ARTESUNATE AMIVAS 110 mg, poudre et solvant pour solution injectable
- ARTÉSUNATE
- Non
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RCP - ARTESUNATE 110 mg
Il est recommandé d’utiliser Artesunate Amivas pour traiter les patients atteints d’une forme sévère de paludisme uniquement après consultation d’un médecin expérimenté dans la prise en charge du paludisme.
Posologie
Le traitement initial du paludisme sévère par artésunate doit toujours être suivi d’un traitement complet par un antipaludique oral approprié.
Adultes et enfants (de la naissance à moins de 18 ans)
La dose recommandée est de 2,4 mg/kg (0,24 ml de solution injectable reconstituée par kg de poids corporel) par injection intraveineuse à 0, 12 et 24 heures (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Après au moins 24 heures (3 doses) de traitement par Artesunate Amivas, les patients ne pouvant tolérer un traitement oral peuvent continuer à recevoir un traitement par voie intraveineuse à raison de 2,4 mg/kg une fois toutes les 24 heures (à partir de 48 heures après le début du traitement).
Le traitement par Artesunate Amivas doit être arrêté lorsque les patients peuvent tolérer un traitement oral. Après l’arrêt d’Artesunate Amivas, tous les patients doivent recevoir un traitement complet par une association appropriée de médicaments antipaludiques par voie orale.
Populations particulières
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique
Aucune adaptation posologique n’est recommandée en fonction de l’âge ou du poids (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mode d’administration
Artesunate Amivas est réservé à l’administration par voie intraveineuse. La solution reconstituée doit être administrée par injection en bolus lent pendant 1 à 2 minutes.
Artesunate Amivas doit être reconstitué avec le solvant fourni avant administration.
En raison de l’instabilité de l’artésunate en solution aqueuse, la solution reconstituée doit être utilisée dans les 90 minutes suivant la préparation. Par conséquent, la dose requise d’artésunate doit être calculée (dose en mg = poids du patient en kg x 2,4) et le nombre de flacons d’artésunate nécessaire doit être déterminé avant de reconstituer la poudre d’artésunate.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. Après reconstitution, le médicament devrait être une solution claire et incolore sans particules visibles.
Hypersensibilité à la substance active, à tout autre agent antipaludique à l’artémisinine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité
Des réactions allergiques à l’artésunate intraveineux, y compris une anaphylaxie, ont été rapportées. Les autres réactions allergiques rapportées incluent de l’urticaire, des éruptions cutanées et du prurit (voir rubrique 4.8).
Hémolyse retardée post-artésunate
L’hémolyse retardée post-artésunate (PADH) se caractérise par une diminution de l’hémoglobine accompagnée de signes biologiques d’hémolyse (tels qu’une diminution de l’haptoglobine et une augmentation de la lactate déshydrogénase) apparaissant au moins 7 jours et parfois plusieurs semaines après le début du traitement par artésunate. Il a été rapporté que la PADH survient très fréquemment après un traitement réussi du paludisme sévère, ayant débuté par l’administration d’artésunate par voie intraveineuse chez les voyageurs de retour. Le risque de PADH peut être plus élevé chez les patients présentant une hyperparasitémie et chez les jeunes enfants. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d’anémie hémolytique pendant 4 semaines après le début du traitement par artésunate. La récupération spontanée de la PADH se produit généralement en quelques semaines. Cependant, des cas d’anémie hémolytique post-artésunate suffisamment sévère pour nécessiter une transfusion ont été rapportés. Etant donné que des signes d’anémie hémolytique immune ont été rapportés chez un sous-groupe de patients présentant une hémolyse retardée après le traitement par l’artésunate, la réalisation d’un test direct à l’antiglobuline (test de Coombs direct) doit être envisagée en vue de déterminer si un traitement, par exemple une corticothérapie, est nécessaire. Voir rubrique 4.8.
Réticulocytopénie
Les artémisinines ont montré des effets inhibiteurs directs sur les précurseurs érythroïdes humains
in vitro et inhibent les réponses de la moelle osseuse (en particulier les précurseurs de globules rouges) dans les modèles animaux. Les données précliniques animales et les données humaines issues des essais cliniques ont toutes deux suggéré que la réticulocytopénie réversible survient au moins fréquemment en association avec un traitement par artésunate intraveineux (voir rubrique 4.8). La numération des réticulocytes s’améliore après l’arrêt du traitement.
Paludisme dû à Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale
Artesunate Amivas n’a pas été évalué dans le traitement contre le paludisme sévère dû à Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale. Les données disponibles indiquent qu’il est efficace contre toutes les espèces de Plasmodium (voir rubrique 5.1). Il ne traite pas les formes au stade hépatique hypnozoïte du Plasmodium et ne préviendra donc pas les rechutes de paludisme dues au Plasmodium vivax ou au Plasmodium ovale. Les patients initialement traités par artésunate pour un paludisme sévère dû au P. vivax ou au P. ovale doivent recevoir un agent antipaludique actif contre les formes au stade hépatique hypnozoïte du Plasmodium.
La co-administration d'artésunate intraveineux avec des inhibiteurs puissants des enzymes UGT (par exemple axitinib, vandetanib, imatinib, diclofénac) peut augmenter l'exposition plasmatique au DHA. Il faut éviter la co-administration si possible (voir rubrique 4.5).
La co-administration d'Artesunate Amivas avec des inducteurs des UGT (par exemple névirapine, ritonavir, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) peut diminuer l'exposition au DHA, entraînant une réduction ou une perte d'efficacité. Il faut éviter la co-administration (voir rubrique 4.5).
Grossesse
L'utilisation d'Artesunate Amivas au premier trimestre n'est pas recommandée sauf si le bénéfice pour la mère l'emporte sur le risque pour le fœtus (voir rubrique 4.6).
Nourrissons âgés de moins de 6 mois
Les données cliniques sont insuffisantes pour établir la sécurité et l’efficacité d’Artesunate Amivas chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois. La modélisation et les simulations pharmacocinétiques
indiquent qu’après l’administration de 2,4 mg/kg d’artésunate par voie intraveineuse, les expositions plasmatiques à la dihydroartémisinine (DHA) chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois sont susceptibles d’être supérieures à celles des nourrissons plus âgés et des enfants (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Les données cliniques sont insuffisantes pour établir la sécurité et l’efficacité de l’artésunate par voie intraveineuse chez les patients âgés de 65 ans et plus atteints de paludisme sévère (voir rubrique 5.2).
Informations concernant les excipients
Ce médicament contient 193 mg de sodium par dose unique recommandée pour un adulte de 60 kg, ce qui équivaut à 9,6 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte. Étant donné qu’il est recommandé de prendre la première dose et la deuxième dose à 12 heures d’intervalle, les jours où deux doses sont administrées sur une période de 24 heures, la dose sera de 386 mg de sodium par jour, ce qui équivaut à 19,2 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Aucune étude clinique d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec Artesunate Amivas.
Effet d’autres médicaments sur l’artésunate et/ou la dihydroartémisinine (DHA)
Après administration intraveineuse, l’artésunate est converti en DHA par des estérases et par le CYP2A6. La DHA est convertie en conjugués glucuronides inactifs principalement par l’UGT1A9.
L’administration concomitante d’artésunate par voie intraveineuse et d’inhibiteurs puissants des enzymes UGT (par exemple, axitinib, vandétanib, imatinib, diclofénac) peut augmenter l’exposition plasmatique à la DHA. La co-administration doit être évitée si possible (voir rubrique 4.4).
L’administration concomitante d’Artesunate Amivas et d’inducteurs de l’UGT (par exemple, névirapine, ritonavir, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) peut diminuer l’exposition à la DHA, ce qui entraîne une diminution ou une perte d’efficacité. La co-administration doit être évitée (voir rubrique 4.4).
Effet de l’artésunate et/ou de la DHA sur d’autres médicaments
Des données limitées provenant d’études in vitro et d’études cliniques d’interaction médicamenteuse avec l’artésunate et/ou la DHA oral ont indiqué que la DHA induit le CYP3A et inhibe le CYP1A2. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante d’artésunate par voie intraveineuse et de substrats du CYP3A4 ou du CYP1A2 ayant des fenêtres thérapeutiques étroites.
Grossesse
L’expérience clinique de l’utilisation d’Artesunate Amivas au cours du premier trimestre de la grossesse est limitée. Un risque pour le fœtus ne peut être exclu. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation d’Artesunate Amivas au cours du premier trimestre n’est donc pas recommandée, à moins que le bénéfice pour la mère ne soit supérieur au risque pour le fœtus.
Un nombre modéré de données cliniques sur les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses) n’indique aucune toxicité malformative ou fœtale/néonatale de l’artésunate lorsqu’il est administré par voie intraveineuse au cours du deuxième ou du troisième trimestre. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Artesunate Amivas au cours du deuxième ou du troisième trimestre de grossesse.
Registre des grossesses
Un registre des grossesses a été mis en place pour surveiller toutes les grossesses après un traitement par Artesunate Amivas.
Allaitement
La DHA, métabolite de l’artésunate, est présente dans le lait maternel. Il n’existe pas de données sur les effets de l’artésunate ou de la DHA sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. Les bénéfices de l’allaitement pour la mère et le nourrisson doivent être mis en balance avec le risque potentiel d’exposition du nourrisson à la DHA via le lait maternel.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant la fertilité humaine. Des études chez l’animal ont montré des effets sur les organes reproducteurs mâles, mais les études chez la rate n’ont pas montré d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Aucune étude concernant les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Les sensations vertigineuses sont un effet indésirable fréquent avec l'Artesunate Amivas, ce qui peut avoir une influence modérée sur la capacité d'un patient à conduire et à utiliser des machines. Il y a lieu de conseiller aux patients de ne pas conduire ni d’utiliser de machines s’ils ressentent de la fatigue ou des étourdissements.
Résumé du profil de sécurité
L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours des essais cliniques a été l’anémie. Alors que l’anémie survient très fréquemment chez les patients atteints d’un paludisme sévère dû à la maladie et à un traitement efficace, une anémie qui n’était pas liée à la dose a également été rapportée chez des sujets sains dans des études de pharmacologie clinique sur l’artésunate intraveineux.
Des cas d’hémolyse retardée post-artésunate (PADH) ont été rapportés très fréquemment après un traitement efficace du paludisme sévère avec de l’artésunate par voie intraveineuse chez les voyageurs et les enfants (voir rubrique 4.4).
La réticulocytopénie qui disparaît après la fin du traitement par de l’artésunate par voie intraveineuse survient fréquemment ou très fréquemment (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables considérés comme au moins potentiellement liés à l’artésunate sont répertoriés ci-dessous par système corporel, classe d’organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et inconnu (fréquence impossible à déterminer) (tableau 1).
Tableau 1. Résumé des effets indésirables par système d’organes et fréquence| Systèmes d’organes | Effets indésirables très fréquents | Effets indésirables fréquents | Effets indésirables peu fréquents | Fréquence indéterminée |
| Infections etinfestations | Rhinite | |||
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Anémie Diminution du nombre de réticulocytes Hémolyse retardéepost-artésunate | Anémie hémolytique immune | ||
| Affections du système immunitaire | Anaphylaxie | |||
| Troubles du métabolisme et dela nutrition | Anorexie | |||
| Affections du système nerveux | Vertiges, dysgueusie, mauxde tête | |||
| Affections cardiaques | Bradycardie | Intervalle QT prolongé à l’électro-cardiogramme | ||
| Affections vasculaires | Hypotension, Phlébite | Bouffées congestives | ||
| Affections respiratoires, thoraciques etmédiastinales | Toux | |||
| Affections gastro-intestinales | Douleurs abdominales,diarrhée, vomissements | Nausées, constipation | ||
| Affections hépatobiliaires | Hyperbilirubinémie Ictère | |||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Syndrome de Stevens-Johnson, prurit, éruptioncutanée, urticaire | |||
| Affections des reins et des voiesurinaires | Hémoglobinurie Insuffisance rénaleaiguë | |||
| Troubles généraux et anomalies ausite d’administration | Pyrexie | Fatigue, douleur au site d’injection | ||
| Investigations | Augmentation des ALAT,Augmentation desASAT |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Propriétés pharmacologiques - ARTESUNATE 110 mg
Classe pharmacothérapeutique: antiprotozoaires, artémisinine et dérivés, code ATC: P01BE03. Mécanisme d’action
Il est généralement admis que le mécanisme d’action antipaludique de l’artésunate dépend de l’activation, par clivage induit par le fer, du pont de l’endoperoxyde de la DHA pour générer un radical organique libre instable suivi d’une alkylation, où les radicaux libres se lient aux protéines du plasmodium, entraînant la destruction des membranes parasitaires.
Activité in vitro
Les données in vitro disponibles indiquent que les concentrations inhibitrices à 50 % d’artésunate (valeurs de CI50) sont globalement comparables pour P. falciparum et pour les autres espèces de Plasmodium responsables du paludisme chez l’Homme (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi).
Résistance à l’artémisinine
Une diminution de la sensibilité à l’artésunate et à d’autres artémisinines, se manifestant cliniquement par des taux plus lents de clairance des parasites, est associée à une mutation du gène K13, qui code la protéine en hélice Kelch13 du parasite.
Efficacité clinique
Dans SEAQUAMAT (South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial), une étude multicentrique ouverte menée au Bangladesh, en Inde, en Indonésie et en Birmanie, 1 461 patients (1 259 adultes et 202 enfants âgés de moins de 15 ans) atteints de paludisme à falciparum sévère ont été randomisés pour recevoir un traitement intraveineux initial par artésunate ou quinine jusqu’à ce qu’un traitement oral soit toléré. L’artésunate a été administré à la dose de 2,4 mg/kg par voie intraveineuse à 0, 12 et 24 heures, puis toutes les 24 heures. La quinine a été administrée par voie intraveineuse à 20 mg/kg pendant 4 heures, puis à 10 mg/kg trois fois par jour pendant 2 à 8 heures. La mortalité dans la population en intention de traiter était de 14,7 % (107 sur 730) dans le groupe sous artésunate, contre 22,4 % (164 sur 731) dans le groupe sous quinine, une réduction de la probabilité de décès ajustée par site d’étude de 40 % (IC à 95 %: 21 %, 55 %; p = 0,0002). La mortalité chez les patients atteints de paludisme sévère dans le groupe sous artésunate était de 19,8 % (101 sur 509) contre 28,1 % (152 sur 541), une réduction de la probabilité de décès ajustée par site d’étude de 35 % (IC à 95 %: 13 %,
52 %; p = 0,003).
L’AQUAMAT (African Quinine Artesunate Malaria Trial) était un essai multicentrique ouvert dans lequel des enfants africains âgés de moins de 15 ans (n = 5425) atteints de paludisme à P. falciparum sévère ont été randomisés pour recevoir de l’artésunate parentéral ou de la quinine parentérale en
utilisant la même dose que dans SEAQUAMAT. La mortalité dans la population en intention de traiter était de 8,5 % (230 sur 2 712) dans le groupe sous artésunate contre 10,9 % (297 sur 2 713) dans le groupe sous quinine, une réduction de la probabilité de décès ajustée par site d’étude de 25 % (IC
95 %: 10 %, 37 %; p = 0,0022). La mortalité chez les enfants atteints de paludisme sévère dans le groupe sous artésunate était de 9,9 % (226 sur 2 280) contre 12,4 % (291 sur 2 338) dans le groupe sous quinine, une réduction de la probabilité de décès ajustée par site d’étude de 23 % (IC 95 %: 7 %, 36 %; p <= 0,0055).
Absorption
Après administration intraveineuse d’artésunate en bolus sur une durée de 1 à 2 minutes, les propriétés pharmacocinétiques de l’artésunate et de la dihydroartémisinine dans le plasma sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2: Résumé des paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints de paludisme sévère
| Paramètre | Artésunate | DHA |
| Cmax (ng/mL) | 1020-3260 | 2060-3140 |
| V (L/kg) | 1,3 | 0,75 (valeur médiane) |
| CL (L/kg/h) | 3,4 | 1.1 |
| t½ (min) | 15 | 80 |
| ASC (ng-h/ml) | 727-750 | 2017-3492 |
Distribution
L’artésunate et la DHA se diffusent dans le liquide organique extracellulaire. La DHA est liée aux protéines, à 93 % environ, chez les patients atteints d’une infection par le paludisme non compliqué. Il a été rapporté que les érythrocytes infectés par les Plasmodia contenaient des concentrations de DHA très élevées par rapport aux concentrations plasmatiques (par exemple, 300 fois plus que les concentrations plasmatiques moyennes).
Biotransformation
L’artésunate est converti en DHA par le cytochrome 2A6 et les estérases sanguines. Dans les incubations microsomales de DHA du foie humain, le DHA glucuronide était le seul métabolite trouvé. Dans les urines des patients, l’α-DHA-β-glucuronide (α-DHA-G) et une quantité variable d’isomère de tétrahydrofuranne de l’α-DHA-G ont été identifiés. La DHA elle-même n’était présente qu’en très petites quantités.
Élimination
L’artésunate est très rapidement éliminé du sang (en quelques minutes) par conversion en DHA. La DHA est éliminée du sang quelques heures après une dose intraveineuse, principalement par excrétion urinaire de glucuronides.
Populations spécifiques
Patients âgés
Il n’y a pas de données pharmacocinétiques disponibles après administration d’artésunate par voie intraveineuse chez les patients âgés de 65 ans ou plus atteints de paludisme sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale
Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats des essais cliniques réalisés chez des patients atteints de paludisme sévère et d’insuffisance rénale associée au début du traitement indiquent qu’aucune modification de la dose n’est nécessaire.
Insuffisance hépatique
Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Les résultats des essais cliniques réalisés chez des patients atteints de paludisme sévère et d’insuffisance hépatique associée en début de traitement indiquent qu’aucune modification de la dose n’est nécessaire.
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques sur l’utilisation d’artésunate intraveineux chez les nouveau-nés et les nourrissons sont limitées. Les simulations et la modélisation pharmacocinétiques fondées sur la physiologie prédisent que les expositions plasmatiques sont susceptibles d’être plus élevées chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois que chez les nourrissons âgés de plus de 6 mois (voir
rubrique 4.4).
Données pharmaceutiques - ARTESUNATE 110 mg
Solvant
Phosphate monosodique monohydraté Phosphate disodique dihydraté
Acide phosphorique, concentré (pour l’ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
4 ans
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 90 minutes, à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture/reconstitution/dilution élimine le risque de contamination microbienne.
S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
La poudre est fournie dans un flacon en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc bromobutyle sans latex et d’une capsule en aluminium, contenant 110 mg d’artésunate.
Le solvant est fourni dans un flacon en verre de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle ou chlorobutyle sans latex et un scellé en aluminium, contenant 12 mL de tampon phosphate de sodium stérile 0,3 M pour reconstitution.
Chaque boîte contient 2 ou 4 flacons d’artésunate en poudre et 2 ou 4 flacons de solution tampon phosphate de sodium.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Instructions pour la reconstitution
Prélever 11 ml de la solution tampon phosphate de sodium 0,3 M fournie, à l’aide d’une aiguille et d’une seringue, et l’injecter dans le flacon contenant Artesunate Amivas poudre pour injection (la concentration finale en artésunate est de 10 mg/ml après reconstitution). Agiter doucement (ne pas secouer) pendant 5 à 6 minutes jusqu’à ce que la poudre soit complètement dissoute et qu’il n’y ait plus de particules visibles.
Instructions concernant l’utilisation et l’élimination
Inspecter visuellement la solution contenue dans le flacon afin de s’assurer qu’il ne reste pas de particules visibles et qu’il n’y a pas de décoloration de la solution. Ne pas administrer si la solution est décolorée ou contient des particules.
Injecter la solution reconstituée par voie intraveineuse en bolus lent pendant 1 à 2 minutes. Ne pas administrer par perfusion intraveineuse continue.
Jeter le flacon et toute portion inutilisée du médicament après usage.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.