JAYPIRCA 100 mg, comprimé pelliculé

PIRTOBRUTINIB
Oui

Inhibiteurs de tyrosine kinase de bruton (BTK)Inhibiteurs de proteine kinase

Indications thérapeutiques

Posologie

Liste interactions

108

Informations de prescription

Liste des assurances

Oui - Oui

Informations sur la délivrance

liste I - Les médicaments sur liste I (cadre rouge sur la boîte) ne peuvent être délivrés que pour la durée de traitement mentionnée sur l'ordonnance.

Restriction de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement | prescription hospitalière | prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang | prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE

Restriction de remboursement

Aucune donnée.

Autres informations

Nom du médicament

JAYPIRCA 100 mg, comprimé pelliculé

Formulaire pharmaceutique

comprimé pelliculé

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM)

ELI LILLY NEDERLAND (PAY-BAS)

Dernière mise à jour du RCP

28/01/2026

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RCP - JAYPIRCA 100 mg

Indications thérapeutiques

Jaypirca en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire qui ont été précédemment traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).

Jaypirca en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Posologie

Le traitement par Jaypirca doit être instauré et suivi par des médecins expérimentés dans l'utilisation de traitements anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée de pirtobrutinib est de 200 mg une fois par jour.

L'administration de Jaypirca doit être interrompue jusqu'au retour à un grade 1 ou au niveau de base

lorsque le patient présente l’évènement indésirable suivant :

Neutropénie de grade 3 avec fièvre et/ou infection
Neutropénie de grade 4 d’une durée ≥ 7 jours
Thrombocytopénie de grade 3 avec saignement
Thrombocytopénie de grade 4
Toxicité non hématologique de grade 3 ou 4

La lymphocytose asymptomatique n'est pas considérée comme un effet indésirable, et les patients qui présentent cet évènement peuvent continuer à prendre Jaypirca.

Dans les études cliniques, les évènements indésirables observés chez un nombre limité de patients ont été pris en charge par une réduction de la dose (voir rubrique 5.1).

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité

inacceptable.

Dose oubliée

Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis qu’un patient a oublié de prendre une dose, le patient doit être informé de prendre la dose suivante à l’heure prévue ; le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire mais poursuivre le traitement avec la prochaine dose prévue.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Il n’existe pas de données chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance

hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Jaypirca chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Jaypirca est à prendre par voie orale.

Le comprimé doit être avalé en entier avec un verre d’eau pour assurer une action constante (les patients ne doivent pas mâcher, écraser ou couper les comprimés avant de les avaler) et peut être pris avec ou sans nourriture. Les patients doivent prendre la dose approximativement à la même heure chaque jour.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Avertissements

Infections

Des infections graves, y compris d’issue fatale, sont survenues chez des patients traités par Jaypirca. Les infections de grade 3 ou supérieur les plus fréquemment rapportées étaient pneumonie, pneumonie à COVID-19, COVID-19 et septicémie. Un traitement antimicrobien prophylactique doit être envisagé chez les patients qui présentent un risque accru d’infections opportunistes. Selon le grade de l’infection et selon qu’elle s'accompagne ou non d’une neutropénie, l’interruption du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Hémorragie

Des saignements, y compris d’issue fatale, sont survenus chez des patients traités par Jaypirca, avec ou sans thrombocytopénie. Des saignements majeurs de grade 3 ou supérieur, y compris des saignements gastro-intestinaux et des hémorragies intracrâniennes, ont été observés. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme de saignement. Les patients sous anticoagulants ou agents antiplaquettaires peuvent présenter un risque accru d’hémorragie. Les risques et les bénéfices d'un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire doivent être évalués lorsqu’il est co-administré avec Jaypirca ; envisager une surveillance supplémentaire des signes de saignement. L’utilisation de Jaypirca n'a pas été étudiée avec la warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K.

Une interruption du traitement peut être nécessaire pour les saignements de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.2).

Le rapport bénéfice-risque d’une interruption du traitement par Jaypirca pendant 3 à 5 jours avant et après une intervention chirurgicale doit être évalué en fonction du type d’intervention et du risque de saignement.

Cytopénies

Des cytopénies de grade 3 ou 4, y compris des cas de neutropénie, d’anémie et de thrombocytopénie, sont survenues chez des patients traités par Jaypirca. La numération formule sanguine complète doit être surveillée chez les patients au cours du traitement selon les indications cliniques. Selon le grade de la cytopénie, une interruption du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Fibrillation/flutter auriculaires

Une fibrillation auriculaire et un flutter auriculaire ont été observés chez des patients traités par Jaypirca, en particulier chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire et/ou plusieurs comorbidités cardiovasculaires. Les signes et les symptômes de fibrillation auriculaire et de flutter auriculaire doivent être surveillés ; effectuer un électrocardiogramme selon les indications cliniques. Selon le grade de fibrillation auriculaire/flutter auriculaire, une interruption du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Seconds cancers primitifs

Des seconds cancers primitifs sont survenus fréquemment chez des patients traités par Jaypirca, les types les plus fréquents étant des cancers cutanés non-mélanomateux. Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de cancers cutanés et il doit leur être conseillé de se protéger de l’exposition du soleil.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rarement rapporté au cours du traitement par Jaypirca. Les patients présentant un risque important de SLT sont ceux présentant une charge tumorale élevée avant le début du traitement. Les patients doivent être évalués afin de déterminer s’ils présentent un risque éventuel de SLT et faire l’objet d’une surveillance étroite selon les indications cliniques.

Contraception des femmes en âge de procréer et des hommes

D’après les données obtenues chez l’animal et la génotoxicité du pirtobrutinib, (voir rubrique 5.3), le pirtobrutinib peut avoir des effets délétères sur le fœtus s’il est administré pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 5 semaines après la dernière dose de Jaypirca. Il est conseillé aux hommes d’utiliser une méthode de contraception efficace et de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent la dernière dose de Jaypirca (voir rubrique 4.6).

Lactose

Les patients présentant des maladies héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose quotidienne de 200 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Liste interactions

108

Ajouter aux interactions

Le pirtobrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, l’UGT1A8 et l’UGT1A9. Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du pirtobrutinib

Inhibiteurs du CYP3A

Dans une étude clinique, l’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a augmenté l’ASC du pirtobrutinib de 48 % et n’a pas modifié la Cmax du pirtobrutinib. Cette augmentation de l’exposition au pirtobrutinib n’est pas cliniquement significative. Par conséquent, aucune adaptation posologique de Jaypirca n’est nécessaire avec les inhibiteurs du CYP3A.

Inducteurs du CYP3A

Dans une étude clinique, la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A, a diminué l’ASC et la Cmax du pirtobrutinib de 71 % et 42 %, respectivement. Même si cette diminution de l’exposition au pirtobrutinib ne semble pas être cliniquement significative, les inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) doivent être évités si possible.

Co-administration avec des médicaments inhibiteurs de la pompe à protons

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du pirtobrutinib n’a été observée lors de l’administration concomitante avec l’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons.

Effets du pirtobrutinib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments (augmentation de la

concentration plasmatique)

Substrats du CYP2C8

Le pirtobrutinib est un inhibiteur modéré du CYP2C8. Le pirtobrutinib a augmenté l’ASC et la Cmax du répaglinide (un substrat du CYP2C8) de 130 % et 98 %, respectivement. Par conséquent, étant donné

que le pirtobrutinib est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des substrats du CYP2C8, il convient d’être prudent en cas d’administration concomitante avec des substrats du CYP2C8 (par exemple, répaglinide, dasabuvir, sélexipag, rosiglitazone, pioglitazone et montélukast).

Substrats de la BCRP

Le pirtobrutinib est un inhibiteur modéré de la BCRP. Le pirtobrutinib a augmenté l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine (un substrat de la BCRP) de 140 % et 146 %, respectivement. Par conséquent, étant donné que le pirtobrutinib est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la BCRP, il convient d’être prudent en cas d’administration concomitante avec des substrats de la BCRP (par exemple, rosuvastatine). Si l’administration concomitante avec des substrats de la BCRP à index thérapeutique étroit (par exemple, méthotrexate à forte dose, mitoxantrone) ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite doit être envisagée.

Substrats de la P-gp

Le pirtobrutinib est un inhibiteur faible de la P-gp. Le pirtobrutinib a augmenté l’ASC et la Cmax de la digoxine (un substrat de la P-gp) de 35 % et 55 %, respectivement. Par conséquent, le pirtobrutinib peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp. Si l’administration concomitante avec des substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit (par exemple, dabigatran étexilate et digoxine) ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite doit être envisagée.

Substrats du CYP2C19

Le pirtobrutinib est un inhibiteur faible du CYP2C19. Le pirtobrutinib a augmenté l’ASC et la Cmax de l’oméprazole (un substrat du CYP2C19) de 56 % et 49 %, respectivement. Par conséquent, le pirtobrutinib peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats du CYP2C19. Si l’administration concomitante avec des substrats du CYP2C19 à index thérapeutique étroit (par exemple, phénobarbital et méphénytoïne) ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite doit être envisagée.

Substrats du CYP3A

Le pirtobrutinib est un inhibiteur faible du CYP3A. Le pirtobrutinib a augmenté l’ASC et la Cmax du midazolam administré par voie orale (un substrat sensible du CYP3A) de 70 % et 58 %, respectivement. Le pirtobrutinib n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au midazolam administré par voie intraveineuse. Par conséquent, le pirtobrutinib peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A. Si l’administration concomitante avec des substrats du CYP3A à index thérapeutique étroit (par exemple, alfentanil, midazolam, tacrolimus) ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite doit être envisagée.

Grossesse

Femmes en âge de procréer/ Contraception des hommes et des femmes

Grossesse

Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de Jaypirca chez la femme enceinte.Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Jaypirca ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si le pirtobrutinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Jaypirca et pendant une semaine après la dernière dose de Jaypirca.

Fertilité

Il n’y a pas de données concernant l’effet du pirtobrutinib sur la fertilité humaine.

Conduite

Jaypirca a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, un étourdissement et une asthénie ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par Jaypirca. Ces effets doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Chez les 1 153 patients traités par Jaypirca, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (chez ≥ 20 % des patients) étaient : neutropénie (27,4 %) et hémorragie (20,4 %).

Les effets indésirables sévères (Grade ≥ 3) les plus fréquents (chez ≥ 5% des patients) étaient : neutropénie (22,8 %), anémie (9,0 %), pneumonie (8,8 %) et thrombocytopénie (7,2 %).

La fréquence des arrêts de traitement en raison d’effets indésirables était de 3,3 % et l’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné un arrêt du traitement était la pneumonie (0,8 %). La fréquence des réductions de dose en raison d’effets indésirables était de 4,3 % et l’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une réduction de dose était la neutropénie (2,4 %).

Des effets indésirables graves associés à Jaypirca sont survenus chez 18,0 % des patients et les effets indésirables graves les plus fréquents (chez ≥ 1 % des patients) ont été pneumonie (8,2 %), hémorragie (2,9 %), neutropénie (2,6 %), anémie (2,4 %), fibrillation auriculaire/flutter auriculaire (1,1 %) et infection des voies urinaires (1,0 %).

Des effets indésirables d’issue fatale ont été observés chez 0,7 % des patients pour la pneumonie, chez 0,3 % des patients pour l’hémorragie et chez 0,1 % des patients pour l’infection des voies urinaires.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables (EI) associés à Jaypirca administré en monothérapie à partir des données de l’étude clinique et de l’expérience post-commercialisation. Les EI identifiés à partir des essais cliniques sont basés sur des données groupées de 1 153 patients traités par Jaypirca en monothérapie à la dose initiale de 200 mg une fois par jour sans augmentation de dose dans une étude clinique de phase 1/2, et de patients traités par Jaypirca en monothérapie à la dose de 200 mg une fois par jour dans des études de phase 3. Les patients étaient traités pour un LCM, une leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes (CLL/SLL) et d’autres lymphomes non-Hodgkiniens (NHL). Les patients ont été exposés à Jaypirca pendant une durée médiane de 18 mois. Les EI sont répertoriés ci-dessous selon la classe de Système d’Organes MedDRA. Les catégories de fréquences sont définies par la convention suivante : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les EI sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : EI des patients traités par Jaypirca^a

Classe de Systèmed’Organes (MedDRA)	EI	Catégorie de fréquence (%)(Tous grades)	Grade ≥ 3c (%)
Infections et infestations	Pneumonie	Très fréquent (13,9)	8,8
	Infection des voies respiratoiressupérieures	Très fréquent (13,4)	0,3
	Infection des voiesurinaires	Fréquent (9,2)	1,3
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie^b	Très fréquent (27,4)	22,8
	Anémie^b	Très fréquent (18,4)	9,0
	Thrombocytopénie^b	Très fréquent (14,7)	7,2
	Lymphocytose^b	Fréquent (5,0)	3,2
Affections du système nerveux	Céphalée	Très fréquent (10,7)	0,5
Affections cardiaques	Fibrillation auriculaire/flutterauriculaire	Fréquent (3,1)	1,6
Affections vasculaires	Hémorragie^b	Très fréquent (20,4)	2,9
	Epistaxis	Fréquent (4,2)	0,1
	Hématurie	Fréquent (4,8)	0,2
	Hématome	Fréquent (2,4)	0,3
	Hémorragieconjonctivale	Fréquent (1,5)	0,1
	Ecchymose^b	Très fréquent (17,0)	0,2
	Contusion	Très fréquent (14,2)	0,1
	Pétéchies	Fréquent (5,1)	0
Affections gastro-intestinales	Diarrhée	Très fréquent (19,5)	0,7
	Nausée	Très fréquent (13,0)	0,3
	Douleur abdominale	Fréquent (7,4)	0,7
Affections hépatobiliaires	Augmentation des enzymes hépatiques	Indéterminée	Indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Éruption cutanée^b	Très fréquent (19,2)	1,2
Affections musculo-squelettiques etsystémiques	Arthralgie	Très fréquent (12,5)	0,8
Troubles généraux et anomalies au sited’administration	Fatigue	Très fréquent (17,9)	1,4
Troubles généraux et anomalies au sited’administration	Œdème périphérique	Fréquent (9,0)	0,3

a Les fréquences sont dérivées de l’exposition à Jaypirca chez des patients atteints de tumeurs malignes à

cellules B

b Comprend plusieurs termes d’effets indésirables

c Attribution d’un grade de sévérité selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables de l’Institut national américain du cancer (NCI CTCAE), version 5.0

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Surdosage

Aucune dose maximale tolérée n’a été atteinte dans l'étude de phase 1 au cours de laquelle les patients ont reçu des doses répétées allant jusqu’à 300 mg une fois par jour. Dans des études chez des volontaires sains, aucune toxicité liée à la dose n’a été observée lorsqu’une dose unique maximale de 900 mg a été administrée. Les signes et symptômes d’un surdosage en pirtobrutinib n’ont pas été établis et il n’existe aucun traitement spécifique du surdosage en pirtobrutinib.

Les patients qui présentent un surdosage doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacologiques - JAYPIRCA 100 mg

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EL05

Mécanisme d’action

Le pirtobrutinib est un inhibiteur non covalent réversible de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une protéine de signalisation des voies du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. Dans les cellules B, la signalisation induite par la BTK entraîne l'activation des voies nécessaires à la prolifération, à la circulation, au chimiotactisme et à l’adhésion des cellules B. Le pirtobrutinib se lie à la BTK de type sauvage ainsi qu’à la BTK porteuse de mutations C481, ce qui entraîne une inhibition de l’activité kinase de la BTK.

Effets pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque

L’effet d’une dose unique de 900 mg de pirtobrutinib sur l’intervalle QT corrigé (QTc) a été évalué dans une étude versus placebo et témoins positifs chez 30 sujets sains. La dose choisie est équivalente à une concentration approximativement 2 fois supérieure aux concentrations atteintes à l'état d’équilibre à la posologie recommandée de 200 mg une fois par jour. Le pirtobrutinib n'a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la modification de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque en utilisant l'intervalle de la formule de Fridericia (QTcF) (c'est-à-dire > 10 ms) et il n’a été observé aucune relation entre l’exposition au pirtobrutinib et la modification de l’intervalle QTc.

Efficacité et sécurité cliniques

Lymphome à cellules du manteau

L’efficacité de Jaypirca a été évaluée chez des patients adultes atteints de lymphome à cellules du

manteau (LCM) dans une étude clinique multicentrique de phase 1/2, en ouvert, à un seul bras :

Étude 18001 (BRUIN). L’étude comprenait deux parties : une phase 1 d’escalade de dose, au cours de laquelle la dose de pirtobrutinib en monothérapie de 25 mg à 300 mg une fois par jour a été étudiée et une phase 2 d’expansion de dose. L’objectif principal de la partie phase 1 était de déterminer la dose de pirtobrutinib recommandée pour la phase 2, qui s’est avérée être de 200 mg une fois par jour, la dose maximale tolérée n'ayant pas été établie. L’objectif principal de la phase 2 était d'évaluer l’activité anti-tumorale de pirtobrutinib d’après le taux de réponse globale tel qu’évalué par un Comité de revue indépendant. Les patients ont reçu Jaypirca par voie orale quotidiennement jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

L’étude 18001 a inclus et traité un total de 164 patients avec un diagnostic de LCM et l’analyse primaire (PAS) pour l’évaluation de l’efficacité était basée sur les 90 premiers patients atteints de LCM inclus dans l’étude, qui ne présentaient aucune atteinte connue du système nerveux central (SNC), avaient été précédemment traités par un inhibiteur de la BTK, avaient reçu une ou plusieurs doses de Jaypirca et dont au moins 1 site de la maladie était évaluable par radiographie. L’âge médian

était de 70 ans (intervalle : 46 à 87 ans), 80 % étaient des hommes, 84,4 % étaient blancs, 67,8 % avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 et 31,1 % avaient un indice de performance ECOG de 1. Les patients avaient un nombre médian de 3 lignes de traitement antérieures (intervalle : 1 à 8), et le motif d’arrêt du dernier traitement par inhibiteur de la BTK était une progression chez 81,1 % des patients et une intolérance chez 13,3 % des patients.

95,6 % des patients avaient précédemment reçu un traitement anti-CD20, 87,8 % une chimiothérapie, 18,9 % une autogreffe de cellules souches, 4,4 % une allogreffe de cellules souches, 15,6 % un inhibiteur de BCL2 et 4,4 % un traitement par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T). 38,9 % des patients présentaient une atteinte extra-ganglionnaire et 26,7 % avaient une masse tumorale supérieure ou égale à 5 cm. Le score de risque selon le sMIPI (simplified MCL International Prognostic Index) était faible chez 22,2 %, intermédiaire chez 55,6 % et élevé chez 22,2 % des patients.

Sur les 164 patients atteints de LCM inclus dans l’Etude 18001, 9 patients ont eu une réduction de dose, dont 6 patients répondeurs qui ont pu poursuivre le traitement et maintenir une réponse durable après des réductions de dose à 150 mg par jour (3), 100 mg par jour (2) et 50 mg par jour (1).

L’efficacité de Jaypirca était basée sur l’évaluation de la réponse à l’aide des critères de Lugano 2014 pour le lymphome malin. Les résultats d’efficacité pour les patients ayant précédemment reçu au moins un inhibiteur de la BTK et inclus dans l’analyse primaire sont résumés dans le Tableau 2. Pour les 90 patients de l’analyse primaire, 79 ont reçu au moins 1 dose de 200 mg une fois par jour. Sur ces 79 patients, 77 ont commencé à 200 mg par jour, 1 dose a été augmentée à partir d’une dose plus faible et 1 dose a été réduite à partir d’une dose plus élevée. La durée médiane de traitement était de 5,24 mois (intervalle : 0,2 à 39,6 mois). Parmi les 51 répondeurs, le délai médian de réponse était de 1,84 mois (intervalle : 1,0 à 7,5 mois).

Bien que les analyses en sous-groupes ne représentent qu’un nombre limité de patients, des résultats d’efficacité cliniquement pertinents ont été observés dans d’importants sous-groupes, y compris chez des patients ayant interrompu un traitement antérieur par inhibiteur de la BTK en raison d’une intolérance ou d’une progression et indépendamment du nombre et du type de traitements antérieurs.

Tableau 2 : Résumé des données d'efficacité de l’étude 18001 pour les patients atteints de LCM ayant précédemment reçu au moins un inhibiteur de la BTK

	Pirtobrutinib N=90
Taux de réponse objective (Réponse complète + Réponse partielle)
Taux – pourcentage (IC à 95 %)	56,7 (45,8, 67,1)
RC – pourcentage	18,9
RP – pourcentage	37,8
Durée de la réponse
Médiane - mois (IC à 95 %)	17,61 (7,29, 27,24)

Abréviations : IC = intervalle de confiance, NE = non estimable, RC = réponse complète, RP = réponse partielle.

Données à la date du : 29 Juillet 2022. La durée médiane du suivi pour la durée de la réponse était de 12,68 mois.

Leucémie lymphoïde chronique

L’efficacité de Jaypirca chez les patients adultes atteints d’une LLC a été évaluée dans le cadre de trois

essais de phase 3 randomisés et contrôlés.

BRUIN-CLL-313 (Étude 20023)

L’efficacité de Jaypirca a été évaluée dans le cadre d’un essai multicentrique, en ouvert, randomisé

contrôlé activement chez 282 patients atteints de LLC/SLL naïfs de traitement et non porteurs de la

délétion 17p (BRUIN-CLL-313, Étude 20023). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit

Jaypirca administré par voie orale une fois par jour à une dose de 200 mg jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable, ou

Bendamustine plus un produit à base de rituximab (BR) : bendamustine 90 mg/m² par voie intraveineuse (jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours), en association avec un produit à base de rituximab (375 mg/m² par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1, puis 500 mg/m² le jour 1 des cycles suivants), pendant un maximum de 6 cycles.

La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de mutation (muté versus non muté) de la région variable des chaînes lourdes des immunoglobulines (IGHV) et du stade selon la classification de Rai (risque faible/intermédiaire versus élevé). Sur un total de 282 patients, 141 ont été assignés à Jaypirca en monothérapie et 141 au BR. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients randomisés dans le bras BR avaient la possibilité de passer à Jaypirca en monothérapie. Sur les

141 patients du bras BR, 18 ont changé de bras et ont reçu Jaypirca.

Les caractéristiques initiales étaient similaires entre les groupes de traitement. Dans l’ensemble, l’âge

médian était de 66 ans (intervalle : 29 à 88 ans), 61 % étaient des hommes et 73 % étaient blancs. L’indice de performance ECOG de base était de 0 ou 1 chez 94 % des patients et 34 % des patients avaient une maladie de stade III ou IV selon la classification de Rai. Parmi les patients pour lesquels un test central était disponible, 9 % (22 sur 244 patients) présentaient une mutation TP53, 56 % (149 patients sur 268) avaient un IGHV non muté et 16 % (27 sur 174) avaient un caryotype complexe.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) telle qu’évaluée par un comité de revue indépendant (CRI). La durée médiane estimée du suivi était de 28,1 mois. Des résultats d’efficacité en faveur du pirtobrutinib ont été observés dans des sous-groupes y compris ceux avec ou sans mutation IGHV et quel que soit l’âge. Les résultats d’efficacité pour l’analyse principale sont présentés dans le tableau 3. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est illustrée dans la figure 1.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité selon le CRI dans l’étude BRUIN-CLL-313 (population en ITT)

Paramètre a	Pirtobrutinib (N = 141)	Bendamustine plus Rituximab(N = 141)
Survie sans progression
Nombre d’événements, n	13 (9 %)	48 (34 %)
Progression de la maladie	13 (9 %)	40 (28 %)
Décès	0	8 (6 %)
SSP médiane (IC 95 %), mois ^b	NE (NE ; NE)	33,5 (32,7 ; NE)
HR (IC 95 %) ^c	0,20 (0,11 ; 0,37)
Valeur de p ^d	< 0,0001
Taux de SSP à 24 mois (IC 95 %) ^b	93 % (88, 96)	71 % (61, 78)
Taux de réponse objective e
TRO, n(IC 95 %, %)	133 (94 %)(89, 98)	114 (81 %)(73, 87)
RC, n	19 (13 %)	29 (21 %)
RP, n	114 (81 %)	85 (60 %)

IC, intervalle de confiance ; RC, réponse complète ; RCi, réponse complète avec récupération hématopoïétique incomplète ; HR, hazard ratio ; NE, non estimable ; RPn, réponse partielle nodulaire ; TRO, taux de réponse objective ; SSP, survie sans progression ; RP, réponse partielle.

a L’efficacité a été évaluée en utilisant les lignes directrices du groupe de travail international sur la leucémie lymphoïde chronique (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia [iwCLL]) de 2018.

b Basé sur l’estimation du Kaplan-Meier

c Basé sur le modèle stratifié à risques proportionnels de Cox

d Valeur de p bilatérale basée sur le test du log-rank stratifié

e Défini comme RC + RCi + RPn + RP. Aucun patient n’a présenté de RCi ou de RPn comme

meilleure réponse.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée selon le CRI dans l’étude BRUIN-CLL-313 (Population en ITT)

Au moment de l’analyse, les données de survie globale (SG) étaient immatures. Avec un suivi médian estimé de 32,2 mois, la SG médiane n’a été atteinte dans aucun des deux bras, avec moins de 5 % des patients présentant un événement.

BRUIN-CLL-314 (Étude 20030)

L’efficacité de Jaypirca a été évaluée dans le cadre d’un essai randomisé, multicentrique, ouvert et contrôlé activement, mené chez 662 patients atteints de LLC/SLL en rechute ou réfractaire, n’ayant pas reçu de traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK ou atteints de LLC/SLL et naïfs de tout traitement (BRUIN-CLL-314, Étude 20030). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit

Jaypirca administré par voie orale une fois par jour à une dose de 200 mg jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable, ou
Ibrutinib administré par voie orale une fois par jour à une dose de 420 mg jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de délétion 17p (oui/non) et du nombre de lignes de traitement antérieures (0/1/ ≥2). Sur un total de 662 patients, 331 ont été assignés à Jaypirca en monothérapie et 331 à l’ibrutinib en monothérapie.

Les caractéristiques initiales étaient similaires entre les groupes de traitement. Dans l’ensemble, l’âge

médian était de 67 ans (intervalle : 34 à 90 ans), 65 % étaient des hommes et 76 % étaient blancs. L’indice de performance ECOG de base était de 0 ou 1 chez 97 % des patients et 38 % des patients avaient une maladie de stade III ou IV selon la classification de Rai. Parmi les patients pour lesquels un test central était disponible, 14 % (73 sur 538) présentaient une délétion 17p, 31 % (170 sur 557)

présentaient une mutation TP53, 67 % (382 sur 570 patients) avaient un IGHV non muté, et 37 % (182 sur 486 patients) avaient un caryotype complexe.

Les patients ont reçu un nombre médian de 1 ligne de traitement antérieure (intervalle : 0 à 9), 34 % étant naïfs de traitement et 66 % ayant eu au moins 1 ligne de traitement antérieure. Dans l’ensemble, 62 % des patients avaient déjà reçu une chimiothérapie et 6 % avaient déjà reçu un traitement par inhibiteur de BCL2.

L’efficacité a été établie sur la base du taux de réponse objective (TRO) et de la durée de la réponse évalués par un comité de revue indépendant (CRI) dans la population en intention de traiter et dans la population en rechute ou réfractaire. Pirtobrutinib a démontré une non-infériorité par rapport à l’ibrutinib sur le critère principal, le TRO dans la population en intention de traiter ainsi que dans la population en rechute ou réfractaire (p < 0,0001). Le délai médian jusqu’à la réponse chez tous les patients répondeurs était de 3,8 mois pour le pirtobrutinib et de 3,9 mois pour l’ibrutinib. Des résultats d’efficacité cohérents ont été observés dans d’importants sous-groupes y compris ceux présentant une délétion 17p, les patients naïfs de traitement et quel que soit l’âge. Les résultats d’efficacité de l’analyse principale dans la population en intention de traiter sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité selon le CRI dans l’étude BRUIN-CLL-314 (population en ITT)

Paramètrea	Pirtobrutinib (N = 331)	Ibrutinib (N = 331)
Taux de réponse objective b
TRO, n(IC 95 %, %)	288 (87 %)(83 ; 90)	260 (79 %)(74 ; 83)
RC, n	15 (5 %)	8 (2 %)
RCi, n	1 (0,3 %)	0
RP, n	272 (82 %)	252 (76 %)
Ratio du taux de réponse (IC 95 %) ^c	1,11 (1,03 ; 1,19)
Valeur de p ^d	< 0,0001
Durée de la réponse
DR médiane, mois (IC 95 %) ^e	24,7 (24,4 ; NE)	NE (NE ; NE)
Taux de DR à 12 mois, % (IC 95 %) ^e	88 (83 ; 92)	85 (79 ; 89)

IC, intervalle de confiance ; RC, réponse complète ; RCi, réponse complète avec récupération hématopoïétique incomplète ; DR, durée de réponse ; NE, non estimable ; RPn, réponse partielle nodulaire ; TRO, taux de réponse objective ; RP, réponse partielle.

b Défini comme RC + RCi + RPn + RP. Aucun patient n’a présenté de RPn comme meilleure réponse.

c Estimation stratifiée selon les facteurs de stratification de la randomisation.

d Valeur de p bilatérale basée sur le test stratifié de Wald pour la non-infériorité avec une marge de non-infériorité de 0,88. Un seuil de significativité bilatéral de 0,005 a initialement été attribué pour le test de non-infériorité du TRO dans la population ITT.

e Basé sur l’estimation du Kaplan-Meier. Le suivi médian estimé pour la DR était de 14,8 mois.

Au moment de l’analyse, les données de survie globale (SG) étaient immatures. Avec un suivi médian estimé de 22,3 mois, la SG médiane n’a été atteinte dans aucun des deux bras, 7 % des patients ayant présenté un événement.

BRUIN-CLL-321 (Étude 20020)

L’efficacité de Jaypirca chez les patients atteints d’une LLC prétraitée par un inhibiteur de la BTK a été évaluée dans le cadre d’un essai randomisé, multicentrique, international, ouvert et contrôlé

activement (BRUIN CLL-321, Étude 20020). L’essai a recruté 238 patients atteints de LLC/SLL qui avaient été précédemment traités par un inhibiteur de la BTK. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit Jaypirca administré par voie orale une fois par jour à une dose de 200 mg jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable, soit au choix de l’investigateur :

Idélalisib plus un produit à base de rituximab (IR) : Idélalisib 150 mg par voie orale deux fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable, en association avec 8 perfusions d’un produit à base de rituximab (375 mg/m² par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1, suivi de 500 mg/m² toutes les 2 semaines pour 4 doses puis toutes les 4 semaines pour 3 doses), pour un cycle d’une durée de 28 jours.
Bendamustine plus un produit à base de rituximab (BR) : Bendamustine 70 mg/m² par voie intraveineuse (jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours), en association avec un produit à base de rituximab (375 mg/m² par voie intraveineuse le jour 1 du cycle 1, puis 500 mg/m² le jour 1 des cycles suivants), pendant un maximum de 6 cycles.

La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de délétion 17p (oui/non) et de la prise d’un traitement antérieur par vénétoclax (oui/non). Sur un total de 238 patients, 119 ont été assignés à Jaypirca en monothérapie, 82 à l’IR et 37 au BR. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients randomisés dans le bras IR ou BR avaient la possibilité de passer à Jaypirca en monothérapie.

Les caractéristiques initiales étaient similaires entre les groupes de traitement. Dans l’ensemble, l’âge

médian était de 67 ans (intervalle : 42 à 90 ans), 70 % étaient des hommes et 81 % étaient blancs. L’indice de performance ECOG de base était de 0 ou 1 chez 93 % des patients et 44 % des patients avaient une maladie de stade III ou IV selon la classification de Rai. Parmi les patients pour lesquels un test central était disponible, 57 % (101 sur 176 patients) présentaient une délétion 17p et/ou une mutation TP53, 86 % (164 patients sur 190) avaient un IGHV non muté et 65 % (97 sur 149) avaient un caryotype complexe.

Les patients ont reçu un nombre médian de 3 lignes de traitement antérieures (intervalle : 1 à 13),

57 % ayant eu au moins 3 traitements antérieurs et 51 % ayant eu un traitement antérieur par inhibiteur de BCL2. Les inhibiteurs de la BTK les plus fréquemment administrés étaient l’ibrutinib (87 %), l’acalabrutinib (16 %) et le zanubrutinib (7 %). 70 % des patients ont arrêté le traitement par inhibiteur de la BTK le plus récent en raison d’une maladie réfractaire ou progressive, 14 % ont arrêté en raison d’une toxicité et 15 % ont arrêté pour d’autres raisons.

L’efficacité était basée sur la survie sans progression (SSP) du pirtobrutinib en monothérapie par rapport au bras choisi par l’investigateur, évaluée par un comité de revue indépendant (CRI). L’étude a atteint son critère d’évaluation principal lors de l’analyse finale préspécifiée de la SSP évaluée par le CRI (données à la date du 29 août 2023). Lors d’une analyse actualisée (données à la date du 29 août 2024) avec un suivi médian de 19,4 mois (intervalle de 0,03 à 33,3 mois) pour le pirtobrutinib et de 17,7 mois (intervalle de 0,03 à 27,9 mois) pour le bras choisi par l’investigateur, une amélioration de la SSP évaluée par le CRI a été observée avec le pirtobrutinib en comparaison au bras au choix de l’investigateur, en cohérence avec l’analyse primaire. Des résultats d’efficacité cliniquement pertinents en faveur du pirtobrutinib ont été observés dans d’importants sous-groupes, y compris chez les patients ayant interrompu un traitement antérieur par inhibiteur de la BTK en raison d’une intolérance ou d’une progression, et indépendamment du nombre et du type de traitements antérieurs. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 5. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est illustrée dans la figure 2.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité selon le CRI chez les patients atteints d’une LLC prétraitée

par un inhibiteur de la BTK – Population en intention de traiter (ITT) (Etude 20020)

	Pirtobrutinib 200 mg une fois par jour(N = 119)	Choix de l’investigateur Idelalisib plus Rituximab ou Bendamustine plus Rituximab(N = 119)
Survie sans progression a
Nombre d’évènements, n	74 (62 %)	79 (66 %)
Progression de la maladie	60 (50 %)	66 (55 %)
Décès	14 (12 %)	13 (11 %)
SSP médiane (IC 95%), mois ^b	14,0 (11,2 ; 16,6)	8,7 (8,1 ; 10,4)
HR (IC 95 %) ^c	0,54 (0,39 ; 0,75)
Valeur de p ^d	0,0002

IC : intervalle de confiance, HR : hazard ratio.

Données à la date du 29 août 2024

b Basé sur l’estimation du Kaplan-Meier

c Basé sur le modèle stratifié à risques proportionnels de Cox

d valeur nominale de p bilatérale basée sur le test du log-rank stratifié

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée selon le CRI chez les patients atteints

d’une LLC prétraitée par un inhibiteur de la BTK dans l’étude 20020

Avec une durée médiane de suivi de la survie globale (SG) de 20,4 mois pour le pirtobrutinib et de 19,2 mois dans le bras au choix de l’investigateur, 38 patients (32,0 %) dans le bras pirtobrutinib et 32 patients (27,0 %) dans le bras au choix de l’investigateur sont décédés. La SG médiane était de 29,7 mois (IC à 95 % : 27,1, NE) dans le bras pirtobrutinib et n’était pas atteinte dans le bras au choix de l’investigateur. Le HR était de 1,090 (IC à 95 % : 0,679 ; 1,749 ; p = 0,7202). L’analyse de la SG peut être faussée par le fait que 50 des 119 patients sont passés du bras au choix de l’investigateur vers le pirtobrutinib.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Jaypirca dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les tumeurs malignes à cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au

moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du pirtobrutinib a été caractérisée chez des sujets sains et chez des patients ayant un cancer. Les doses allaient de 25 mg à 300 mg une fois par jour (0,125 à 1,5 fois la dose recommandée de 200 mg une fois par jour), jusqu’à des doses uniques de 900 mg. Les augmentations de l’exposition plasmatique étaient approximativement proportionnelles à la dose. L’état d’équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant l’administration une fois par jour, et chez les patients ayant un cancer, le rapport d’accumulation moyen [coefficient de variation (CV %)] après l’administration de 200 mg une fois par jour était de 1,63 (26,7 %) sur la base de l’ASC. Trois facteurs liés aux patients ont été attribués aux modifications de la pharmacocinétique du pirtobrutinib : le poids corporel, l’albumine sérique et le DFGe absolu. Une augmentation du poids corporel de 70 kg à 120 kg est prédictive d’une augmentation de la clairance du pirtobrutinib de 24 % ; une diminution du DFGe absolu de 90 mL/min à 30 mL/min devrait réduire la clairance du pirtobrutinib de 16 % ; et une diminution de l’albumine sérique de 40 g/L à 30 g/L devrait augmenter la clairance du pirtobrutinib de 21 %. Il est peu probable que ces facteurs seuls entraînent des modifications significatives de la pharmacocinétique du pirtobrutinib et aucun ajustement posologique n’est recommandé.

L’ASC et la Cmax moyennes (CV %) à l’état d’équilibre étaient de 97 100 h*ng/mL (35,5 %) et de

6 690 ng/mL (24 %), respectivement, à la posologie recommandée de 200 mg une fois par jour chez les patients ayant un cancer.

À la posologie recommandée, le pirtobrutinib atteint des expositions pharmacocinétiques qui peuvent dépasser la valeur BTK IC96 minimale et par conséquent, assurer une inhibition tonique de la cible BTK pendant toute la période d’administration d’une dose une fois par jour, indépendamment du taux intrinsèque de renouvellement de BTK.

Absorption

La biodisponibilité absolue du pirtobrutinib après une dose orale unique de 200 mg est de 85,5 % chez les sujets sains. Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est d’environ 2 heures à la fois chez les patients ayant un cancer et les sujets sains. L’absorption n’est pas pH-dépendante.

Effet des aliments

La prise d’un repas riche en matières grasses et à forte teneur en calories par des sujets sains a diminué de 23 % la Cmax du pirtobrutinib et a retardé le tmax de 1 heure. Aucun effet n’a été observé sur l’ASC du pirtobrutinib. Le pirtobrutinib peut être pris avec ou sans aliments.

Distribution

Le volume de distribution apparent central moyen du pirtobrutinib est de 35,4 L chez les patients ayant un cancer. La liaison aux protéines plasmatiques est de 96 % et s’est avérée indépendante de la

concentration entre 0,5 et 50 µM. Dans le plasma de sujets sains et de sujets ayant une insuffisance rénale sévère, la liaison aux protéines était de 96 %. Le rapport moyen sang/plasma est de 0,79.

Biotransformation

Le métabolisme hépatique est la principale voie d’élimination du pirtobrutinib. Le pirtobrutinib est métabolisé en plusieurs métabolites inactifs par les CYP3A4, UGT1A8 et UGT1A9. Il n’a été observé aucun impact cliniquement significatif de la modulation du CYP3A sur les expositions au pirtobrutinib.

Le pirtobrutinib inhibe les CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4 in vitro et inhibe de manière minimale les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 ou CYP2D6 à 60 µM. Le pirtobrutinib in vitro induit les CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 et CYP2B6.

Le pirtobrutinib inhibe de manière minimale l’UGT1A1 in vitro avec une IC50 = 18 µM.

Co-administration avec des substrats/inhibiteurs de transporteur

Des études in vitro ont indiqué que le pirtobrutinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP.

Le pirtobrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la BCRP. Le pirtobrutinib a affecté la pharmacocinétique de la digoxine, un substrat de la P-gp, et de la rosuvastatine, un substrat de la BCRP, dans les études cliniques (voir rubrique 4.5).

Élimination

La clairance apparente moyenne du pirtobrutinib est de 1,98 L/h avec une demi-vie d’environ

19,9 heures. Après l’administration d’une dose unique radiomarquée de 200 mg de pirtobrutinib à des sujets sains, 37 % de la dose a été excrétée dans les fèces (18 % sous forme inchangée) et 57 % dans l’urine (10 % sous forme inchangée).

Populations particulières

Âge, sexe, race et poids corporel

D’après une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant un cancer, l’âge (intervalle : 22-95 ans), la race, le sexe et le poids corporel (intervalle : 35,7-154 kg) n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur l'exposition au pirtobrutinib.

Insuffisance rénale

Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients ayant un cancer, de patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60 à < 90 mL/min) ou modérée (DFGe 30 à < 60 mL/min), la clairance du pirtobrutinib était inférieure de 16 % à 27 % par rapport à la clairance chez les patients ayant une fonction rénale normale, entraînant une exposition attendue de l'ASC = 94 100 ng*h/mL et de la Cmax = 6 680 ng/mL chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (16-19 % supérieure par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale) et de l'ASC = 108 000 ng*h/mL et Cmax = 7 360 ng/mL chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (28 à 36 % supérieure par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale).

Dans une étude de pharmacologie clinique portant sur des volontaires par ailleurs sains, la clairance apparente était inférieure de 35 % chez quatre participants présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe 15 à < 30 mL/min) par rapport à huit participants ayant une fonction rénale normale

(DFGe ≥ 90 mL/min), résultant en des expositions d’ASC0-inf = 115 000 ng*h/mL et

Cmax = 2 980 ng/mL (respectivement 62 % supérieure et 7% inférieure, par rapport à une fonction rénale normale).

Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialyse n’ont pas été étudiés (voir

rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Il n’a été observé aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du pirtobrutinib quel que soit le degré d’insuffisance hépatique (selon Child-Pugh A, B et C ou tout taux de bilirubine totale et tout taux d’ASAT). Dans une étude consacrée à l'insuffisance hépatique, l’ASC et la Cmax moyennes du pirtobrutinib étaient similaires chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et les sujets présentant une fonction hépatique normale. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l’ASC était inférieure de 15 % par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale et la Cmax était similaire. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l’ASC du pirtobrutinib était inférieure de 21 % et la Cmax moyenne était inférieure de 24 % par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. En règle générale, la fraction libre (non liée) du pirtobrutinib chez les sujets a augmenté au fur et à mesure de l’augmentation de la sévérité de l’insuffisance hépatique. C’est pourquoi, après correction des paramètres d’exposition pharmacocinétique du pirtobrutinib en fonction de la fraction libre, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans les paramètres d’exposition pharmacocinétique du pirtobrutinib non lié (ASCu et Cmax, u) entre les sujets présentant une insuffisance hépatique quel que soit le degré et ceux présentant une fonction hépatique normale.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le pirtobrutinib chez les patients âgés de moins

de 18 ans.