SPRAVATO 28 mg, solution pour pulvérisation nasale

Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques ; autres antidépresseurs, code ATC : N06AX27. Mécanisme d’action

L’eskétamine est l’énantiomère S de la kétamine racémique. Il s’agit d’un antagoniste non sélectif et non compétitif des récepteurs de la N-méthyl-D-aspartate (NMDA), récepteurs ionotropiques au glutamate. En tant qu’antagoniste des récepteurs NMDA, l’eskétamine produit une augmentation transitoire de la libération de glutamate, conduisant à des augmentations de la stimulation des récepteurs à acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPAR) et entraînant à son tour des augmentations de la signalisation neurotrophique qui pourraient contribuer à la restauration de la fonction synaptique dans les régions du cerveau impliquées dans la régulation de l’humeur et du comportement émotionnel. La restauration de la neurotransmission dopaminergique dans les régions du cerveau impliquées dans la récompense et la motivation, et la diminution de la stimulation des régions du cerveau impliquées dans l’anhédonie, peuvent contribuer à la rapidité d’action.

Effets pharmacodynamiques

Risque d’abus

Dans une étude évaluant le risque d’abus des consommateurs de diverses drogues à des fins récréatives (n=41), les doses uniques d’eskétamine en pulvérisation nasale (84 mg et 112 mg) et de kétamine par voie intraveineuse (0,5 mg/kg perfusé sur 40 minutes) comme contrôle positif ont conduit à des scores significativement plus élevés que le placebo dans les évaluations individuelles

« d’appréciation de substances » et sur les autres perceptions subjectives du médicament. Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité et la sécurité de la pulvérisation nasale de l’eskétamine ont été évaluées dans cinq études cliniques de Phase 3 (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004 et TRD3005) chez des patients adultes (âgés de 18 à 86 ans) présentant une dépression résistante selon les critères du DSM-5 définissant un épisode dépressif caractérisé et non répondeurs à au moins deux traitements antidépresseurs (AD) oraux, administrés à une dose et pendant une durée adéquates, dans l’épisode dépressif caractérisé en cours. 1 833 patients adultes ont été recrutés, parmi lesquels 1 601 ont été exposés à l’eskétamine. De plus, 202 patients ont été randomisés (dont 122 ont reçu de l’eskétamine) dans une étude de phase 2 (TRD2005) au Japon, 252 patients ont été randomisés (dont 126 ont reçu de l’eskétamine) dans une étude de phase 3 (TRD3006) principalement en Chine et 676 patients ont été randomisés (dont 334 ont reçu de l’eskétamine) dans une étude de phase 3 (TRD3013).

L’efficacité et la sécurité de l’eskétamine en solution pour pulvérisation nasale ont été évaluées dans deux études cliniques de Phase 3 chez des patients adultes (âgés de 18 à 64 ans) présentant un épisode dépressif caractérisé modéré à sévère (score MADRS total > 28), et ayant répondu par l’affirmative aux questions du Mini Entretien Neuropsychiatrique International (MINI – Mini International Neuropsychiatric Interview) B3 (« Avez-vous pensé [même momentanément] à vous blesser ou à vous faire du mal, avec au moins une légère intention de mourir ou conscience que vous pourriez en mourir ou avez-vous pensé au suicide [c’est-à-dire à vous tuer ?] ») et B10 (« Avez-vous eu l’intention de passer à l’acte et de vous tuer au cours des dernières 24 heures ? »). 456 patients ont été recrutés, parmi lesquels 227 patients ont été exposés à Spravato.

Dépression résistante – Études à court terme

L’eskétamine a été évaluée dans trois études de Phase 3 à court terme (4 semaines) randomisées, en double aveugle, contrôlées versus traitement actif, chez des patients présentant une dépression résistante. Les études TRANSFORM-1 (TRD3001) et TRANSFORM-2 (TRD3002) ont été conduites chez des adultes (18 à < 65 ans) et l’étude TRANSFORM-3 (TRD3005) a été conduite chez des

adultes âgés de ≥ 65 ans. Les patients des études TRD3001 et TRD3002 ont débuté le traitement par l’eskétamine 56 mg plus un nouvel AD oral en prise quotidienne ou un nouvel AD oral en prise quotidienne plus placebo en pulvérisation nasale au jour 1. Les doses de l’eskétamine ont été maintenues à 56 mg ou ajustées à 84 mg ou en correspondance au placebo en pulvérisation nasale administrés deux fois par semaine durant une phase d’induction en double aveugle de 4 semaines. Les doses de l’eskétamine de 56 mg ou 84 mg étaient fixes dans l’étude TRD3001 et flexibles dans l’étude TRD3002. Dans l’étude TRD3005, les patients (≥ 65 ans) ont débuté le traitement par l’eskétamine 28 mg plus un nouvel AD oral en prise quotidienne ou un nouvel AD oral en prise quotidienne plus placebo en pulvérisation nasale (jour 1). Les doses de l’eskétamine ont été ajustées à une dose de 56 mg ou 84 mg ou en correspondance au placebo en pulvérisation nasale correspondant

administré deux fois par semaine durant une phase d’induction en double aveugle de 4 semaines. Dans les études de doses flexibles, TRD3002 et TRD3005, l’augmentation de la dose de l’eskétamine était basée sur le jugement clinique et la dose pouvait être réduite en fonction de la tolérance. Un nouvel AD oral (IRSN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) était initié en ouvert au jour 1 dans toutes les études. Le choix du nouvel AD oral était effectué par l’investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient. Dans toutes les études à

court-terme, le critère d’efficacité principal était la modification du score total MADRS de l’inclusion au jour 28.

Les caractéristiques démographiques et de la maladie des patients à l’inclusion dans les études TRD3002, TRD3001, et TRD 3005 sont présentées dans le Tableau 4.

Dans l’étude à dose flexible TRD3002, au jour 28, 67% des patients randomisés dans le groupe eskétamine prenaient 84 mg. Dans l’étude TRD3002, eskétamine plus un nouvel AD oral ont été associés à une supériorité statistique et cliniquement significative comparativement à un nouvel AD oral (IRSN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus placebo en pulvérisation nasale (Tableau 5) et une réduction des symptômes a été observée dès

24 heures post-administration.

Dans l’étude TRD3001, un effet du traitement cliniquement significatif sur la modification des scores totaux MADRS entre l’inclusion et la fin de la phase d’induction de 4 semaines a été observé en faveur de l’eskétamine plus un nouvel AD oral par comparaison à un nouvel AD oral (ISRN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus placebo en pulvérisation nasale (Tableau 5). Dans l’étude TRD3001, l’effet du traitement pour le groupe

eskétamine 84 mg plus AD oral par rapport au groupe AD oral plus placebo n’était pas statistiquement significatif.

Dans l’étude TRD3005, au jour 28, 64% des patients randomisés dans le groupe eskétamine prenaient 84 mg, 25% prenaient 56 mg et 10% 28 mg. Dans l’étude TRD3005, un effet du traitement cliniquement significatif mais pas statistiquement significatif sur la modification des scores totaux MADRS entre l’inclusion et la fin de la phase d’induction de 4 semaines a été observé en faveur de l’eskétamine plus un nouvel AD oral par comparaison à un nouvel AD oral (IRSN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus placebo en pulvérisation nasale (Tableau 5). Les analyses des sous-groupes montrent une efficacité limitée dans la population âgée de plus de 75 ans.

ET = écart type ; ES = erreur standard ; MMC = moyenne des moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; AD = antidépresseur

• Analyse ANCOVA, avec report de l’observation de référence, ce qui signifie que pour un patient qui arrête le traitement, on suppose que son niveau de dépression revient au niveau de référence (à savoir, le niveau de dépression est le même qu’avant le traitement)

  § eskétamine ou placebo administré par voie nasale ; AD oral = un nouvel AD (IRSN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline)

  † Différence (Spravato + AD oral moins AD oral + placebo en pulvérisation nasale) de la moyenne des moindres carrés par rapport à l’inclusion

  ‡ Groupe de traitement qui était supérieur de manière statistiquement significative à AD oral + placebo en pulvérisation nasale

  # Estimation non biaisée de la médiane (c’est-à-dire combinaison pondérée des MMC de la différence par rapport à AD oral + placebo en pulvérisation nasale), et intervalle de confiance flexible à 95%

  Taux de réponse et de rémission

  La réponse était définie comme une réduction ≥ 50% du score total MADRS par rapport à l’inclusion dans la phase d’induction. Sur la base de la réduction du score total MADRS par rapport à l’inclusion, la proportion de patients dans les études TRD3001, TRD3002 et TRD3005 ayant obtenu une réponse à l’eskétamine plus AD oral était supérieure à celle observée pour l’AD oral plus placebo en pulvérisation nasale tout au long de la phase d’induction en double aveugle de 4 semaines (Tableau 6).

  La rémission était définie comme un score total MADRS ≤ 12. Dans l’ensemble des trois études, une proportion supérieure de patients traités par l’eskétamine plus AD oral était en rémission à la fin de la phase d’induction en double aveugle de 4 semaines comparativement à ceux recevant l’AD oral plus placebo en pulvérisation nasale (Tableau 6).

  Tableau 6 : Taux de réponse et de rémission dans les essais cliniques de 4 semaines sur la base des données BOCF*

  N° de l’étude	Groupe de traitement§	Nombre de patients (%)
  		Taux de réponse†					Taux de rémission‡
  		24 heures	Semaine 1	Semaine 2	Semaine 3	Semaine 4	Semaine 4
  TRD3001	Spravato56 mg + ADoral	20(17,4%)	21(18,3%)	29(25,2%)	52(45,2%)	61(53,0%)	40(34,8%)
  	Spravato84 mg + ADoral	17(14,9%)#	16(14,0%)	25(21,9%)	33(28,9%)	52(45,6%)	38(33,3%)
  	AD oral + placebo enpulvérisation nasale	8(7,1%)	5(4,4%)	15(13,3%)	25(22,1%)	42(37,2%)	33(29,2%)
  TRD3002	Spravato 56 mg ou84 mg + ADoral	18(15,8%)	15(13,2%)	29(25,4%)	54(47,4%)	70(61,4%)	53(46,5%)
  	AD oral + placebo en pulvérisationnasale	11(10,1%)	13(11,9%)	23(21,1%)	35(32,1%)	52(47,7%)	31(28,4%)
  TRD3005(≥ 65 ans)	Spravato 28 mg,56 mg ou84 mg + ADoral	ND	4(5,6%)	4(5,6%)	9(12,5%)	17(23,6%)	11(15,3%)
  	AD oral + placebo en pulvérisationnasale	ND	3(4,6%)	8(12,3%)	8(12,3%)	8(12,3%)	4(6,2%)

  AD = antidépresseur ; ND = non disponible

• Projection avec report de l’observation de référence, ce qui signifie que pour un patient qui arrête le traitement, on suppose que son niveau de dépression revient au niveau de référence (à savoir, le niveau de dépression est le même qu’avant le traitement).

§ Spravato ou placebo administré par voie nasale ; AD oral = un nouvel AD (IRSN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline)

† La réponse était définie comme une réduction ≥ 50% du score total MADRS par rapport à l’inclusion

‡ La rémission était définie comme un score total MADRS ≤12

# La première dose était Spravato 56 mg + AD oral

Dépression résistante– Études à long terme

Étude de prévention des rechutes

Le maintien de l’efficacité du traitement antidépresseur a été démontré dans un essai de prévention des rechutes. L’étude SUSTAIN-1 (TRD3003) était une étude de prévention des rechutes, à long terme, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, avec groupes parallèles, multicentrique. Le critère principal d’évaluation de la prévention des rechutes dépressives a été mesuré

selon le délai avant rechute. Un total de 705 patients a été recruté : 437 recrutés directement ; 150 transférés de l’étude TRD3001 et 118 transférés de l’étude TRD3002. Les patients recrutés

directement ont reçu de l’eskétamine (56 mg ou 84 mg deux fois par semaine) plus un AD oral dans une phase d’induction en ouvert de 4 semaines. A la fin de la phase d’induction en ouvert, 52% des patients étaient en rémission (score total MADRS ≤ 12) et 66% des patients étaient répondeurs (amélioration ≥ 50% du score total MADRS). Les patients répondeurs (455) ont continué à recevoir le traitement par l’eskétamine plus AD oral dans une phase d’optimisation de 12 semaines. Après la phase d’induction, les patients recevaient l’eskétamine chaque semaine pendant 4 semaines et à partir de la semaine 8, un algorithme (basé sur le MADRS) était utilisé pour déterminer la fréquence d’administration. Les patients en rémission (c’est-à-dire que le score total MADRS était ≤ 12) recevaient une dose toutes les 2 semaines ; toutefois, si le score total MADRS augmentait > 12, alors la fréquence était augmentée à une administration hebdomadaire pour les 4 semaines suivantes ; avec pour objectif de maintenir les patients à la fréquence d’administration la plus basse pour le maintien de la rémission/réponse. Après la période de traitement de 16 semaines, les patients en rémission stable (n=176) ou réponse stable (n=121) ont été randomisés pour continuer le traitement par l’eskétamine ou arrêter l’eskétamine et passer au placebo en pulvérisation nasale. La rémission stable était définie comme un score total MADRS ≤ 12 pendant au moins 3 des 4 dernières semaines de la phase d’optimisation et une réponse stable était définie comme une réduction ≥ 50% du score total MADRS par rapport à l’inclusion pendant les 2 dernières semaines de la phase d’optimisation, mais sans rémission stable.

Rémission stable

Les patients en rémission stable ayant poursuivi le traitement par l’eskétamine plus AD oral ont présenté un délai avant rechute des symptômes dépressifs plus long, de manière statistiquement significative, comparativement aux patients ayant reçu un nouvel AD oral (IRSN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus placebo en pulvérisation nasale (Figure 1). La rechute était définie comme un score total MADRS ≥ 22 pendant 2 semaines consécutives ou une hospitalisation pour une aggravation de la dépression ou tout autre événement cliniquement pertinent indicateur d’une rechute. Le délai médian avant rechute dans le groupe recevant un nouvel AD oral (IRSN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus placebo pulvérisation nasale était de 273 jours, tandis que le délai médian n’a pas pu être estimé pour l’eskétamine plus AD oral, car ce groupe n’a jamais atteint un taux de rechute de 50%.

Pour les patients en rémission stable, le taux de rechute basé sur les estimations de Kaplan-Meier au cours des périodes de suivi de 12 et 24 semaines en double aveugle, était respectivement de 13% et 32% dans le groupe eskétamine et de 37% et 46% dans le groupe placebo en pulvérisation nasale.

Réponse stable

Les résultats d’efficacité étaient également similaires pour les patients présentant une réponse stable ayant poursuivi le traitement par l’eskétamine plus AD oral ; les patients ont présenté un délai avant rechute des symptômes dépressifs plus long, de manière statistiquement significative, comparativement aux patients ayant reçu un nouvel AD oral (IRSN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus le placebo en pulvérisation nasale (Figure 2). Le délai médian avant rechute dans le groupe ayant reçu un nouvel AD oral (IRSN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus placebo en pulvérisation nasale (88 jours) était plus court que dans le groupe l’eskétamine plus AD oral

(635 jours).

Pour les patients présentant une réponse stable, le taux de rechute basé sur les estimations de Kaplan-Meier au cours des périodes de suivi de 12 et 24 semaines en double aveugle, était

respectivement de 21% et 21% dans le groupe eskétamine et de 47% et 56% dans le groupe placebo en pulvérisation nasale.

Le recrutement dans l’étude TRD3003 s’est échelonné sur environ 2 ans. La phase d’entretien a été de durée variable et s’est poursuivie jusqu’à ce que chaque patient présente une rechute des symptômes dépressifs ou arrête pour toute autre raison, ou jusqu’à ce qu’il soit mis fin à l’étude, le nombre d’événements de rechute requis ayant été atteint. Le nombre d’expositions a été influencé par l’arrêt de l’étude à un nombre prédéterminé de rechutes sur la base de l’analyse intermédiaire. Après une période initiale de 16 semaines de traitement par l’eskétamine plus AD oral, la durée médiane d’exposition à l’eskétamine dans la phase d’entretien était de 4,2 mois (intervalle : 1 jour à 21,2 mois) chez les patients traités par Spravato (rémission stable et réponse stable). Dans cette étude, 31,6% des patients ont reçu l’eskétamine pendant plus de 6 mois et 7,9% des patients ont reçu l’eskétamine pendant plus d’1 an dans la phase d’entretien.

Fréquence d’administration

La fréquence d’administration utilisée la majorité du temps durant la phase d’entretien est présentée dans le Tableau 7. Parmi les patients randomisés pour recevoir Spravato, 60% ont reçu la dose de 84 mg et 40% ont reçu la dose de 56 mg.

Étude TRD3013 (ESCAPE-TRD)

L’efficacité de Spravato a été évaluée dans une étude à long terme randomisée, en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, avec évaluateur en aveugle (TRD3013), dans laquelle l’eskétamine a été comparée à la quétiapine à libération prolongée (LP) chez 676 patients adultes (âgés de 18 à 74 ans) présentant une dépression résistante qui ont continué à prendre leur AD oral en cours (un ISRS ou un IRSN). Les patients ont reçu un traitement parl’eskétamine à dose flexible (28, 56, ou 84 mg) ou par quétiapine LP, conformément aux recommandations posologiques des RCP en vigueur au moment de l’étude.

Le critère d’efficacité principal était la rémission (score total MADRS ≤ 10) à la Semaine 8 et le critère d’efficacité secondaire majeur était le maintien de l’absence de rechute jusqu’à la Semaine 32 après la rémission à la Semaine 8. La rechute était définie par un score total MADRS ≥ 22 pendant

2 semaines consécutives ou une hospitalisation pour aggravation de la dépression ou tout autre événement cliniquement pertinent indiquant une rechute.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie des patients à l’inclusion étaient similaires entre les groupes eskétamine plus AD oral et quétiapine LP plus AD oral. Les scores totaux MADRS moyens (ET) à l’inclusion étaient de 31,4 (6,06) pour le groupe eskétamine plus AD oral et de 31,0 (5,83) pour le groupe quétiapine LP plus AD oral.

Eskétamine plus AD oral a démontré une supériorité cliniquement et statistiquement significative par rapport à la quétiapine LP plus AD oral à la fois sur le critère d’efficacité principal (Tableau 8) et le critère d’efficacité secondaire majeur (Tableau 9).

IC = intervalle de confiance ; AD = antidépresseur ; LP = libération prolongée

1. Un patient qui a arrêté le traitement de l’étude avant la Semaine 8 a été considéré comme un résultat négatif (c.à.d. de non rémission). Pour les patients pour lesquels aucun résultat MADRS n’était disponible à la visite de la Semaine 8, mais qui n’ont pas arrêté le traitement de l’étude, ou qui ne sont pas sortis de l’étude avant la Semaine 8, la LOCF du score MADRS a été appliquée.

2. Une estimation Mantel-Haenszel de la différence de risque, stratifiée par groupe d’âges (18-64 ; ≥ 65) et par le nombre total d’échecs de traitement est utilisée. Cette différence estimée indique un avantage pour l’eskétamine.

3. Test de Cochran–Mantel–Haenszel (CMH), ajustant les groupes d’âges (18-64 ; ≥ 65) et le nombre total d’échecs de traitement.

IC = intervalle de confiance ; AD = antidépresseur ; LP = libération prolongée

1. Un patient qui a arrêté le traitement de l’étude avant la Semaine 8 a été considéré comme un résultat négatif (c.à.d. de non rémission). Pour les patients pour lesquels aucun résultat MADRS n’était disponible à la visite de la Semaine 8, mais qui n’ont pas arrêté le traitement de l’étude, ou qui ne sont pas sortis de l’étude avant la Semaine 8, la LOCF du score MADRS a été appliquée.

2. Une estimation Mantel-Haenszel de la différence de risque, stratifiée par groupe d’âges (18-64 ; ≥ 65) et par le nombre total d’échecs de traitement est utilisée. Cette différence estimée indique un avantage pour l’eskétamine.

3. Test de Cochran–Mantel–Haenszel (CMH), ajustant les groupes d’âges (18-64 ; ≥ 65) et le nombre total d’échecs de traitement.

Sur la période de traitement de 32 semaines, les taux d’arrêt de traitement en raison d’événements indésirables, de manque d’efficacité et en général étaient respectivement, de 4,2 %, 8,3 %, et 23,2 % pour les patients du groupe eskétamine plus AD oral et respectivement, de 11,5 %, 15,0 %, et 40,3 % pour les patients du groupe quétiapine LP plus AD oral.

Dépression résistante – Etude à court terme chez les patients japonais

L’efficacité de Spravato a également été évaluée dans une étude à court terme (4 semaines), randomisée, en double aveugle, contrôlée versus substance active, (étude TRD2005) chez 202 patients japonais adultes présentant une dépression résistante. Les patients ont reçu 4 semaines de traitement (phase d’induction) par l’eskétamine à dose fixe de 28 mg, 56 mg, 84 mg ou un placebo en pulvérisation nasale tout en poursuivant l’antidépresseur oral en cours. Le critère d’efficacité principal était la modification du score total MADRS entre l’inclusion et le jour 28. Les caractéristiques démographiques et de la maladie des patients à l’inclusion étaient similaires entre les groupes recevant l’eskétamine plus l’antidépresseur et celui recevant le placebo en pulvérisation nasale plus l’antidépresseur.

Dans l’étude TRD2005, aucune différence statistiquement significative dans la variation du score total MADRS entre l’inclusion et la fin de la phase d’induction de 4 semaines n’a été observée pour aucune des doses étudiées de l’eskétamine plus antidépresseur oral par rapport à antidépresseur oral plus placebo en pulvérisation nasale (Tableau 10).

ET = écart type ; ES = erreur standard ; MMC = moyenne des moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; AD = antidépresseur.

† Différence (Spravato + AD oral moins AD oral + placebo en pulvérisation nasale) dans la variation de la moyenne des moindres carrés par rapport à l’inclusion.

# L’intervalle de confiance est basé sur l’ajustement de Dunnett.

Dépression résistante – Etude à court terme chez les patients chinois

L’efficacité de Spravato a également été évaluée dans une étude à court terme (4 semaines), randomisée, en double aveugle, contrôlée versus substance active, (étude TRD3006) chez 252 patients adultes (224 patients chinois, 28 patients non chinois) présentant une dépression résistante.

Les patients ont reçu 4 semaines de traitement (phase d’induction) par l’eskétamine à dose flexible (56 mg ou 84 mg) ou un placebo en pulvérisation nasale, en plus d’un antidépresseur oral nouvellement initié. Le critère d’efficacité principal était la modification du score total MADRS entre l’inclusion et le jour 28. Les caractéristiques démographiques et de la maladie des patients à l’inclusion étaient similaires entre les groupes recevant l’eskétamine plus l’antidépresseur et celui recevant le placebo en pulvérisation nasale plus l’antidépresseur.

Dans l’étude TRD3006, aucune différence statistiquement significative dans la variation du score total MADRS entre l’inclusion et la fin de la phase d’induction de 4 semaines n’a été observée pour l’eskétamine plus antidépresseur oral par rapport à antidépresseur oral plus placebo en pulvérisation nasale (Tableau 11).

ET = écart type ; ES = erreur standard ; MMC = moyenne des moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; AD = antidépresseur.

# Deux patients n’ont pas reçu d’AD oral et n’ont pas été inclus dans l’analyse de l’efficacité.

† Différence (Spravato + AD oral moins AD oral + placebo en pulvérisation nasale) dans la variation de la moyenne des moindres carrés par rapport à l’inclusion.

Traitement aigu à court terme d’une urgence psychiatrique au cours de l’épisode dépressif caractérisé

Spravato a été évalué dans deux études identiques de phase 3 à court terme (4 semaines) randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées versus placebo, Aspire I (SUI3001) et Aspire II (SUI3002) chez des patients adultes présentant un épisode dépressif caractérisé modéré à sévère (score MADRS total >28) et ayant répondu par l’affirmative aux questions MINI B3 (« Avez-vous pensé [même momentanément] à vous blesser ou à vous faire du mal, avec au moins une légère intention de mourir ou conscience que vous pourriez en mourir ou avez-vous pensé au suicide [c’est-à-dire à vous

tuer ?] ») et B10 (« Avez-vous eu l’intention de passer à l’acte et de vous tuer au cours des dernières 24 heures ? »). Dans ces études, les patients ont reçu un traitement par l’eskétamine 84 mg ou placebo en solution pour pulvérisation nasale deux fois par semaine pendant 4 semaines. Tous les patients ont reçu une prise en charge standard, comprenant une hospitalisation initiale et un traitement par antidépresseur (AD) oral récemment initié ou optimisé (AD en monothérapie ou AD plus thérapie de potentialisation), tel que déterminé par l’investigateur. Selon le médecin, une hospitalisation psychiatrique d’urgence était cliniquement justifiée en raison du risque immédiat de suicide du patient. Après la première dose, une seule réduction de la posologie de l’eskétamine à 56 mg était autorisée pour les patients qui présentaient une mauvaise tolérance à la posologie de 84 mg.

Les caractéristiques initiales démographiques et les caractéristiques de la maladie des patients des études SUI3001 et SUI3002 étaient similaires entre les groupes eskétamine associé à une prise en charge standard ou placebo en pulvérisation nasale associé à une prise en charge standard. L’âge médian des patients était de 40 ans (18 à 64 ans), 61 % étaient des femmes ; 73 % d’origine ethnique blanche et 6 % d’origine ethnique noire ; et 63 % des patients ont rapporté au moins une tentative de suicide précédente. Avant d’entrer dans l’étude, 92 % des patients étaient sous traitement antidépresseur. Pendant l’étude, dans le cadre de la prise en charge standard, 40 % des patients ont reçu des AD en monothérapie, 54 % des patients ont reçu des AD plus thérapie de potentialisation, et 6 % ont reçu les deux, AD en monothérapie/AD plus thérapie de potentialisation.

Le critère principal d’efficacité était la réduction des symptômes de l’épisode dépressif caractérisé tel que mesuré par la variation du score total MADRS entre l’initiation et 24 heures après la première dose (Jour 2).

Dans les études SUI3001 et SUI3002, Spravato associé à une prise en charge standard a démontré une supériorité statistique au niveau du critère principal d'efficacité par rapport au placebo en pulvérisation nasale associé à une prise en charge standard (voir Tableau 12).

ET = écart type ; ES = erreur standard ; moyenne MC = moyenne des moindres carrés ; IC, intervalle de confiance.

* Analyse ANCOVA avec report de l’observation initiale : Dans SUI3001, 2 patients (1 patient dans chaque groupe) n’ont pas eu le score MADRS total au Jour 2 (24 heures après la première dose) et dans SUI3002, 6 patients (4 patients sous eskétamine et 2 patients sous placebo) n’ont pas eu le score MADRS total au Jour 2 (24 heures après la première dose). Pour ces patients, on suppose que le niveau de dépression revient au niveau de référence (c.-à-d. le niveau de dépression est le même qu’au début du traitement) et les scores MADRS totaux à l’initiation ont été reportés pour l’analyse

‡ Eskétamine ou placebo administré par voie nasale

§ Différence (Spravato + prise en charge standard moins placebo en pulvérisation nasale + prise en charge standard) pour la variation moyenne des moindres carrés par rapport à l’initiation

# Groupes de traitement qui étaient statistiquement et significativement supérieurs au placebo en pulvérisation nasale + prise en charge standard

Les différences de traitements (IC à 95 %) dans la variation du score total MADRS entre l’initiation et le jour 2 (24 heures après la première dose) entre l’eskétamine associée à une prise en charge standard et placebo associé à une prise en charge standard étaient de -4,70 (-7,16 ; -2,24) pour la sous- population ayant rapporté une tentative de suicide précédente (N=284) et de -2,34 (-5,59 ; 0,91) pour la sous-population n’ayant pas rapporté de tentative de suicide précédente (N=166).

Évolution dans le temps de la réponse au traitement

Dans les deux études SUI3001 et SUI3002, une différence liée au traitement par l’eskétamine par rapport au placebo a été observée à partir de 4 heures. Entre 4 heures et le Jour 25, fin de la phase de traitement, tant le groupe eskétamine que le groupe placebo ont continué à s’améliorer ; la différence entre les groupes jusqu’au Jour 25 a globalement persisté, mais n’a pas semblé augmenter au fil du temps. La Figure 3 illustre l'évolution au cours du temps du critère principal d’efficacité soit la variation du score total MADRS en utilisant les données combinées des études SUI3001 et SUI3002.

Variation par rapport à l’initiation

* Remarque : Dans ces études, après la première dose, une seule réduction de la posologie de Spravato à 56 mg a été autorisée pour les patients présentant une mauvaise tolérance à la posologie de 84 mg. Une réduction de la posologie de Spravato, de 84 mg à 56 mg, deux fois par semaine a été effectuée chez environ 16 % des patients.

Taux de rémission

Dans les études de phase 3, le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission (score total MADRS ≤12 à tout moment pendant l’étude) était plus élevé dans le groupe eskétamine + prise en charge standard que dans le groupe placebo + prise en charge standard à chaque mesure pendant la phase de traitement en double aveugle de 4 semaines (Tableau 13).

EDC = épisode dépressif caractérisé

Remarque : La rémission est basée sur un score total MADRS de ≤12. Les patients qui n’ont pas rempli ces critères ou qui ont interrompu avant la mesure pour quelque raison que ce soit ne sont pas considérés en rémission.

Effets sur la suicidalité

Dans l’ensemble, les patients des deux groupes de traitement ont présenté une amélioration de la sévérité de la suicidalité, mesurée par l’échelle révisée de l’Impression Clinique Globale – sévérité de la suicidalité - (Clinical Global Impression – Severity of Suicidality – revised / CGI-SS-r) au critère d’évaluation à 24 heures, malgré l’absence d’une différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

L’efficacité à long terme de l’eskétamine dans la prévention du suicide n’a pas été établie. Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Spravato pour le traitement des épisodes dépressifs caractérisés résistants dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de 84 mg d’eskétamine administrés en pulvérisation nasale est d’environ 48%.

L’eskétamine est rapidement absorbée par la muqueuse nasale après administration nasale et elle peut être mesurée dans le plasma dans les 7 minutes suivant une dose de 28 mg. Le délai nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est généralement de 20 à 40 minutes après la dernière pulvérisation nasale d’une session de traitement (voir rubrique 4.2).

Les doses de 28 mg, 56 mg et 84 mg d’eskétamine en pulvérisation nasale ont entrainé des augmentations dose-dépendantes de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC∞).

Le profil pharmacocinétique de l’eskétamine est similaire après l’administration d’une dose unique et de doses répétées, sans accumulation dans le plasma lorsque l’eskétamine est administrée deux fois par semaine.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l’équilibre de l’eskétamine administrée par voie intraveineuse est de 709 L.

La proportion de la concentration totale d’eskétamine qui est liée à des protéines dans le plasma humain est en moyenne de 43 à 45%. Le degré de liaison de l’eskétamine aux protéines plasmatiques ne dépend pas de la fonction hépatique ou rénale.

L’eskétamine n’est pas un substrat des transporteurs P-glycoprotéine (P-gp ; protéine de résistance multi-médicamenteuse 1), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), ou du transporteur d’anions organiques (OATP) 1B1, ou OATP1B3. L’eskétamine n’inhibe pas ces transporteurs ni les protéines d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1) et MATE2-K, ni le transporteur de cations organiques 2 (OCT2), OAT1, ou OAT3.

Biotransformation

L’eskétamine est largement métabolisée dans le foie. La principale voie métabolique de l’eskétamine dans les microsomes hépatiques humains est la N-déméthylation pour former la noreskétamine. Les principales enzymes du cytochrome P450 (CYP) responsables de la N-déméthylation de l’eskétamine sont le CYP2B6 et le CYP3A4. D’autres enzymes du CYP, incluant les CYP2C19 et CYP2C9, y contribuent dans une mesure nettement plus faible. La noreskétamine est ensuite métabolisée par des voies dépendantes du CYP en d’autres métabolites, dont certains subissent une glucuronidation.

Élimination

La clairance moyenne de l’eskétamine administrée par voie intraveineuse était d’environ 89 L/heure. Une fois la Cmax atteinte après administration nasale, la baisse des concentrations d’eskétamine dans le plasma a été rapide pendant les premières heures, puis plus progressive. La demi-vie terminale moyenne après administration sous forme de pulvérisation nasale était généralement comprise entre 7 et 12 heures.

Après administration intraveineuse d’eskétamine marquée par un isotope radioactif, environ 78% et 2% de la radioactivité administrée étaient respectivement retrouvés dans les urines et les fèces. Après administration orale d’eskétamine marquée par un isotope radioactif, environ 86% et 2% de la radioactivité administrée étaient respectivement retrouvés dans les urines et les fèces. La radioactivité retrouvée consistait essentiellement en des métabolites de l’eskétamine. Pour les voies d’administration intraveineuse et orale, < 1% de la dose était excrété dans l’urine sous forme de médicament inchangé.

Linéarité/non-linéarité

L’exposition à l’eskétamine augmente en fonction de la dose de 28 mg à 84 mg. L’augmentation des valeurs de Cmax et ASC étaient sensiblement proportionnelle à la dose entre 56 mg et 84 mg tandis que ce n’était pas le cas entre la dose de 28 mg et 56 ou 84 mg.

Interactions

Effets des autres médicaments sur l’eskétamine Inhibiteurs des enzymes hépatiques

Le prétraitement de sujets sains par la ticlopidine orale, un inhibiteur de l’activité du CYP2B6 hépatique, (250 mg deux fois par jour pendant 9 jours avant l’administration d’eskétamine et le jour de son administration) n’a aucun effet sur la Cmax de l’eskétamine administrée par pulvérisation nasale.

L’ASC∞ de l’eskétamine a été augmentée d’environ 29 %. La demi-vie terminale de l’eskétamine n’a pas été affectée par le prétraitement par la ticlopidine.

Le prétraitement par la clarithromycine orale, un inhibiteur de l’activité du CYP3A4 hépatique, (500 mg deux fois par jour pendant 3 jours avant l’administration d’eskétamine et le jour de son administration) augmente les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC∞ de l’eskétamine administrée par

voie nasale de respectivement 11 % et 4 % environ. La demi-vie terminale de l’eskétamine n’a pas été affectée par le prétraitement par la clarithromycine.

Inducteurs des enzymes hépatiques

Le prétraitement par la rifampicine orale, un puissant inducteur de l’activité de nombreux cytochromes hépatiques tels que CYP3A4 et CYP2B6, (600 mg par jour pendant 5 jours avant l’administration de l’eskétamine) a diminué les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC∞ de l’eskétamine administrée par pulvérisation nasale de respectivement 17 % et 28 % environ.

Autres produits administrés par pulvérisation nasale

Le prétraitement de sujets présentant des antécédents de rhinite allergique et préexposés au pollen de graminées par l’oxymétazoline administrée par pulvérisation nasale (2 pulvérisations de solution à 0,05 % administrées 1 heure avant l’administration nasale de l’eskétamine) a eu des effets mineurs sur la pharmacocinétique de l’eskétamine.

Le prétraitement de sujets sains par le furoate de mométasone administré par voie nasale (200 µg par jour pendant 2 semaines avec la dernière dose de furoate de mométasone administrée 1 heure avant l’administration nasale d’eskétamine) a eu des effets mineurs sur la pharmacocinétique de l’eskétamine.

Effet de l’eskétamine sur d’autres médicaments

L’administration nasale de 84 mg d’eskétamine deux fois par semaine pendant 2 semaines a réduit l’ASC∞ plasmatique moyenne du midazolam oral (dose unique de 6 mg), un substrat du CYP3A4 hépatique, d’environ 16 %.

L’administration nasale de 84 mg d’eskétamine deux fois par semaine pendant 2 semaines n’a pas eu d’incidence sur l’ASC plasmatique moyenne du bupropion oral (dose unique de 150 mg), un substrat du CYP2B6 hépatique.

Populations particulières

Personnes âgées (de 65 ans et plus)

La pharmacocinétique de l’eskétamine administrée en pulvérisation nasale a été comparée entre des sujets âgés mais par ailleurs sains et des adultes sains plus jeunes. Les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC∞ de l’eskétamine produites par une dose de 28 mg étaient supérieures de respectivement 21% et 18% chez les sujets âgés (de 65 à 81 ans) par rapport aux sujets adultes plus jeunes (de 22 à 50 ans). Les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC∞ de l’eskétamine produites par une dose de 84 mg étaient supérieures de 67% et de 38% chez les sujets âgés (de 75 à 85 ans) par rapport aux sujets adultes plus jeunes (de 24 à 54 ans). La demi-vie terminale de l’eskétamine était similaire chez les sujets adultes âgés et plus jeunes (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [CLCR] 88 à 140 mL/min), la Cmax de l’eskétamine était supérieure de 20 à 26% en moyenne chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CLCR, 58 à 77 mL/min), modérée (CLCR, 30 à 47 mL/min) ou sévère (CLCR, 5 à 28 mL/min, pas sous dialyse) après l’administration d’une dose de 28 mg d’eskétamine en pulvérisation nasale. L’ASC∞ était supérieure de 13 à 36% chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à sévère.

Il n’y a aucune expérience clinique avec l’eskétamine administrée en pulvérisation nasale chez des patients sous dialyse.

Insuffisance hépatique

La Cmax et l’ASC∞ de l’eskétamine produites par des doses de 28 mg étaient similaires entre les sujets présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A (légère) et les sujets sains. La Cmax et l’ASC∞ de l’eskétamine étaient supérieures de respectivement 8% et 103% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh B (modérée) par rapport aux sujets sains.

Il n’y a aucune expérience clinique avec l’eskétamine administrée en pulvérisation nasale chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C (sévère) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Origine ethnique

La pharmacocinétique de l’eskétamine administrée en pulvérisation nasale a été comparée entre des sujets sains asiatiques et caucasiens. Les valeurs moyennes de Cmax et d’ASC∞ plasmatiques produites par une seule dose de 56 mg d’eskétamine étaient supérieures d’environ 14% et 33%, respectivement, chez les sujets chinois par rapport aux caucasiens. En moyenne, la Cmax de l’eskétamine était inférieure de 10% et l’ASC∞ était supérieure de 17% chez les sujets coréens comparativement aux caucasiens.

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée, elle a inclus des patients japonais présentant une dépression résistante, en plus de sujets japonais sains. Sur la base de cette analyse, pour une dose donnée, la Cmax et l’ASC24h plasmatiques de l’eskétamine étaient environ 20 % supérieures chez les sujets japonais comparativement aux sujets non asiatiques. La demi-vie terminale moyenne de l’eskétamine dans le plasma des sujets asiatiques était comprise entre 7,1 et 8,9 heures et elle était de 6,8 heures chez les caucasiens.

Sexe et poids corporel

Aucune différence significative dans la pharmacocinétique de l’eskétamine en pulvérisation nasale n’a été observée due au sexe et au poids corporel total (> 39 à 170 kg) sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population.

Rhinite allergique

La pharmacocinétique d’une dose unique de 56 mg d’eskétamine administrée en pulvérisation nasale était similaire chez des sujets présentant une rhinite allergique exposés au pollen de graminées et chez des sujets sains.

Acide citrique monohydraté Édétate disodique

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

Sans objet.

4 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Flacon en verre de type I avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle. Le flacon rempli et bouché est assemblé sous forme d’un dispositif pour pulvérisation nasale activé manuellement. Le dispositif délivre deux pulvérisations.

Dans chaque boîte, chaque dispositif est conditionné individuellement dans un blister.

Boites de 1, 2, 3, ou 6 dispositifs pour pulvérisation nasale et conditionnements multiples contenant 12 dispositifs pour pulvérisation nasale (4 boîtes de 3) ou 24 dispositifs pour pulvérisation nasale

(8 boîtes de 3).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.