PHEBURANE 350 mg/mL, solution buvable
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RCP - PHEBURANE 350 mg/mL
PHEBURANE est indiqué comme traitement adjuvant dans la prise en charge au long cours des désordres du cycle de l’urée impliquant un déficit en carbamylphosphate synthétase, en ornithine transcarbamylase ou en argininosuccinate synthétase.
Il est indiqué dans toutes les maladies à révélation néonatale (déficit enzymatique complet se révélant dans les 28 premiers jours de vie). Il est également indiqué dans les formes à révélation tardive (déficit enzymatique partiel s’exprimant après le premier mois de vie) avec antécédents d’encéphalopathie hyperammoniémique.
Le traitement par PHEBURANE doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des désordres du cycle de l’urée.
Posologie
La dose quotidienne doit être adaptée à chaque patient en fonction de sa tolérance aux protéines et des apports protidiques alimentaires journaliers nécessaires à sa croissance et à son développement. La dose totale quotidienne de phénylbutyrate de sodium habituelle utilisée en pratique clinique est de :
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450-600 mg/kg/jour chez les nouveaux-nés, les nourrissons et les enfants de moins de 20 kg.
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9,9-13 g/m2/jour chez les enfants de plus de 20 kg, les adolescents et les adultes.
La sécurité d’emploi et l’efficacité de doses supérieures à 20 g/jour de phénylbutyrate de sodium n’ont pas été établies.
Surveillance thérapeutique
Les taux plasmatiques d’ammoniac, d’arginine, d’acides aminés essentiels (en particulier les acides aminés branchés), de carnitine et de protéines sériques doivent être maintenus dans les limites de la normale. Le taux plasmatique de glutamine doit être maintenu à un niveau inférieur à 1 000 µmol/L.
Surveillance nutritionnelle
PHEBURANE doit être associé à un régime hypoprotidique et, dans certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels et en carnitine.
Dans les formes à révélation néonatale par déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine transcarbamylase, une supplémentation en citrulline ou en arginine à la dose de 0,17 g/kg/jour ou 3,8 g/m2/jour est nécessaire.
Dans le déficit en argininosuccinate synthétase, la supplémentation en arginine à la dose de 0,4 – 0,7 g/kg/jour ou 8,8 – 15,4 g/m2/jour est nécessaire.
Si une supplémentation calorique est indiquée, il est recommandé d’utiliser une préparation dépourvue de protéines.
Populations spéciales Insuffisance hépatique et rénale
Le phénylbutyrate de sodium étant métabolisé et excrété par le foie et les reins, PHEBURANE doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.
Population pédiatrique
La dose totale quotidienne de phénylbutyrate de sodium habituelle utilisée en pratique clinique chez les patients pédiatriques est de :
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450-600 mg/kg/jour chez les nouveaux-nés, les nourrissons et les enfants de moins de 20 kg.
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9,9-13 g/m2/jour chez les enfants de plus de 20 kg.
Mode d’administration
PHEBURANE solution buvable est administré par voie orale.
La dose quotidienne totale doit être répartie en plusieurs prises équivalentes administrées au moment de chaque repas ou prise alimentaire (par ex. 4 – 6 fois par jour chez le petit enfant).
Une seringue de dosage avec adaptateur à pression pour flacon (PIBA) est fournie pour mesurer avec précision la dose prescrite de solution buvable. Le PIBA permet de raccorder la seringue de dosage sur le flacon et de doser PHEBURANE solution buvable.
Seule la seringue de dosage fournie avec PHEBURANE solution buvable doit être utilisée pour mesurer une dose de PHEBURANE solution buvable. Aucun autre dispositif/cuillère/seringue ne doit être utilisé pour administrer PHEBURANE solution buvable.
La seringue est graduée en grammes de phénylbutyrate de sodium (de 0,5 g à 3 g de phénylbutyrate de sodium).
PHEBURANE solution buvable peut également être administré par sonde nasogastrique ou de gastrotomie.
Les instructions pour l’administration orale et l’administration via sonde nasogastrique ou de gastrotomie sont fournies dans la rubrique 6.6.
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Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
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Grossesse.
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Allaitement.
Teneur en électrolytes cliniquement importants
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Chaque gramme de PHEBURANE phénylbutyrate de sodium (2,86 ml de PHEBURANE solution buvable) contient 124 mg (5,4 mmol) de sodium. La dose maximale journalière de phénylbutyrate de sodium est 20 g (57,14 ml de PHEBURANE solution buvable), ce qui correspond à une quantité associée de : 2,5 g (108 mmol) de sodium par 20 g de phénylbutyrate de sodium, ce qui correspond à la dose maximale journalière. PHEBURANE solution buvable doit donc être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive ou d’insuffisance rénale sévère, et dans les affections cliniques avec rétention hydrosodée et œdèmes.
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Les taux sériques de potassium doivent être surveillés au cours du traitement car l’excrétion rénale de la phénylacétylglutamine peut entraîner une perte urinaire de potassium.
Considérations générales
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Même sous traitement, une encéphalopathie hyperammoniémique aiguë peut survenir chez un certain nombre de patients.
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PHEBURANE solution buvable n’est pas recommandé dans la prise en charge de l’hyperammoniémie aiguë qui constitue une urgence médicale.
Excipients à effet notoire
PHEBURANE 350 mg/ml solution buvable
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Ce médicament contient 124 mg (5,4 mmol) de sodium par gramme de phénylbutyrate de sodium, soit 6,2 % de l’apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
La dose maximale journalière de ce médicament contient 2,5 g de sodium, ce qui correspond à 125 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte. PHEBURANE solution buvable est considéré comme riche en sodium. Il convient de prendre cela en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sel.
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Ce médicament contient 5,7 mg d’aspartame par gramme de phénylbutyrate de sodium. L’aspartame est une source de phénylalanine. Cela peut être néfaste pour les personnes souffrant de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare qui entraîne l’accumulation de phénylalanine faute d’élimination efficace par le corps. Aucune donnée clinique n’est disponible concernant l’évaluation de l’utilisation de l’aspartame (E951) chez les nourrissons âgés de moins de 12 semaines.
Arôme cassis
L’arôme cassis contient 26,55 mg de propylène glycol par goutte.
Si votre bébé est âgé de moins de 4 semaines, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de lui donner cet arôme, en particulier si le bébé reçoit d’autres médicaments contenant du propylène glycol ou de l’alcool.
L’administration concomitante de probénécide peut affecter l’excrétion rénale du produit de conjugaison du phénylbutyrate de sodium. Des cas d’hyperammoniémie provoquée par l’halopéridol et le valproate ont été rapportés. Les corticoïdes peuvent entraîner la décomposition des protéines de l’organisme et ainsi augmenter les taux d’ammoniac plasmatiques. Des contrôles plus fréquents des taux d’ammoniac plasmatiques sont conseillés lorsque ces médicaments doivent être utilisés.
Femmes en âge de procréer/contraception chez l’homme et la femme
Des mesures efficaces de contraception doivent être prises par les femmes en âge de procréer. Grossesse
Il n’existe pas ou que peu de données sur l’utilisation du phénylbutyrate de sodium chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). PHEBURANE est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du phénylbutyrate de sodium/des métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). On ignore si le phénylbutyrate de sodium/les métabolites sont excrétés dans le lait humain. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. PHEBURANE est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Il n’y a pas de données disponibles concernant les effets du phénylbutyrate de sodium sur la fertilité.
PHEBURANE n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Dans le cadre des essais cliniques menés avec le phénylbutyrate de sodium, 56 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable et 78 % de ces événements indésirables ont été considérés comme n’étant pas liés au phénylbutyrate de sodium.
Ces effets indésirables concernent essentiellement les systèmes reproducteur et gastro-intestinal. Tableau des effets indésirables
Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables sont répertoriés selon la classe de systèmes
d’organe et la fréquence. La fréquence est définie comme très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
| Classe de systèmes d’organe | Fréquence | Effet indésirable |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquent | anémie, thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, thrombocytose |
| Peu fréquent | anémie aplasique, ecchymose | |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent | acidose métabolique, alcalose, diminution de l’appétit |
| Affections psychiatriques | Fréquent | dépression, irritabilité |
| Affections du système nerveux | Fréquent | syncope, céphalées |
| Affections cardiaques | Fréquent | œdème |
| Peu fréquent | arythmie | |
| Affections gastro-intestinales | Fréquent | douleurs abdominales, vomissements, nausées, constipation, dysgueusie |
| Peu fréquent | pancréatite, ulcère peptique, hémorragie rectale, gastrite | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | éruptions cutanées, odeur anormale de la peau |
| Affections du rein et des voies urinaires | Fréquent | acidose tubulaire rénale |
| Affections des organes de reproduction et du sein | Très fréquent | aménorrhée, menstruations irrégulières |
| Analyses | Fréquent | Baisse des concentrations sanguines de potassium, d’albumine, de protéines totales et de phosphate. Hausse des concentrations sanguines de phosphatases alcalines, de transaminases, de bilirubine, acide urique, de chlorure, de phosphate et de sodium. Prise depoids |
Description de certains effets indésirables
Un cas probable de réaction toxique au phénylbutyrate de sodium (450 mg/kg/jour) a été rapporté chez une patiente anorexique de 18 ans qui a développé une encéphalopathie métabolique associée à une acidose lactique, une hypokaliémie sévère, une pancytopénie, une neuropathie périphérique et une pancréatite. Elle a guéri après réduction de la dose à l’exception d’épisodes récurrents de pancréatite qui ont finalement imposé l’arrêt du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Un cas de surdosage est survenu chez un nourrisson de 5 mois après l’administration accidentelle d’une dose unique de 10 g (1 370 mg/kg). Le patient a développé une diarrhée avec irritabilité et acidose métabolique hypokaliémique. Le patient a guéri dans les 48 heures après traitement symptomatique.
Ces symptômes correspondent à l’accumulation de phénylacétate entraînant un effet neurotoxique limitant la dose ; ceci a été montré lors de l’administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 400 mg/kg/jour. Les principales manifestations de neurotoxicité étaient essentiellement somnolence, fatigue et étourdissements. Les manifestations moins fréquentes étaient : confusion, céphalées, dysgueusie, hypoacousie, désorientation, troubles de la mémoire et aggravation d’une neuropathie préexistante.
En cas de surdosage, arrêter le traitement et mettre en place un traitement symptomatique. L’hémodialyse ou la dialyse péritonéale peuvent être bénéfiques.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacologiques - PHEBURANE 350 mg/mL
Classe pharmacothérapeutique : Divers produits à visée digestive et métabolique, code ATC : A16AX03.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Le phénylbutyrate de sodium est une pro-drogue qui est rapidement métabolisée en phénylacétate. Le phénylacétate est le composé métaboliquement actif conjugué par acétylation à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine ensuite excrétée par les reins. Sur le plan moléculaire, la phénylacétylglutamine est comparable à l’urée (chacune contenant 2 moles d’azote) et fournit en conséquence une voie alternative d’élimination de l’azote.
Efficacité clinique et sécurité
D’après les mesures de l’excrétion de la phénylacétylglutamine chez des patients atteints de désordres du cycle de l’urée, il est possible d’estimer que pour chaque gramme de phénylbutyrate de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g d’azote sont produits sous la forme de phénylacétylglutamine. Le phénylbutyrate de sodium permet ainsi de réduire les concentrations plasmatiques élevées d’ammoniac et de glutamine chez les patients qui ont des désordres du cycle de l’urée. Afin d’améliorer la survie et le pronostic clinique, il est important que le diagnostic soit posé de façon précoce et que le traitement soit débuté immédiatement.
Dans les formes à révélation tardive, y compris les femmes hétérozygotes pour le déficit en ornithine transcarbamylase, qui à la suite d’un épisode d’encéphalopathie hyperammoniémique, ont été traitées au long cours par un régime hypoprotidique associé au phénylbutyrate de sodium, le taux de survie est de 98 %. La majorité des patients testés ont un quotient intellectuel situé entre la moyenne basse et la limite du retard mental. Leurs performances cognitives sont restées relativement stables au cours du traitement par le phénylbutyrate. Sous traitement, la régression de troubles neurologiques préexistants est peu vraisemblable et une détérioration neurologique peut même apparaître dans certains cas.
PHEBURANE solution buvable est un traitement à vie à moins qu’une transplantation hépatique orthotopique ne soit décidée.
Population pédiatrique
L’évolution des formes à révélation néonatale des désordres du cycle de l’urée était autrefois presque toujours fatale au cours de la première année de vie, même lorsque leur traitement comportait la dialyse péritonéale et une supplémentation en acides aminés essentiels ou en analogues dépourvus d’azote. Avec l’hémodialyse, l’utilisation des voies alternatives d’élimination de l’azote (phénylbutyrate de sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), le régime hypoprotidique, et dans certains cas une supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de
survie des nouveau-nés diagnostiqués après la naissance (au cours du premier mois de vie) est passé à près de 80 %, la plupart des décès survenant à l’occasion d’un épisode d’encéphalopathie hyperammoniémique aiguë. L’incidence du retard mental reste cependant élevée chez les patients présentant une forme à révélation néonatale.
Dans les cas où le diagnostic a été posé in utero et le traitement débuté avant tout épisode d’encéphalopathie hyperammoniémique, la survie est de 100 %, mais même chez ces patients, des altérations cognitives ou d’autres déficits neurologiques peuvent être observés.
Le phénylbutyrate est connu pour être oxydé en phénylacétate qui se conjugue par réaction enzymatique à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine dans le foie et les reins. Le phénylacétate est également hydrolysé par des estérases dans le foie et le sang.
Les concentrations plasmatiques et urinaires de phénylbutyrate et de ses métabolites ont été déterminées chez des adultes sains à jeun après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium et chez des patients atteints de désordres du cycle de l’urée, d’hémoglobinopathies ou de cirrhose après des doses orales uniques ou répétées allant jusqu’à 20 g/jour (études non contrôlées). Le devenir du phénylbutyrate et de ses métabolites a également été étudié chez des patients atteints de cancer après administration intraveineuse de phénylbutyrate de sodium (jusqu’à 2 g/m²) ou de phénylacétate.
Absorption
Le phénylbutyrate est rapidement absorbé à jeun. Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique à dose unique ouverte (CPA 537-21), après une dose orale unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de solution buvable, des taux quantifiables de phénylbutyrate ont été détectés dans le plasma 10 minutes après l’administration. Le délai moyen d’obtention de la concentration maximale est de 0,5 heure et celle-ci est en moyenne de 150,44 μg/ml. La demi-vie d’élimination a été estimée à 0,63 heure.
Distribution
Le volume de distribution du phénylbutyrate est de 0,2 l/kg. Biotransformation
Après une dose unique de 5 g de phénylbutyrate de sodium sous forme de granulés, des taux quantifiables de phénylacétate et de phénylacétylglutamine ont été détectés dans le plasma respectivement 30 et 60 minutes après l’administration. Le délai moyen d’obtention de leur concentration maximale était respectivement de 3,55 et 3,23 heures et le pic de concentration moyen était à 45,3 et 62,8 μg/ml, respectivement. La demi-vie d’élimination a été estimée respectivement à 1,3 et 2,4 heures.
Les études sur des doses élevées de phénylacétate administrées par voie intraveineuse ont montré une cinétique non linéaire caractérisée par une métabolisation en phénylacétylglutamine saturable. L’administration répétée de phénylacétate a révélé une induction de la clairance.
Chez la majorité des patients atteints de désordres du cycle de l’urée ou d’hémoglobinopathies sous diverses doses de phénylbutyrate de sodium (300-650 mg/kg/jour à 20 g/jour), le phénylacétate n’a pas pu être détecté dans le plasma à la fin de la nuit, à jeun. Chez les patients ayant une fonction hépatique altérée, la transformation du phénylacétate en phénylacétylglutamine peut être relativement plus lente. Trois patients cirrhotiques (sur 6) qui ont reçu des doses orales répétées de
phénylbutyrate de sodium (20 g/jour en trois prises) avaient au troisième jour de traitement des taux plasmatiques de phénylacétate cinq fois plus élevés que ceux obtenus après la première prise.
Chez des volontaires sains, des différences ont été observées selon le sexe pour les paramètres pharmacocinétiques du phénylbutyrate et du phénylacétate (ASC et Cmax plus élevées d’environ 30-50 % chez les femmes), mais pas pour ceux de la phénylacétylglutamine. Cela peut être dû à la lipophilie du phénylbutyrate de sodium et en conséquence, à des différences dans le volume de distribution.
Excrétion
Environ 80-100 % du produit sont excrétés par les reins dans les 24 heures, sous la forme du produit conjugué, la phénylacétylglutamine.
Données pharmaceutiques - PHEBURANE 350 mg/mL
Solution buvable
Eau purifiée Aspartame (E951) Sucralose Glycerol
Hydroxyéthylcellulose Arômes
Arôme cassis
Les arômes cassis et menthe contiennent du propylène glycol (E1520).
Arôme citron-menthe
Arôme citron et menthe.
Solution buvable
Flacon non ouvert : 3 ans
Après la première ouverture : 4 semaines
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Flacon en verre ambré contenant 100 ml, fermé à l’aide d’un bouchon en plastique résistant aux enfants.
Il existe 2 types de boîtes, à savoir une boîte avec et une boîte sans arômes. Chaque boîte contient :
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Un flacon en verre ambré contenant 100 ml de PHEBURANE solution buvable,
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Une seringue de dosage graduée de 0,5 g à 3 g par incréments de 0,25 avec adaptateur pour flacon (PIBA). La graduation de la seringue de dosage correspond aux grammes de phénylbutyrate de sodium.
La boîte avec arômes contient également :
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Un flacon en verre ambré contenant 3 ml d’arôme citron-menthe.
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Un flacon en verre ambré contenant 3 ml d’arôme cassis.
et manipulation La solution buvable de PHEBURANE est prête à l’emploi. Administration par voie orale
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Ouvrir le flacon de PHEBURANE solution buvable en appuyant sur le bouchon et en le tournant vers la gauche ;
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Fixer la seringue de dosage certifiée CE à l’adaptateur pour flacon ;
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Placer/insérer l’adaptateur pour flacon dans le goulot du flacon ouvert, avec la seringue ;
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Mettre le flacon à l’envers ;
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Prélever la dose requise de PHEBURANE solution buvable (voir rubrique 4.2) dans le flacon (équivalente au nombre de grammes de phénylbutyrate de sodium prescrits et selon la quantité à administrer avec le repas respectif) à l’aide de la seringue de dosage ;
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Détacher la seringue de dosage contenant PHEBURANE de l’adaptateur pour flacon et verser la quantité de PHEBURANE solution buvable présente dans la seringue de dosage dans un verre contenant 20 ml d’eau minimum ;
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PHEBURANE solution buvable a un goût neutre. Pour améliorer le goût, il est possible d’ajouter une goutte de l’arôme souhaité au contenu du verre d’eau : remuer doucement puis consommer (si une goutte d’arôme ne suffit pas à obtenir un goût suffisamment intense, le patient peut prendre 2 gouttes). La solution avec l’arôme citron-menthe est moins visqueuse que celle avec l’arôme cassis et peut conduire à l’ajout de plus de 2 gouttes. Il est donc
recommandé de mesurer soigneusement l’arôme citron-menthe et de s’assurer qu’une seule goutte est ajoutée ;
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Fermer le flacon de PHEBURANE solution buvable sans enlever l’adaptateur pour flacon inséré dans le goulot du flacon.
Préparation pour l’administration par sonde nasogastrique ou de gastrotomie
PHEBURANE solution buvable peut être administré à l’aide de sondes mesurant 2 mm de diamètre (7-8 French) et plus.
Lorsque des patients doivent recevoir le phénylbutyrate de sodium de manière permanente ou à tout moment de la journée (par ex. durant la nuit) via une sonde nasogastrique ou une sonde/un bouton de gastrotomie, ces voies peuvent être utilisées pour administrer PHEBURANE solution buvable en respectant les instructions ci-dessous :
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Suivre les étapes 1 à 5 de l’administration par voie orale ci-dessus ;
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La solution buvable de PHEBURANE est prête à l’emploi et ne nécessite aucune dilution ;
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En cas d’utilisation dans une sonde nasogastrique/de gastrotomie, ne pas ajouter l’arôme ;
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Insérer l’extrémité de la seringue remplie du médicament sur l’extrémité de la sonde nasogastrique/de gastrotomie ;
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Appuyer sur le piston de la seringue de dosage pour administrer la dose de PHEBURANE solution buvable dans la sonde nasogastrique/de gastrotomie ;
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Après l’administration, la sonde doit être rincée à l’aide du volume adéquat d’eau tiède et purgée. Pour les adultes, 20 ml d’eau tiède doivent suffire. Pour les enfants pesant moins de 20 kg et les nouveaux-nés, utiliser 3 ml d’eau.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.