CITRATE DYTTRIUM [90 Y] CIS bio international, 37-370 MBq/mL, suspension pour injection intra-articulaire
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RCP - CITRATE 37
Radiothérapie interne de l'hypertrophie de Ia synoviale du genou (synoviorthèse), principalement dans le cas des mono- ou des oligo-arthrites chroniques et, en particulier, de la polyarthrite rhumatoïde.
Le citrate d'yttrium (90Υ) est indiqué chez l'adulte.
Chez les enfants de moins de 18 ans, la radiosynoviorthèse est réservée au traitement de l'hémarthrose hémophilique et doit être indiquée en dernière intention.
Posologie
Les activités injectées sont habituellement de 185 à 220 MBq par articulation. Plusieurs synoviorthèses peuvent être effectuées simultanément ou successivement. En cas de rechute, une nouvelle injection de colloïde radioactif dans l'articulation peut être envisagée après un délai de 6 mois. La gamme d'activité recommandée lors de la répétition de ce traitement est de 110 à 220 MBq. Si deux injections administrées à 6 mois d'intervalle ne procurent pas le résultat escompté, il ne faut pas envisager ultérieurement de synoviorthèse radio-isotopique. L'activité annuelle ne doit pas dépasser 440 MBq par genou.
Population pédiatrique
De nombreuses études publiées ont montré une bonne tolérance et une efficacité sur les saignements répétés au niveau des articulations des jeunes patients hémophiles.
Les activités injectées sont habituellement de 150 MBq par articulation pour un enfant de moins de 10 ans et de 185 MBq par articulation pour un enfant de plus de 10 ans.
Mode d’administration
Le citrate d'yttrium radioactif doit être injecté uniquement par voie intra-articulaire.
Multidose.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament.
Le produit est prêt à l'emploi et ne doit pas être dilué avant son administration.
Il est conseillé de procéder à l'injection de la façon suivante :
· Évacuation de tout épanchement articulaire.
· Injection intra-articulaire de la suspension colloïdale d'yttrium-90.
· Injection par la même voie d'un corticoïde (par exemple, 25 mg d'acétate de prednisolone ou 50 mg d'acétate d'hydrocortisone).
· Avant le retrait de l'aiguille, rinçage de celle-ci avec, soit du sérum physiologique, soit une solution de corticoïde pour éviter un reflux et une radionécrose cutanée.
Cette administration doit être suivie par une immobilisation du genou, le patient restant alité 2 à 3 jours afin de limiter la migration extra-articulaire du produit radiopharmaceutique.
· grossesse et allaitement.
· en cas d'arthrite infectieuse.
· en cas de rupture de kyste synovial.
· infections localisées ou affections de la peau présentes dans la zone d'injection.
· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Possibilité d'hypersensibilité ou de réaction anaphylactique
En cas de réaction d'hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l'administration du produit médicamenteux doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d'urgence, il convient d'avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment une sonde d'intubation trachéale et du matériel de ventilation.
Bénéfice individuel/justification du risque
Chez tous les patients, l'exposition aux radiations doit être justifiée par le bénéfice thérapeutique attendu, obtenu grâce à la dose de rayonnements la plus faible possible.
Population pédiatrique
Pour plus d'informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique, voir rubrique 4.2
La radiosynoviorthèse est indiquée chez l'enfant de moins de 18 ans après une évaluation rigoureuse du bénéfice/risque. Elle doit être réservée aux jeunes patients lorsqu'elle représente la seule possibilité d'enrayer l'évolution de l'arthropathie hémophilique.
Patients en âge de procréer
Si possible, l'administration de ce produit radiopharmaceutique doit être évitée chez le sujet en âge de procréer. Chez les patients qui sont en âge de procréer, l'administration devrait n'avoir lieu que dans des cas exceptionnellement bien fondés, et après évaluation du rapport bénéfice-risque et considération de l'utilisation d'alternatives non radioactives.
Préparation du patient
Chez la femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être poursuivie pendant plusieurs mois après le traitement.
Après le traitement
La procédure d'injection doit être suivie d'une immobilisation du genou par alitement du patient pendant 2 ou 3 jours afin de réduire la migration extra-articulaire du radiopharmaceutique.
Mises en garde spécifiques
Chez les patients présentant une instabilité du genou avec destruction et séquestration importante, ou un pincement sévère de l'interligne articulaire tibiofémoral, l'utilisation de l'yttrium-90 ne peut être justifiée que dans certains cas particuliers.
En cas de kyste poplité, il est conseillé d'exclure tout risque de rupture (et consécutivement un relargage de la radioactivité) par une méthode diagnostique appropriée, échographie ou arthrographie par exemple. Si une arthrographie est réalisée, un délai d'au moins 8 jours devra être respecté avant de procéder à la radiosynoviorthèse.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par injection, c'est à dire qu'il est «pratiquement sans sodium».
Pour les précautions liées aux dangers pour l'environnement, voir rubrique 6.6.
Il est conseillé d'observer un délai de 8 jours après une injection locale de produits de contraste car ceux-ci contiennent généralement de l'EDTA ou d'autres agents chélatants qui peuvent déplacer l'yttrium de la forme colloïdale.
Femmes en âge de procréer
Lorsqu'il est nécessaire d'administrer un produit radiopharmaceutique à une femme en âge de procréer, toute éventualité de grossesse doit être écartée, jusqu'à preuve du contraire. En cas de doute (en cas d'aménorrhée, de cycle très irréguliers) d'autres techniques n'impliquant pas l'emploi de radiations ionisantes doivent être alors envisagées.
Si la synoviorthèse s'avère indispensable chez une femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être mise en place avant l'administration du radiopharmaceutique et poursuivie pendant plusieurs mois après le traitement.
Grossesse
L'injection d'yttrium-90 est absolument contre indiquée pendant la grossesse, en raison du risque potentiel de migration du radiopharmaceutique hors de l'articulation, (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Le citrate d’yttrium (90Υ) est contre-indiqué durant l’allaitement maternel (voir rubrique 4.3).
Avant d'administrer un produit radiopharmaceutique à une femme souhaitant poursuivre l'allaitement maternel, il convient d'estimer si ce traitement peut être différé jusqu'à la fin de l'allaitement.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par Système Organe Classe (SOC) et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : Fréquent (³ 1/100 à < 1/10), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
| Système Organe Classe | Fréquence : Effets indésirables |
| Infections et infestations | Fréquence indéterminée : arthrite infectieuse |
| Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) | Fréquence indéterminée : Leucémie myéloïde, lymphome. |
| Affections du système immunitaire | Fréquence indéterminée : hypersensibilité |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquence indéterminée : nécrose cutanée, trouble pigmentaire. |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Fréquence indéterminée : ostéonécrose, arthrite |
| Affections congénitales, familiales et génétiques | Fréquence indéterminée : Anomalie cytogénétique |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fréquent : hyperthermie transitoire Fréquence indéterminée : douleur |
Des poussées inflammatoires peuvent survenir au niveau de l'articulation, quelques heures à quelques jours après la synoviorthèse. Elles peuvent être traitées par antalgiques ou par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
Une nécrose cutanée ou une pigmentation dermo-épidermique noirâtre sont inhabituelles après la synoviorthèse. Cet effet indésirable ne peut se présenter qu'en cas de reflux du produit dans l'aiguille ou d'injection à proximité immédiate d'une brèche articulaire due à une biopsie synoviale ou une arthroscopie.
Les infections articulaires secondaires à une synoviorthèse sont exceptionnelles.
Des cas d'ostéonécrose du genou ont été rapportés.
Risques d'apparition de cancers ou de leucémies.
Après synoviorthèse du genou par le citrate d'yttrium-90, des aberrations chromosomiques sont observées dans les lymphocytes, dans des proportions identiques à celles constatées chez les patients hyperthyroïdiens traités par l'iode-131. Pour une activité de 37 MBq, le pourcentage moyen de chromosomes en anneaux dicentriques et centriques est inférieur à 0,57. Le suivi du traitement de plus de 20 000 articulations, effectué sur une période d'observation allant jusqu'à 20 années, n'a mis en évidence qu'un seul cas de leucémie myéloïde chronique et un seul cas de lymphome inguinal malin. Le lien de causalité entre ces pathologies cancéreuses et la synoviorthèse n'a pas pu être établi.
La dose de radiations résultant de l'irradiation thérapeutique peut augmenter l'incidence de cancers ou de mutations. Dans tous les cas, il convient de s'assurer que les risques liés à l'irradiation sont inférieurs à ceux qu'entraine la maladie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/
Comme l'utilisation du citrate d'yttrium (90Υ) CIS bio international est restreinte aux professionnels de santé, dûment formés, la probabilité d'un surdosage est très faible. Dans l'éventualité d'un surdosage, le même traitement qu'en cas de synovite radiogénique seτait appliqué. Vu le taux très faible d'élimination physiologique du radionucléide par le corps, la dose délivrée ne peut être réduite. L'articulation est immobilisée et refroidie si nécessaire. Si un épanchement se forme, il ne doit être évacué que si les symptômes cliniques le nécessitent. L'injection intra-articulaire d'un corticoïde n'est nécessaire que lorsque les symptômes sont difficiles à traiter autrement. L'accumulation extra-articulaire d'un émetteur β peut conduire à la nécrose, qui doit être traitée immédiatement par injection de corticoïdes dans la zone affectée.
Propriétés pharmacologiques - CITRATE 37
Classe pharmacothérapeutique : produit radiopharmaceutique à usage thérapeutique, agents anti-inflammatoires, composés contenant de l'Yttrium (90Y), code ATC : V10AA01.
Mécanisme d’action
La période de l'yttrium-90 est de 64 heures. Ce radioélément émet un rayonnement β- d'énergie maximale 2,28 MeV, le parcours moyen est de 3,6 mm dans les tissus mous (maximum 11 mm), et de 2,8 mm dans le cartilage (maximum 8,5 mm).
Après injection intra-articulaire, les colloïdes radioactifs sont phagocytés par les cellules synoviales superficielles. Sous l'effet de l'irradiation, une nécrose de Ια couche synoviale superficielle est observée dès le premier jour. Après une période de plusieurs mois, la fibrose de Ια synoviale devient apparente avec diminution, dans les tissus inflammatoires infiltrés, de la taille et du nombre des franges synoviales, ainsi que de l'épaisseur des couches voisines. Néanmoins, des zones d'inflammation peuvent persister, conduisant à la reconstitution d'une néo-synoviale, avec ou sans persistance d'une synovite atténuée.
Cette, évolution histologique se développe parallèlement à l'atténuation graduelle des signes cliniques d'inflammation articulaire.
Distribution
Pour une synoviorthèse, le produit est administré en une seule injection intra-articulaire. La distribution et la diffusion du radionucléide à partir de son site d'action ont été étudiées chez le lapin.
Sept jours après l'injection de 0,59 MBq d'yttrium-88 (nucléide choisi pour son rayonnement gamma permettant une plus grande précision de comptage), 87 à 100 p. cent de l'yttrium injecté sont présents dans l'articulation.
L'autoradiographie montre une distribution homogène dans la membrane synoviale. Dans des arthrites expérimentales, 25 p. cent de l'activité administrée sont retrouvés dans le liquide synovial 40 minutes après une injection intra-articulaire de 0,37 MBq d'yttrium-90.
Une migration éventuelle du citrate d'yttrium de l'articulation vers les ganglions lymphatiques régionaux, et donc l'éventualité d'exposition des lymphocytes et du foie aux radiations, peut être liée à la mise en mouvement de l'articulation. Par conséquent il est recommandé d'immobiliser l'articulation traitée sur une durée correspondant à une demi-vie de l'Yttrium-90 (~3 jours).
Élimination
Une autre étude montre que, 24 heures après une injection intra-articulaire de 3,7 à 37 MBq d'yttrium‑90, 0,2 p. cent de l'activité est retrouvée dans le sang, 0,4 et 0,13 p. cent dans les urines et les fèces respectivement.
Données pharmaceutiques - CITRATE 37
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.
15 jours après la date de fabrication.
Ce produit ne contenant pas de conservateur, toutes les doses provenant d'un même flacon multidose doivent être prélevées le même jour.
Après le premier prélèvement, conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C dans l'emballage d'origine.
Pour les conditions de conservation du médicament après le premier prélèvement, voir la rubrique 6.3.
Le stockage doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.
La suspension injectable de colloïdes d'yttrium (90Υ) est conditionnée dans des flacons incolores de 15 mL, en verre de type I, fermés par un bouchon en chlorobutyle revêtu d'ETFE et une capsule sertie en aluminium munie d’un capuchon en polypropylène. Le flacon serti et scellé est placé dans un contenant protecteur en plomb.
Présentation : 1 flacon multidose contenant de 1 à 15 mL.
Mises en garde générales
La réception, l'utilisation et l'administration des radiopharmaceutiques ne peuvent être effectuées que par des personnes autorisées dans des locaux spécialement équipés et habilités. Leur réception, stockage, utilisation, transfert et élimination sont soumis à la réglementation en vigueur et aux autorisations appropriées des autorités nationales ou locales compétentes.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Il convient de respecter les précautions d'asepsie appropriées.
Les procédures d'administration doivent être effectuées de manière à minimiser les risques de contamination du médicament et d'irradiation des opérateurs. Une protection adéquate est obligatoire.
L'administration de produits radiopharmaceutiques engendre des risques d'irradiation ou de contamination pour les personnes de l'entourage du patient en cas de projections d'urine, vomissements, etc. Il faut donc prendre toutes les mesures de radioprotection requises par les législations ou les réglementations nationales.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.