie sous-cutanée de placebo une fois par semaine. Les deux études ont utilisé des critères d'éligibilité identiques.
Les caractéristiques des groupes éplontersen et placebo externe étaient généralement similaires et les déséquilibres potentiels dans les principales caractéristiques à l’inclusion (présence de la mutation Val30Met, stade de la maladie et traitement antérieur) ont été pris en compte dans l’analyse statistique prédéfinie.
Parmi les 144 patients randomisés pour recevoir l’éplontersen, l’âge médian des patients à l’inclusion était de 51,5 ans (intervalle : 24 à 82 ans), 30,6 % étaient âgés de ≥ 65 ans et 69,4 % étaient des hommes. Vingt (20) variants de TTR différents étaient représentés : Val30Met (59,0 %), Phe64Leu (3,5 %), Leu58His (2,8 %), Thr60Ala (2,8 %), Val122Ile (2,8 %), Ser77Tyr (2,1 %), Ser50Arg
(1,4 %), Thr49Ala (0,7 %), Glu89Gln (0,7 %) et autres (24,3 %, comprend Ala97Ser (15 %)). À l’inclusion, 79,9 % des patients présentaient une maladie de stade 1 (capacité ambulatoire non altérée ; neuropathie sensitive, motrice et autonome légère au niveau des membres inférieurs), 20,1 % présentaient une maladie de stade 2 (aide à la marche nécessaire ; altération modérée des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc) et aucun patient n’était atteint d’une maladie de
stade 3. 69,4 % des patients avaient déjà reçu un traitement par tafamidis ou diflunisal.
Dans l’analyse à la semaine 66, les co-critères d’évaluation principaux comprenaient la variation en pourcentage de la concentration sérique de TTR à la semaine 65 par rapport aux valeurs initiales à l’inclusion, la variation du score mNIS+7 par rapport à l’inclusion et la variation du score total Norfolk QoL-DN à la semaine 66 par rapport à l’inclusion, tous ces critères étant définis lorsque l’éplontersen était comparé au placebo.
Le mNIS+7 constitue une évaluation objective de la neuropathie et comprend les scores de la composante NIS et de la composante modifiée +7. Dans la version du mNIS+7 utilisée lors de l'essai, le NIS mesure objectivement les déficits de la fonction des nerfs crâniens, de la force musculaire, des réflexes et des sensations, et la composante modifiée +7 évalue la réponse de la fréquence cardiaque à la respiration profonde et comprend des tests sensoriels quantitatifs (pression tactile et sensibilité à la chaleur) et des examens électrophysiologiques des nerfs périphériques. La version validée du
score mNIS+7 utilisée dans l'essai était comprise entre -22,3 et 346,3 points, les scores plus élevés reflétant une maladie plus grave.
L'échelle Norfolk QoL-DN est une évaluation effectuée par les patients de l’expérience subjective de la neuropathie dans les domaines suivants : les capacités physiques/la neuropathie des grosses fibres, les activités de la vie quotidienne, les symptômes, la neuropathie des petites fibres et la dysautonomie. La version du Norfolk QoL-DN utilisée dans l'essai allait de -4 à 136 points, les scores les plus élevés représentant une déficience plus importante.
D’autres critères d’évaluation secondaires ont été formellement testés de manière hiérarchique lors de l’analyse à la semaine 66 et comprenaient le changement par rapport à l’inclusion des symptômes de neuropathie et du score, de la composante physique du questionnaire SF-36 (version 2), du score de handicap lié à la polyneuropathie et de l’état nutritionnel (indice de masse corporelle modifié).
Le traitement par l’éplontersen dans l’étude NEURO-TTRansform a démontré des améliorations statistiquement significatives de tous les critères d’évaluation à la fois à la semaine 35 et à la semaine 66 (voir Tableau 2) par rapport au groupe placebo externe (tous les p < 0,0001).
Tableau 2 : Résumé des résultats d’efficacité clinique de l’étude NEURO-TTRansform| Analyse/ Critère d'évaluation | Moyenne (DS) | Variation de la MMC/Variation en pourcentage par rapport à l'inclusion (ES estimée) [IC à 95 %] | Différence de la MMCÉplontersen - Placebo* [IC à 95 %] | Valeur p | ||
| Placebo* | Éplontersen | Placebo* | Éplontersen | |||
| Ensemble d'analyse de sécurité | N = 60 | N = 144 | N = 60 | N = 144 | ||
| TTR sérique, g/L1 | ||||||
| Inclusion | 0,15 (0,04) | 0,23 (0,08) | ||||
| Semaine 35 | -14,7 % (2,2)[-18,96 ; -10,44] | -81,3 % (1,8)[-84,83 ; -77,71] | -66,6 %[-71,61; -61,53] | p < 0,0001 | ||
| Semaine 65 | 0,14 (0,04) | 0,04 (0,02) | -10,2 % (2,2)[-14,43 ; -5,87] | -80,2 % (1,8)[-83,75 ; -76,72] | -70,1 %[-75,02 ; -65,15] | p < 0,0001 |
| Score composite mNIS+7 1 | ||||||
| Inclusion | 74,1 (39,0) | 79,8 (42,3) | ||||
| Semaine 35 | 9,9 (1,9)[6,29 ; 13,56] | 1,1 (1,8)[-2,47 ; 4,77] | -8,8[-13,21 ; -4,34] | p = 0,0001 | ||
| Semaine 66 | 96,6 (50,2) | 79,7 (44,9) | 26,3 (2,6)[21,32 ; 31,38] | 3,2 (2,5)[-1,75 ; 8,18] | -23,1[-29,26 ; -17,01] | p < 0,0001 |
| Score total Norfolk QOL-DN 1 | ||||||
| Inclusion | 48,6 (27,0) | 43,3 (26,2) | ||||
| Semaine 35 | 8,4 (2,1)[4,30 ; 12,58] | -2,8 (2,1)[-6,87 ; 1,19] | -11,3[-16,26 ; -6,30] | p < 0,0001 | ||
| Semaine 66 | 58,9 (32,0) | 35,6 (26,3) | 13,7 (2,4)[8,92 ; 18,50] | -5,5 (2,4)[-10,19 ; -0,91] | -19,3[-24,99 ; -13,53] | p < 0,0001 |
| Ensemble d'analyse complet | N = 59 | N = 141 | N = 59 | N = 141 | ||
| Symptômes de neuropathie et changement du score, semaine 66 2 | 8,2[6,24 ; 10,12] | -0,0[-1,92 ; 1,86] | -8,2[-10,65 ; -5,76] | p < 0,0001 | ||
| Score de la composante physique du questionnaire SF-36, semaine 65 2 | -4,46[-6,139 ; -2,770] | 0,85[-0,711 ; 2,412] | 5,31[3,195 ; 7,416] | p < 0,0001 | ||
| Indice de masse corporelle modifié, semaine 65 2 | -90,8[-112,84 ;-68,69] | -8,1[-28,55 ; 12,42] | 82,7[54,64 ; 110,76] | p < 0.0001 | ||
* Groupe placebo externe provenant d’un autre essai contrôlé randomisé (NEURO-TTR).
1 Sur la base du modèle ANCOVA avec une approche d’imputation multiple ajustée sur la référence pour les données manquantes, ajustée en fonction du score de propension, avec des effets catégoriques fixes pour le traitement, le temps, l’interaction traitement-temps, le stade de la maladie, la mutation Val30M, le traitement antérieur, les covariables fixes pour la valeur à l'inclusion et l’interaction inclusion-temps.
Dans l'approche de l’imputation basée sur la référence, les données manquantes dans le groupe placebo et les données manquantes dans le groupe traité par l’éplontersen pendant le traitement sont imputées comme données manquantes aléatoirement dans le bras de traitement. Pour un patient du groupe traité par l’éplontersen qui a arrêté le traitement, les données manquantes ont été imputées sur la base du groupe placebo.
2 Sur la base d’un modèle MMRM ajusté en fonction du score de propension avec des effets catégoriques fixes pour le traitement, le temps, l’interaction traitement-temps, le stade de la maladie, la mutation Val30M, le traitement précédent, des covariables fixes pour la valeur d'inclusion et l’interaction inclusion-temps.
ANCOVA = analyse de covariance ; IC = intervalle de confiance ; MMC = moyenne des moindres carrés ; MMRM = modèle à effets mixtes avec mesures répétées ; mNIS+7 = score d’atteinte neurologique modifié +7 ; N = nombre de participants
dans le groupe ; Norfolk QdV-ND = questionnaire de Norfolk sur la qualité de vie dans la neuropathie diabétique ; DS = Déviation standard ; ES = erreur standard ; TTR = transthyrétine.
Le critère secondaire d'évaluation, la variation du score PND entre l’inclusion et la semaine 65 était statistiquement significative en faveur de l’éplontersen (p = 0,02). Un plus grand nombre de patients ont présenté une amélioration par rapport à l’inclusion du score PND dans le groupe éplontersen par comparaison avec le groupe placebo externe (5,7 % vs 3,4 %) et un plus faible nombre de patients ont présenté une aggravation par rapport à l’inclusion dans le groupe éplontersen par comparaison avec le groupe placebo externe (12,8 % vs 22,0 %).
Les patients recevant l’éplontersen ont présenté des améliorations similaires par rapport au placebo en ce qui concerne la réduction de la concentration sérique de TTR, du score composé mNIS+7 et du score total Norfolk QoL-DN dans tous les sous-groupes, incluant l’âge, le sexe, l'origine ethnique, la région, la présence de la mutation Val30Met, la présence de cardiomyopathie, le diagnostic clinique de cardiomyopathie amyloïde familiale à l’inclusion et le stade de la maladie.
Jusqu’à la fin du traitement par l’éplontersen à la semaine 85, la réduction de la concentration de TTR et l’effet observé sur le score composé mNIS+7 étaient maintenus, et le score total moyen Norfolk QoL-DN est resté stable.
Immunogénicité
Lors de l’étude clinique menée auprès de patients atteints d’hATTR-PN, après une période de traitement de 84 semaines (durée médiane de traitement de 561 jours (80 semaines), intervalle : 57 à 582 jours), 58 patients (40,3 %) ont produit des anticorps anti-médicament (ADA) en cours de traitement. Les ADA dirigés contre l’éplontersen avaient tendance à être persistants, avec une apparition tardive (apparition médiane à 223 jours) et un faible taux (pic médian de 200). Chez les patients testés positifs aux anticorps anti-éplontersen, aucune incidence d'importance clinique n'a été observée sur l’efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de l’éplontersen.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’éplontersen dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’amylose à transthyrétine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Les propriétés pharmacocinétiques de Wainzua ont été évaluées en mesurant les concentrations plasmatiques d’éplontersen après administration par voie sous-cutanée de doses uniques et multiples (une fois toutes les 4 semaines) chez des sujets sains et de doses multiples (une fois toutes les
4 semaines) chez des patients atteints d’hATTR-PN. Absorption
Après une administration par voie sous-cutanée, l’éplontersen est rapidement absorbé dans la circulation systémique, et le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale est d’environ 2 heures, d’après les estimations de population. Les estimations de population des concentrations maximales (Cmax), des concentrations minimales (C min) et de l’aire sous la courbe (ASCτ) à l’état d’équilibre étaient de 0,218 μg/ml, 0,0002 μg h/ml et 1,95 μg h/ml, respectivement, après l’administration de 45 mg une fois toutes les 4 semaines chez les patients atteints d’hATTR-PN. Aucune accumulation de la Cmax et de l’ASC de l’éplontersen n’a été observée dans le plasma après administration répétée (une fois toutes les 4 semaines). Une accumulation a été observée dans les valeurs de C min et l’état d’équilibre a été atteint après environ 17 semaines.
Distribution
L’éplontersen se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (> 98 %). Le volume central de distribution apparent de la population est estimé à 12,9 L et le volume périphérique apparent de distribution à 11 100 L. Après administration par voie sous-cutanée, l’éplontersen devrait être distribué principalement dans le foie et le cortex rénal.
Biotransformation
L’éplontersen est métabolisé principalement dans le foie par des endonucléases et des exonucléases en de courts fragments d’oligonucléotides de taille variable. Aucun métabolite circulant majeur n’a été détecté chez l’humain. Les oligonucléotides thérapeutiques, y compris l’éplontersen, ne sont pas métabolisés par les enzymes du CYP.
Élimination
L’éplontersen est principalement éliminé par le métabolisme suivi d’une excrétion rénale des courts métabolites d’oligonucléotides. La fraction moyenne de l’ASO intact éliminé dans les urines était inférieure à 1 % de la dose administrée depuis moins de 24 heures. Selon les estimations de population, la demi-vie d’élimination terminale est d’environ 3 semaines.
Linéarité/non-linéarité
On a observé que la Cmax et l’ASC de l’éplontersen étaient légèrement supérieures à une augmentation proportionnelle à la dose pour l’administration sous-cutanée de doses uniques augmentation dose-proportionnelle après l’administration par voie sous-cutanée de doses uniques allant de 45 à 120 mg (c’est-à-dire 1 à 2,7 fois la dose recommandée) chez des volontaires sains.
Populations particulières
D’après les données pharmacocinétiques de population, il est peu probable que le poids corporel, le sexe, l’origine ethnique et la présence de la mutation Val30Met aient un effet cliniquement important sur l’exposition à l’éplontersen. Toutefois aucune conclusion définitive ne peut être formulée, étant donnée la faible représentativité de certaines covariables dans cette analyse.
Population âgée
Globalement, aucune différence de pharmacocinétique n’a été observée entre les patients adultes et les patients âgés (≥ 65 ans).
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique formelle n’a été réalisée en vue d’évaluer l’effet de l’insuffisance rénale sur les propriétés pharmacocinétiques de l’éplontersen. Les résultats des analyses pharmacocinétique et pharmacodynamique de population n’ont révélé aucune différence d’importance clinique quant aux caractéristiques pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de l’éplontersen chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée (DFGe ≥ 45 à < 90 ml/min). L’éplontersen n’a pas été étudié chez les patients présentant un DFGe < 45 ml/min, ou chez les patients atteints de maladie rénale au stade terminale.
Insuffisance hépatique
Aucune étude clinique formelle n’a été réalisée en vue d’évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique sur l’éplontersen. Les résultats des analyses pharmacocinétique et pharmacodynamique de population n’ont révélé aucune différence d’importance clinique quant aux caractéristiques pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de l’éplontersen chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 x LSN et taux d’ASAT > 1 × LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN
et tout taux d’ASAT). L’éplontersen n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 × LSN et tout taux d’ASAT) ou sévère (bilirubine totale
> 3 à 10 × LSN et tout taux d’ASAT), ou chez les patients ayant déjà subi une greffe de foie.
Données pharmaceutiques - WAINZUA 45 mg
Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté Hydrogénophosphate disodique anhydre Chlorure de sodium
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
4 ans.
Wainzua peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 30 °C) dans la boîte d’origine pendant un maximum de 6 semaines. S’il n’est pas utilisé dans les 6 semaines, il doit être jeté.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l'emballage d'origine.
0,8 ml de solution injectable stérile dans une seringue en verre de type I à usage unique munie d’une aiguille sertie en acier inoxydable d’un demi-pouce de calibre 27 (12,7 mm), d’un protège-aiguille rigide et d’un bouchon en élastomère chlorobutyle siliconé dans un stylo prérempli.
Boîte d’un stylo prérempli à usage unique.