IMCIVREE 10 mg/ml, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : préparations contre l’obésité, produits de régime exclus, médicaments

contre l’obésité à action centrale, Code ATC : A08AA12

Mécanisme d’action

Setmélanotide est un agoniste sélectif du récepteur MC4. Les récepteurs MC4, qui se trouvent dans le cerveau, jouent un rôle dans la régulation de la faim et de la satiété ainsi que dans la dépense énergétique. En cas de maladies liées à la voie du récepteur MC4 associée à une activation insuffisante du récepteur de MC4, setmélanotide pourrait rétablir l’activité de la voie du récepteur MC4 de manière à réduire la faim et favoriser la perte de poids par la réduction de l’apport calorique et l’augmentation de la dépense énergétique.

Effets pharmacodynamiques

Pigmentation cutanée

Setmélanotide est un agoniste sélectif du récepteur MC4, avec moins d’activité au niveau du récepteur MC1. Le récepteur MC1 est exprimé sur les mélanocytes. Son activation provoque l’accumulation de mélanine et l’augmentation de la pigmentation cutanée, indépendamment du rayonnement ultraviolet (voir les rubriques 4.4 et 4.8).

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été rarement détectés. Par ailleurs, des anticorps dirigés contre l’hormone mélanotrope alpha (alpha-MSH) ont été fréquemment détectés. Chez les patients atteints du SBB ou présentant un déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR, les données sont limitées.

Aucune donnée indiquant un impact de ces anticorps sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observée.

Efficacité et sécurité cliniques

Obésité hypothalamique acquise

Étude 1 (RM-493-040)

La sécurité et l’efficacité de setmélanotide ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (70 semaines maximum), chez des patients âgés de 4 ans et plus ayant reçu un diagnostic d’OHa due à une lésion ou à un dysfonctionnement hypothalamique (indice de masse corporelle [IMC] ≥ 30 kg/m² chez les patients adultes ; ≥ 95^e percentile chez les patients pédiatriques).

Les analyses d’efficacité ont été effectuées chez 120 patients de l’étude pivot atteints d’une OHa. Après 52 semaines, une diminution statistiquement et cliniquement significative de l’IMC et du z-score de l’IMC par rapport à l’inclusion a été observée pour le setmélanotide versus placebo (Tableau 14 et Figure 1).

Tableau 14 Réduction de l’IMC par rapport à l’inclusion après 52 semaines (cohorte pivot,

ensemble d’analyse ITTm)

Paramètre Statistique Setmélanotide N = 81

Placebo N = 39

Variation moyenne en pourcentage de l’IMC

Inclusion Moyenne (DS) 35,73 (9,17) 36,78 (9,33)

Variation en pourcentage (%)

Moyenne (DS) -16,46 (14,03) 3,29 (6,82)

IC à 95 % (-19,56 ; -13,37) (1,11 ; 5,47)

ANCOVA MMC (ET) -16,51 (1,401) 3,32 (1,984)

IC à 95 % de la MMC (-19,26 ; -13,76) (-0,57 ; 7,20)

Différence des MMC (ET)

IC à 95 % de la différence des MMC

-19,83 (2,411)

-24,55 ; -15,10

Valeur de p < 0,0001

Analyse de la réduction de l’IMC chez les patients ayant répondu au traitement

Patients adultes présentant

une réduction ≥ 5 % de

% estimé IC à 95 %

82,73

74,13 ; 91,33

20,90

8,01 ; 33,78

l’IMC ou patients pédiatriques présentant une réduction ≥ 0,2 du Z-score de l’IMC

Patients présentant une

Différence de risques (ET)

IC à 95 % de la différence des risques Valeur de p

% estimé

79,53

62,53 (7,393)

48,04 ; 77,02

< 0,0001

10,41

réduction ≥ 5 % de l’IMC

IC à 95 %

70,60 ; 88,47

0,75 ; 20,07

par rapport à l’inclusion

après 52 semaines

Différence des risques (ET)

IC à 95 % de la différence des risques Valeur de p

69,07 (6,695)

55,95 ; 82,19

< 0,0001

Abréviations : ANCOVA = analyse de covariance ; ET = erreur type ; DS = déviation standard ;

IC = intervalle de confiance ; ITTm = intention de traiter modifiée ; MMC = moyenne des moindres carrés.

Setmélanotide Placebo

Setmélanotide IC à 95 % Placebo IC à 95 %

Variation moyenne en % de l’ IMC par

Figure 1 Variation moyenne en pourcentage de l’IMC par rapport à l’inclusion, par visite (cohorte pivot, ensemble d’analyse ITTm)

Inclusion Sem 4 Sem 12 Sem 24 Sem 32 Sem 40 Sem 48 Sem 56 FdT

Visite

Le questionnaire sur la faim quotidienne (échelle de 11 points : 0 = « aucune faim ressentie »,

10 = « pire faim possible ») a été utilisé pour évaluer la faim chez les patients âgés de 12 ans ou plus en mesure de s’auto-évaluer. Après 52 semaines, setmélanotide a réduit de manière significative la moyenne hebdomadaire du score de la pire/plus grande faim quotidienne (MMC -2,73 par rapport à - 1,45 ; p = 0,0086) et le score moyen de faim quotidienne (MMC -2,85 par rapport à -1,40 ; p = 0,0016) par rapport au placebo. Dans les entretiens qualitatifs, les patients de moins de 12 ans (ou leurs aidants) traités par setmélanotide ont systématiquement rapporté une diminution de la faim.

Le traitement par setmélanotide a entraîné des améliorations numériques générales des paramètres cardiométaboliques tels que la pression artérielle, la lipidémie, les paramètres glycémiques, ainsi qu’une réduction du périmètre abdominal par rapport au placebo, corroborant l’effet de setmélanotide sur la perte de poids et la faim.

Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR

La sécurité et l’efficacité de setmélanotide dans le traitement du déficit en POMC et LEPR ont été établies dans deux études pivot en ouvert, aux méthodologies identiques, d’une durée de 1 an, comportant chacune une période de retrait en double aveugle et contrôlée versus placebo :

• L’étude 2 (RM-493-012) a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints de déficit en POMC (dont PCSK1) génétiquement confirmée.

• L’étude 3 (RM-493-015) a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints de déficit en LEPR génétiquement confirmée.

Dans les deux études, les patients adultes présentaient un IMC ≥ 30 kg/m². Le poids des enfants était supérieur ou égal au 95^e percentile de la courbe de croissance.

L’augmentation de la dose a été effectuée sur une période de 2 à 12 semaines, suivie par une période de traitement en ouvert de 10 semaines. Les patients ayant présenté une perte pondérale d’au moins 5 kg (ou d’au moins 5 % si leur poids était < à 100 kg à l’inclusion) à la fin de la période de traitement en

ouvert ont poursuivi l’étude dans le cadre d’une période de retrait en double aveugle contrôlée versus placebo, d’une durée de 8 semaines (4 semaines de traitement par placebo et 4 semaines de traitement par setmélanotide). Suite au retrait, les patients ont repris un traitement actif par setmélanotide à une dose thérapeutique pendant une durée maximale de 32 semaines. Vingt et un patients (10 dans l’étude 2 et 11 dans l’étude 3) ont été traités pendant au moins 1 an et sont inclus dans les analyses d’efficacité.

Des données supplémentaires ont été recueillies dans le cadre d’une étude menée par les investigateurs et d’une étude d’extension.

Étude 2 (RM-493-012)

Dans l’étude 2, 80 % des patients atteints de déficit en POMC ont répondu au critère d’efficacité principal en affichant une perte de poids ≥ 10 % après 1 an de traitement par setmélanotide ; 50 % des patients atteints de déficit en POMC ont obtenu une amélioration cliniquement significative prédéfinie de ≥ 25 % en ce qui concerne le score de sensation de faim par rapport à l’inclusion à 1 an (Tableau 15).

Une diminution moyenne de 25,6 % du poids corporel par rapport à sa valeur à l’inclusion a été rapportée pour l’étude 2 ; cette diminution est statistiquement et cliniquement significative. Les variations de la faim ont été évaluées à 1 an chez les patients âgés de ≥ 12 ans d’après le score de «faim la plus intense ressentie au cours des dernières 24 heures» calculé à l’aide d’un questionnaire rempli chaque jour par les patients et les aidants. Une diminution moyenne statistiquement et cliniquement significative de 27,1 % de la faim au cours des dernières 24 heures (en tant que moyenne hebdomadaire des scores journaliers) a été observée par rapport à sa valeur à l’inclusion pour l’étude 2 (Tableau 16).

Quand le traitement par setmélanotide a été stoppé chez les patients qui avaient perdu du poids pendant la période en ouvert de 10 semaines, ces patients ont pris du poids (Figure 2) et les scores moyens de faim ont augmenté sur les 4 semaines de traitement par placebo.

Tableau 15 Proportion de patients ayant affiché une perte de poids d’au moins 10 % et proportion de patients ayant affiché une amélioration d’au moins 25 % du score de sensation de faim quotidienne entre l’inclusion et l’année 1 pour l’étude 2

Tableau 16 Évolution en pourcentage du poids et de la faim à l’année 1 dans l’étude 2

Remarque : Cette analyse inclut les patients qui ont reçu au moins une dose de médicament expérimental, passé

au moins une évaluation d’inclusion et présenté une perte de poids ≥ 5 kg (ou 5 % du poids si ce dernier était

< 100 kg à l’inclusion) pendant la période de traitement en ouvert de 12 semaines et qui sont passés dans la période de sevrage en double aveugle contrôlée contre placebo.

1La sensation de faim est évaluée sur une échelle de type Linkert allant de 0 à 10, où 0 = aucune faim ressentie et 10 = pire faim possible. Le score de faim a été consigné dans un journal quotidien et un score hebdomadaire moyen a été calculé pour analyse.

Figure 2 Évolution du poids en pourcentage par visite par rapport à l’inclusion (étude 2 [N = 9])

Étude 2 (POMC)

0

-5

% de modification du poids

-10

-15

-20

-25

-30

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Temps écoulé (en semaines)

Étude 3 (RM-493-015)

Dans l’étude 3, 46 % des patients atteints de déficit en LEPR ont répondu au critère d’efficacité principal en affichant une perte de poids ≥ 10 % après 1 an de traitement par setmélanotide ; 73 % des patients atteints de déficit en LEPR ont obtenu une amélioration cliniquement significative prédéfinie de ≥ 25 % en ce qui concerne le score de sensation de faim entre l’inclusion et l’année 1 (Tableau 17).

Une diminution moyenne de 12,5 % du poids corporel par rapport à sa valeur à l’inclusion a été signalée pour l’étude 3 ; cette diminution est statistiquement et cliniquement significative. Les modifications de la sensation de faim ont été évaluées à l’aide d’un questionnaire auquel patients et aidants ont répondu quotidiennement pendant 1 an pour les patients âgés de ≥ 12 ans, avec une question portant sur « la pire faim ressentie au cours des dernières 24 heures ». Une diminution moyenne de 43,7 % de la sensation de faim au cours des dernières 24 heures comprise en tant que moyenne hebdomadaire a été observée par rapport à sa valeur à l’inclusion pour l’étude 3 (Tableau 18) ; cette diminution est statistiquement et cliniquement significative.

Suite à l’interruption du traitement par setmélanotide chez les patients ayant perdu du poids au cours de la période de 10 semaines en ouvert, une prise de poids a été observée (Figure 3) et les scores moyens de la sensation de faim ont augmenté au cours des 4 semaines de la période de traitement placebo.

Tableau 17 Proportion de patients ayant affiché une perte de poids d’au moins 10 % et proportion de patients ayant affiché une amélioration d’au moins 25 % du score de sensation de faim quotidienne entre l’inclusion et l’année 1 pour l’étude 3

Tableau 18 Évolution en pourcentage du poids et de la faim à l’année 1 dans l’étude 3

Remarque : Cette analyse inclut les patients qui ont reçu au moins une dose de médicament expérimental, passé

au moins une évaluation d’inclusion et présenté une perte de poids ≥ 5 kg (ou 5 % du poids si ce dernier était

< 100 kg à l’inclusion) pendant la période de traitement en ouvert de 12 semaines et qui sont passés dans la période de sevrage en double aveugle contrôlée contre placebo.

1La sensation de faim est évaluée sur une échelle de type Linkert allant de 0 à 10, où 0 = aucune faim ressentie et 10 = pire faim possible. Le score de faim a été consigné dans un journal quotidien et un score hebdomadaire moyen a été calculé pour analyse.

Figure 3 Évolution du poids en pourcentage par visite par rapport à l’inclusion (étude 3 [N = 7])

Étude 3 (LEPR)

0

-2

% de modification du poids

-4

-6

-8

-10

-12

-14

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Temps écoulé (en semaines)

Syndrome de Bardet-Biedl

Étude 4 (RM-493-023)

La sécurité et l’efficacité de setmélanotide dans le traitement des patients âgés de 6 ans et plus atteints d’obésité en raison du SBB ont été évaluées dans une étude clinique d’un an comportant une période contrôlée versus placebo de 14 semaines (étude 4 [RM-493-023]). L’étude a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints d’obésité et de SBB. Les patients adultes avaient un IMC ≥ 30 kg/m². Les patients pédiatriques avaient un IMC ≥ 97^e percentile de la courbe de croissance pour l’âge et le sexe.

Les patients éligibles sont entrés dans une période de traitement randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo de 14 semaines (période 1), suivie d’une période de traitement en ouvert de 38 semaines (période 2) au cours de laquelle tous les patients ont reçu setmélanotide. Pour maintenir l’insu jusqu’à la période 2, l’augmentation de la dose jusqu’à une dose fixe de 3 mg était effectuée pendant les 2 premières semaines de la période 1 et de la période 2. Trente-deux patients ont été traités pendant au moins un an et sont inclus dans les analyses de l’efficacité.

Dans l’étude 4, 35,7 % des patients atteints du SBB âgés de 12 ans et plus et 46,7 % des patients atteints du SBB âgés de 18 ans et plus ont satisfait le critère principal, en présentant une perte de poids ≥ 10 % après un an de traitement par setmélanotide (Tableau 19). L’effet de setmélanotide sur le poids chez les patients évalués par l’investigateur comme présentant un déficit cognitif a été comparable à l’effet chez les patients ne présentant pas de déficit cognitif.

Dans l’étude 4, le traitement par setmélanotide d’une durée d’environ 52 semaines a entraîné chez 100 % des patients atteints du SBB âgés de moins de 12 ans des réductions cliniquement significatives des z-scores d’IMC, des résultats concordants étant observés chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Chez les patients âgés de moins de 18 ans, la réduction moyenne du z-score d’IMC par rapport à l’inclusion était de 0,75 et la réduction relative moyenne du 95^e percentile d’IMC pour l’âge et le sexe par rapport à l’inclusion était de 17,3 %.

Les patients âgés de 12 ans et plus qui étaient capables de rapporter eux-mêmes leur sensation de faim enregistraient dans un journal leur faim quotidienne maximale, qui était ensuite évaluée à l’aide de l’item 2 du questionnaire sur la faim quotidienne. La sensation de faim était évaluée sur une échelle à 11 points allant de 0 (« aucune faim ressentie ») à 10 (« pire faim possible »). Des diminutions relatives moyennes statistiquement et cliniquement significatives de 30,5 % du score de faim la pire possible à l’année 1 par rapport à l’inclusion ont été observées dans l’étude 4 (tableau 20).

Tableau 19 Poids (kg) – proportions de l’ensemble des patients, des patients atteints du SBB âgés de 12 ans et plus et des patients atteints du SBB âgés de 18 ans et plus présentant une perte de poids d’au moins 10 % à l’année 1 par rapport à l’inclusion (étude 4 [population complète d’analyse])

Tableau 20 Scores de faim quotidienne – variation à l’année 1 par rapport à l’inclusion chez l’ensemble des patients et chez les patients atteints du SBB âgés de 12 ans et plus (étude 4 [population complète d’analyse])

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; Max = maximum ; min = minimum ; DS = Déviation Standard.

1 L’IC à 95 % et la valeur de p sont calculés à l’aide de la règle de Rubin ; la valeur de p est unilatérale.

Remarque : l’inclusion est le dernier temps d’évaluation avant l’instauration du traitement par setmélanotide dans les deux

études.

Remarque : le questionnaire sur la faim quotidienne n’est pas administré aux patients âgés de moins de 12 ans ou aux

patients présentant un déficit cognitif selon l’évaluation de l’investigateur.

Il a été observé des améliorations numériques générales des paramètres cardiométaboliques tels que la pression artérielle, la lipidémie, les paramètres glycémiques et le tour de taille, corroborant l’effet de setmélanotide sur la perte de poids.

Population pédiatrique

Étude 5 (RM-493-033)

La sécurité et l’efficacité de setmélanotide pour le traitement de patients âgés de 2 à moins de 6 ans atteints d’obésité en raison d’un déficit en POMC ou LEPR ou du SBB, ont été évaluées dans le cadre d’une étude en ouvert non contrôlée de 1 an (étude 5 [RM-493-033]). L’étude a inclus des patients âgés de 2 à moins de 6 ans ayant un IMC ≥ 97^e percentile de la courbe de croissance pour l’âge et le sexe et un poids corporel d’au moins 15 kg à l’inclusion.

Les patients éligibles sont entrés dans l’étude et ont reçu de setmélanotide. Douze patients ont été recrutés dans l’étude et inclus dans les analyses de l’efficacité. Étant donné la conception de l’étude et la petite taille de l’échantillon, les résultats en matière d’efficacité exigent un examen attentif.

Dans l’étude 5, 85,7 % des patients atteints de déficit en POMC ou LEPR et 80,0 % des patients atteints du SBB, ont satisfait le critère principal, en présentant une réduction du z-score d’IMC ≥ 0,2 après un an de traitement par setmélanotide (Tableau 21). La variation moyenne en pourcentage de l’IMC à la Semaine 52 par rapport à l’inclusion était de -25,597 % pour les patients atteints de déficit en POMC ou LEPR et de -9,719 % pour les patients atteints du SBB (Tableau 22).

Tableau 21 Z-score d’IMC – proportions de l’ensemble des patients, des patients atteints de déficit en POMC ou LEPR, des patients atteints du SBB âgés de 2 à moins de 6 ans présentant une réduction d’au moins 0,2 du z-score d’IMC à l’année 1 par rapport à l’inclusion (étude 5

[population de sécurité])

Tableau 22 Variation en pourcentage de l’IMC à 1 an par rapport à l’inclusion (étude 5

[population de sécurité])

Dans l’étude 5, le traitement par setmélanotide d’une durée d’environ 52 semaines a entraîné une réduction cliniquement significative du z-score d’IMC de -5,185 chez les patients atteints de déficit en POMC ou LEPR et de -1,331 chez les patients atteints du SBB. La réduction moyenne en pourcentage du 95^e percentile d’IMC pour l’âge et le sexe par rapport à l’inclusion était de -47,595 % chez les patients atteints de déficit en POMC ou LEPR et de -14,462 % chez les patients atteints du SBB.

Dans les études cliniques, 116 des patients traités par setmélanotide étaient âgés de 2 à moins de 18 ans à l’inclusion (21 patients atteints de déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR, 33 patients atteints du SBB et 62 patients atteints d’OHa). Dans l’ensemble, l’efficacité et la sécurité chez les jeunes étaient similaires à celles constatées chez les patients plus âgés étudiés, des diminutions apparemment significatives de l’IMC ayant été relevées chez les patients âgés de 2 à moins de 6 ans atteints de déficit en POMC, PCSK1 ou LEPR ou du SBB. Chez les patients qui n’avaient pas terminé leur croissance, une tendance vers une progression adaptée du développement pubertaire et une augmentation de la taille ont été observées pendant la période d’étude.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec setmélanotide dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des troubles de l’appétit et des troubles généraux de la nutrition (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les Cmax,ss, ASCtau, et concentration résiduelle moyennes de setmélanotide à l’état stable pour une dose de 3 mg administrée par voie -sous-cutanée à des volontaires obèses autrement sains (N = 6) une fois par jour pendant 12 semaines étaient respectivement de 37,9 ng/mL, 495 h*ng/mL et 6,77 ng/mL. Les concentrations plasmatiques à l’état stable de setmélanotide ont été atteintes dans les 2 jours avec une administration quotidienne de 1-3 mg de setmélanotide. L’accumulation de setmélanotide dans la circulation générale au cours de l’administration une fois par jour pendant 12 semaines était d’environ 30 %. Les ASC et Cmax de setmélanotide ont augmenté de manière proportionnelle suite à une administration -sous-cutanée de doses multiples dans la gamme posologique proposée (1-3 mg).

Le dataset de l’analyse pharmacocinétique (PK) comprenait 513 patients regroupés à partir de 12 études. La population était constituée de 330 patients atteints de maladies liées à la voie du récepteur MC4, 102 patients atteints d’OHa et 81 patients n’étant atteints ni d’une maladie liée à la voie du récepteur MC4 ni d’OHa. Ces patients ont fourni 8 837 observations, dont 8 501 échantillons présentaient des concentrations quantifiables en setmélanotide. Les données PK provenaient principalement de 314 adultes (âgés de 18 ans et plus, 5 332 observations quantifiables) et 122 adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans, 2 258 observations quantifiables). Le jeu de données comprenait également 64 enfants âgés de 6 à moins de 12 ans et 13 enfants âgés de 2 à moins de 6 ans (778 et 133 observations quantifiables, respectivement).

Absorption

Après injection sous-cutanée de setmélanotide, les concentrations plasmatiques de setmélanotide à l’état stable ont lentement augmenté, jusqu’à atteindre leur maximum à un tmax médian de 8,0 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue de setmélanotide après administration -sous-cutanée n’a pas encore été étudiée chez l’homme. La variabilité interindividuelle (CV%) dans le modèle PK final en population était de 28,6 % (CL/F).

Parmi les adultes présentant une fonction rénale normale, les simulations ont montré une exposition légèrement supérieure chez les patients atteints d’OHa par rapport aux patients atteints de maladies liées à la voie du récepteur MC4 avec la même dose. Toutefois, cette différence d’exposition était principalement le résultat de différences de poids, les patients d’un même poids présentant essentiellement la même exposition à setmélanotide indépendamment de l’étiologie de la maladie.

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution de setmélanotide après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour a été estimé à 75,2 L sur la base du modèle PK en population. La fixation de setmélanotide aux protéines plasmatiques humaines est de 79,1 %.

Les expériences in vitro indiquent que setmélanotide ne constitue pas un substrat pour OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2.

Les données in vitro indiquent qu’il est hautement improbable que setmélanotide constitue un substrat

pour la P-gp ou la BCRP.

Biotransformation

Il est apparu que setmélanotide n’était pas métabolisé par les microsomes hépatiques, les hépatocytes ou les microsomes rénaux chez le rat, le signe et l’humain.

Élimination

La demi-vie d’élimination effective (t½) de setmélanotide était d’environ 11 heures. La clairance apparente totale de setmélanotide à l’état stable après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour a été estimée à 7,19 L/h sur la base du modèle PK en population.

Environ 39 % de la dose de setmélanotide administrée était excrétée en l’état avec les urines au cours de l’intervalle posologique de 24 heures après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour.

Linéarité/non-linéarité

Les ASC et Cmax de setmélanotide ont augmenté de manière à peu près linéaire suite à une administration -sous-cutanée de doses multiples dans la gamme allant de 0,5 mg à 7 mg.

Populations spécifiques

Population pédiatrique

Setmélanotide a été évalué chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à moins de 18 ans). Les simulations réalisées à partir des analyses PK en population suggèrent une exposition légèrement accrue chez les patients les plus jeunes (dont le poids est également moins important) et justifient le schéma posologique proposé pour les patients âgés de 2 ans et plus.

Personnes âgées

Les données disponibles dans un petit échantillon de patients âgés de 65 ans et plus n’indiquent pas de modifications notables de l’exposition à setmélanotide avec l’avancement en âge. Cependant, ces données sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions définitives.

Insuffisance rénale

L’analyse pharmacocinétique a montré une diminution de la clairance (CL/F) de respectivement 12 %, 26 % et 49 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR ou SBB

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 mL/min/1,73 m²) ou modérée (DFGe de 30 à 59 mL/min/1,73 m²). Des ajustements de la posologie sont recommandés chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.2). Setmélanotide ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.2).

Obésité hypothalamique acquise

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à 89 mL/min/1,73 m²). Des ajustements de la posologie sont recommandés chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à 59 mL/min/1,73 m²) ou sévère (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.2). Setmélanotide ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Setmélanotide est stable dans les hépatocytes de l’homme, du rat et du singe; aucune étude n’a donc été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Setmélanotide ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère.

Poids corporel

La CL/F de setmélanotide variait selon le poids corporel d’après une relation allométrique fixe.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de setmélanotide n’a été

observée sur la base du sexe.

Sel de sodium N-(carbonyle-méthoxypolyéthylène glycol 2000)-1,2-distéaroyl-glycéro-3-phosphoéthanolamine (mPEG-2000-DSPE)

Carmellose sodique Mannitol

Phénol

Alcool benzylique Edétate disodique

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH) Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres

médicaments.

3 ans

Après la première ouverture

28 jours ou jusqu’à la date de péremption (l’échéance la plus courte faisant foi).

À conserver à une température inférieure à 30 °C.

La stabilité chimique et physique à l’utilisation est démontrée pendant 28 jours entre 2 °C et 30 °C.

D’un point de vue microbiologique, après ouverture, le produit peut être conservé pendant 28 jours au maximum, à une température comprise entre 2 °C et 30 °C. Toute autre durée et condition de conservation relève de la responsabilité de l’utilisateur.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Avant ouverture, les flacons peuvent être conservés à température ambiante à condition qu’elle ne

dépasse pas 30 °C, pendant 30 jours au maximum.

Pour les conditions de conservation du médicament après la première ouverture, voir la rubrique 6.3.

Flacon multidose en verre transparent 2R de type I avec un bouchon en bromobutyle et un capuchon

d’aluminium.

Emballages de :

• 1 flacon multidose.

• 10 flacons multidoses.

  Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

et manipulation

Retirer IMCIVREE du réfrigérateur environ 15 minutes avant administration. Les patients peuvent aussi réchauffer le produit avant de l’utiliser en faisant doucement rouler le flacon entre les paumes de leurs mains pendant 60 secondes.

Inspecter IMCIVREE avant chaque injection ; la solution ne doit pas être utilisée si elle est opaque ou si elle contient des particules.

En cas d’exposition à une température > 30 °C, jeter IMCIVREE au rebut et ne pas l’utiliser.

Afin de prévenir une possible contamination, toujours utiliser une nouvelle seringue pour chaque injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.