DELSTRIGO 100 mg/300 mg/245 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Code ATC : J05AR24

Mécanisme d’action

Doravirine

La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone du

VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La doravirine n’inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, ß ni l’ADN polymérase mitochondriale γ.

Lamivudine

La lamivudine est un analogue nucléosidique. Au niveau intracellulaire, la lamivudine est

phosphorylée en son métabolite actif 5´-triphosphate, la lamivudine triphosphate (3TC-TP). Le mode

d’action principal de la 3TC-TP repose sur l’inhibition de la TI par terminaison de la chaîne d’ADN

après incorporation de l’analogue nucléotidique.

Ténofovir disoproxil

Le ténofovir disoproxil est un analogue nucléosidique diester phosphonate acyclique de l’adénosine monophosphate. Le ténofovir disoproxil nécessite une hydrolyse initiale du diester pour la conversion en ténofovir et des phosphorylations subséquentes par des enzymes cellulaires pour former du

diphosphate de ténofovir. Le ténofovir diphosphate inhibe l’activité de la TI du VIH-1 en entrant en

compétition avec le substrat de la désoxyadenosine 5´-triphosphate naturelle et, après incorporation dans l’ADN, par terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases des mammifères α, β et de l’ADN polymérase mitochondriale γ.

Activité antivirale en culture cellulaire

Doravirine

La valeur de CE50 de la doravirine a été de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1 quand elle a été testée en présence de 100 % de sérum humain normal utilisant des cellules reporters MT4-GFP. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large panel

^{d’isolats primaires du VIH}-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises

entre 1,2 nM et 10,0 nM. L’activité antivirale de la doravirine n’a pas été antagoniste en cas d’association avec la lamivudine et le ténofovir disoproxil.

Lamivudine

L’activité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluée sur un certain nombre de lignées cellulaires, y compris des monocytes et des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) en utilisant des tests de sensibilité classiques. Les valeurs de CE50 ont été comprises entre 0,003 et 15 µM (1 µM = 0,23 microgramme/mL). Les valeurs médianes de CE50 de la lamivudine ont été de 60 nM (intervalle : 20 à 70 nM), 35 nM (intervalle : 30 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 20 à 90 nM), 20 nM

(intervalle : 3 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 1 à 60 nM), 30 nM (intervalle : 20 à 70 nM), 30 nM (intervalle : 3 à 70 nM) et 30 nM (intervalle : 20 à 90 nM) respectivement contre les sous-types A à G et les virus du groupe O du VIH-1 (n = 3, sauf n = 2 pour le clade B). La ribavirine (50 µM) utilisée

dans le traitement de l’infection chronique par le VHC a diminué l’activité anti-VIH-1 de la

lamivudine de 3,5 fois dans les cellules MT-4.

Ténofovir disoproxil

L’activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes T, sur des cellules monocytes/macrophages primaires et sur des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM).

Résistance

En culture cellulaire Doravirine

Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d’origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d’acides aminés observées qui ont émergé dans la TI incluaient : V106A, V106M,

V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L et Y318F. Les

substitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné une diminution de 3,4 fois à 70 fois la sensibilité à la doravirine. Y318F en association avec V106A, V106M, V108I ou F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirine que Y318F seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine. Les mutations

fréquentes associées à la résistance aux INNTI (K103N, Y181C) n’ont pas été sélectionnées dans

l’étude in vitro. V106A (entraînant un « Fold Change » d’environ 19) est apparue comme une substitution initiale dans le virus de sous-type B, et V106A ou M dans les virus des sous-types A et C.

Par la suite, F227(L/C/V) ou L234I ont émergé en plus de la substitution V106 (doubles mutants entraînant un « Fold Change » > 100).

Lamivudine

Les variants du VIH-1 résistants à la lamivudine ont été sélectionnés en culture cellulaire et chez les patients traités par la lamivudine. L’analyse génotypique a montré que la résistance était due à une substitution spécifique d’acides aminés dans la TI du VIH-1 au niveau du codon 184, modifiant la méthionine soit en isoleucine soit en valine (M184V/I).

Ténofovir disoproxil

Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir exprimaient une substitution K65R de la TI du VIH-1 et ils ont entraîné une diminution du « Fold Change » d’un facteur 2 à 4 du ténofovir. Par ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir.

Dans les études cliniques

Sujets adultes naïfs de traitement Doravirine

Les études de phase III DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD ont inclus des patients naïfs de traitement (n = 747) où les substitutions suivantes des INNTI faisaient partie des critères d’exclusion :

L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Les résistantes de novo suivantes ont été observées dans les analyses de résistance (sujet présentant un taux d’ARN du VIH-1 supérieur à 400 copies par mL en cas d’échec virologique ou d’arrêt précoce de l’étude et présentant des données de résistance).

Les substitutions de résistance émergentes associées à la doravirine dans la TI incluaient une ou plusieurs des substitutions suivantes : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.

Sujets adultes virologiquement contrôlés

L'étude DRIVE-SHIFT a inclus des patients virologiquement contrôlés (N = 670) sans échec à un précédent traitement (voir la rubrique, Expérience clinique). L'absence documentée de résistance génotypique (avant le début du premier traitement) à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir

faisait partie des critères d'inclusion pour les patients qui avaient switché d’un schéma thérapeutique à

base d'IP ou d'INI. Les mutations d’exclusion des INNTI étaient celles énumérées ci-dessus (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD), à l'exception des mutations RT K103N, G190A et Y181C (acceptées dans DRIVE-SHIFT). La documentation d’un génotypage des résistances avant le

traitement n'était pas requise pour les patients qui avaient switché d’un schéma thérapeutique à base

d’INNTI.

Dans l’essai clinique DRIVE-SHIFT, aucun sujet n’a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la DOR, au 3TC ou au TDF au cours des 48 premières semaines (switch immédiat, N=447) ou 24 premières semaines (switch retardé, N=209) du traitement avec Delstrigo. Un sujet a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTC avec son

traitement à l’inclusion. Aucun des 24 sujets (11 dans le groupe de switch immédiat, 13 dans le groupe

de switch retardé) présentant des mutations aux INNTI à l’inclusion (K103N, G190A ou Y181C) n'était en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt.

Sujets pédiatriques

Dans l’étude clinique IMPAACT 2014 (Protocole 27), aucun sujet virologiquement contrôlé à l’inclusion ne répondait aux critères d’analyse de la résistance. Un sujet naïfde traitement qui répondait aux critères d’échec virologique définis par le protocole (définis comme 2 résultats consécutifs de test de la charge virale ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies/mL à la Semaine 24 ou après), a été évalué pour le développement d’une résistance ; aucune émergence de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, la lamivudine ou au ténofovir n’a été détectée.

Résistance croisée

Aucune résistance croisée significative n’a été démontrée entre les variants du VIH-1 résistants à la doravirine et à la lamivudine/emtricitabine ou au ténofovir ou entre les variants résistants à la lamivudine ou au ténofovir et à la doravirine.

Doravirine

La doravirine a été évaluée chez un nombre limité de patients présentant une résistance aux INNTI (K103N n = 7, G190A n = 1) ; tous les patients étaient indétectables (< 40 copies / mL) à la Semaine

48. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions d'INNTI et associé à une réduction de l'efficacité clinique, n'a pas été établi.

Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI K103N, Y181C, ou les substitutions K103N/Y181C de la TI, entraînent une diminution de sensibilité à la doravirine de moins de 3 fois par rapport au virus de type sauvage évalué en présence de 100 % de sérum humain normal. Dans les études in vitro, la doravirine a été capable de supprimer les virus portant les mutations suivantes associées aux INNTI : K103N, Y181C et G190A en-dessous des concentrations cliniquement pertinentes.

Un panel de 96 isolats cliniques divers présentant des mutations associées aux INNTI a été évalué pour la sensibilité à la doravirine en présence de 10 % de sérum fœtal bovin. Les isolats cliniques

présentant la substitution Y188L ou des substitutions V106 en association avec A98G, H221Y, P225H, F227C ou Y318F ont montré une sensibilité à la doravirine diminuée de plus de 100 fois. Les

autres substitutions connues des INNTI ont entraîné un « Fold Change » d’un facteur 5 à 10 (G190S

(5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). La pertinence clinique d’une réduction du « Fold » d’un facteur 5 à 10 n’est pas connue.

Les substitutions associées à une résistance à la doravirine émergeant sous traitement peuvent conférer

une résistance croisée à l’éfavirenz, la rilpivirine, la névirapine et l’étravirine. Sur les 8 patients ayant

développé une résistance de haut niveau à la doravirine dans les études pivot, 6 avaient une résistance phénotypique à l’EFV et à la névirapine, 3 à la rilpivirine et 3 avaient une résistance partielle à l’étravirine sur la base du test Monogram Phenosense.

Lamivudine

Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution de résistance à la lamivudine M184I/V confère une résistance à l’emtricitabine. Les mutations du VIH-1 résistants à la lamivudine ont également montré une résistance croisée à la didanosine (ddI). Chez certains patients traités par

zidovudine plus didanosine, des isolats résistants à de multiples inhibiteurs de la TI, y compris la lamivudine, ont émergé.

Ténofovir disoproxil

Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution K65R de la TI du VIH-1 sélectionnée par le ténofovir est également sélectionnée chez certains patients infectés par le VIH-1

traités par l’abacavir ou la didanosine. Les isolats du VIH-1 avec la substitution K65R ont également

montré une réduction de la sensibilité à l’emtricitabine et à la lamivudine. Par conséquent, une résistance croisée entre ces INTI pourrait se produire chez les patients dont le virus contient la

substitution K65R. La substitution K70E sélectionnée en clinique par le ténofovir disoproxil se traduit par une diminution de la sensibilité à l’abacavir, à la didanosine, à l’emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir. Les isolats du VIH-1 provenant de patients (n = 20) dont le VIH-1 exprimait en moyenne

3 substitutions d’acides aminés de la TI associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) ont montré une diminution du « Fold Change » d’un facteur 3,1 du ténofovir. Les patients dont le virus exprimait une substitution de la TI L74V sans substitutions

associées à une résistance à la zidovudine (n = 8) ont présenté une diminution de la réponse au ténofovir disoproxil. On dispose de données limitées pour les patients dont le virus exprimait une substitution Y115F (n = 3), une substitution Q151M (n = 2) ou une insertion T69 (n = 4) de la TI du VIH-1, qui ont tous présenté une diminution de la réponse dans les études cliniques.

Expérience clinique

Patients adultes naïfs de traitement

L’efficacité de la doravirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1 494). Voir la rubrique Résistance pour les substitutions des INNTI qui faisaient

partie des critères d’exclusion.

Dans l’étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de doravirine 100 mg ou de darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour, chacun en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de

l’investigateur. À l’inclusion, l’âge médian des sujets était de 33 ans (intervalle de 18 à 69 ans), 86 %

avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules par mm³, 84 % étaient des hommes, 27 % étaient non-caucasiens, 4 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C, 10 % avaient un antécédent de SIDA, 20 % présentaient un taux d’ARN VIH-1 supérieur

à 100 000 copies par mL, 13 % recevaient l’ABC/3TC et 87 % recevaient la FTC/TDF ; ces

caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.

Dans l’étude DRIVE-AHEAD, 728 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ou efavirenz/emtricitabine /tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour. A l’inclusion, l’âge médian des patients était de 31 ans (intervalle de 18 à 70 ans), 85 % étaient des hommes, 52 % étaient non caucasiens, 3 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C, 14 % avaient un antécédent de SIDA, 21 % présentaient un taux d’ARN VIH-1 > 100 000 copies par mL et 12 % avaient un

nombre de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules par mm³ ; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.

Les résultats à la semaine 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Les schémas thérapeutiques à base de doravirine ont montré une efficacité

cohérente sur l’ensemble des facteurs démographiques et pronostiques à l’inclusion.

*Pour la semaine 96, certains sujets dont l'ARN du VIH-1 manquait ont été exclus de l'analyse.

Sujets adultes virologiquement contrôlés

L'efficacité d’un changement de régime thérapeutique (à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un IP boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par Delstrigo a été évaluée dans un essai (DRIVE-SHIFT) ouvert, randomisé, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les sujets devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) depuis au moins

6 mois avant le début de l'essai avec leur traitement à l’inclusion, sans antécédents d'échec virologique

et avec une absence documentée de mutations au niveau de la TI conférant une résistance à la

doravirine, à la lamivudine et au ténofovir (voir la rubrique Résistance). Les sujets ont été randomisés pour soit passer à Delstrigo à l’inclusion [N = 447, Groupe de switch immédiat (GSI)], ou rester sous leur traitement à l’inclusion jusqu'à la semaine 24, où ils sont passés à Delstrigo [N = 223, Groupe de switch retardé (GSR)]. A l’inclusion, l'âge médian des sujets était de 43 ans, 16 % étaient des femmes

et 24 % étaient non-caucasiens.

Dans l’essai DRIVE-SHIFT, un switch immédiat à Delstrigo a été démontré comme étant non-inférieur à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24, sur la base de la proportion de patients avec un taux d’ARN VIH-1 < 40 copies/mL. Les résultats du traitement

sont présentés dans le tableau 5. Des résultats concordants ont été observés lors de la comparaison à la semaine 24 de l'étude dans chaque groupe de traitement.

Arrêts en raison d’événements indésirables

Dans l’étude DRIVE-AHEAD, une proportion plus faible de sujets ayant arrêté l’étude en raison d’un

événement indésirable à la Semaine 48, a été observée dans le groupe Delstrigo (3,0 %) versus le groupe EFV/FTC/TDF (6,6 %).

Population pédiatrique

L’efficacité de DOR/3TC/TDF a été évaluée dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 (Protocole 027)).

A l’inclusion, l’âge médian des sujets était de 15 ans (intervalle : de 12 à 17), 58% étaient des filles, 78% étaient asiatiques et 22% étaient noirs, et le nombre médian de lymphocytes T-CD4+ était de 713 cellules par mm³ (intervalle : de 84 à 1 397). Après être passés sous DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) des sujets virologiquement contrôlés sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-

1< 50 copies/mL) à la semaine 24 et 93% (40/43) sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1< 50 copies/mL) à la Semaine 48.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec Delstrigo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

L’administration d’un comprimé unique de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil à des sujets sains (N = 24) à jeun a produit des expositions à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir comparables à celles obtenues avec l’administration de comprimés de doravirine (100 mg) plus comprimés de lamivudine (300 mg) plus comprimés de ténofovir disoproxil (245 mg).

L’administration d’un comprimé unique de Delstrigo avec un repas riche en graisses à des sujets sains a entraîné une augmentation de 26 % de la C24 de la doravirine, ^{tandis que l’}ASC et la Cmax ^n’étaient

^{pas affectées de manière significative. La C}max ^{de la lamivudine a diminué de 19 % lors de} l’administration avec un repas riche en graisses, tandis que l’ASC n’était pas affectée de manière ^{significative. La C}max ^{du ténofovir a diminué de 12 %et l’ASC a augmenté de 27 % lors de} l’administration avec un repas riche en graisses. Ces différences pharmacocinétiques ne sont pas

cliniquement pertinentes.

Doravirine

La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH-1. L’état d’équilibre a généralement été atteint au Jour 2 d’un traitement

administré une fois par jour, avec des ratios ^d’accumulation compris entre 1,2 et 1,4 ^{pour l’}ASC0-24, la Cmax et la C24. Les données pharmacocinétiques de la doravirine ^{à l’état d’équilibre après} l’administration de 100 mg une fois par jour à des patients infectés par le VIH-1, basées sur une

analyse pharmacocinétique de population, sont présentées ci-dessous.

Absorption

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2 heures après l’administration. La doravirine a une biodisponibilité absolue estimée d’environ 64 % pour le comprimé à 100 mg.

Distribution

Sur la base de l’administration d’une microdose en intraveineuse, le volume de distribution de la doravirine est de 60,5 L. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76 %.

Biotransformation

Sur la base des données in vitro, la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A. Élimination

Doravirine

^{La doravirine a une demi-vie terminale (t}1/2^{)d’environ15 heures. La doravirine est principalement} éliminée par métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4. L’excrétion biliaire du médicament sous forme inchangée peut contribuer à l’élimination de la doravirine, mais cette voie d’élimination ne devrait pas être significative. L’excrétion du médicament sous forme inchangée par voie urinaire est

mineure.

Lamivudine

Après administration orale, la lamivudine est rapidement absorbée et bien distribuée. Après administration orale de doses multiples de lamivudine 300 mg une fois par jour pendant 7 jours à

60 sujets sains, la Cmax ^{à l’état d’équilibre} (Cmax,ss) a été de 2,04 ± 0,54 microgramme par mL

(moyenne ± ET) ^{et l’ASC à l’état d’équilibre sur} 24 heures (ASC24,ss) a été de 8,87 ± 1,83 µg/heure par mL. La liaison aux protéines plasmatiques est faible. Environ 71 % d’une dose intraveineuse de lamivudine sont récupérés sous forme de médicament inchangé dans les urines. Le métabolisme de la

lamivudine est une voie d’élimination mineure. Chez les humains, le seul métabolite connu est le métabolite trans-sulfoxide (environ 5 % d’une dose orale après 12 heures). Dans la plupart des études à dose unique chez des patients infectés par le VIH-1 ou chez des sujets sains avec prélèvement

d’échantillons sériques pendant 24 heures après l’administration, la demi-vie d’élimination moyenne ^{observée (t}½^{) a été comprise entre 5 et 7 heures. Chez les patients infectés par le VIH-1, la clairance} totale a été de 398,5 ± 69,1 mL/min (moyenne ± ET).

Ténofovir disoproxil

Après administration orale d’une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH-1 à jeun, la Cmax a été atteinte en une heure. Les valeurs de la Cmax ^{et de l’}ASC ont été

respectivement de 0,30 ± 0,09 microgramme par mL et 2,29 ± 0,69 µg/h par mL. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les patients à jeun est d’environ 25 %. Moins de 0,7 % du ténofovir se lie aux protéines plasmatiques humaines in vitro sur l’intervalle compris entre 0,01 et 25 microgrammes par mL. Environ 70 à 80 % de la dose intraveineuse de ténofovir sont

récupérés dans l’urine sous forme de médicament inchangé au cours des 72 heures suivant l’administration. Le ténofovir est éliminé à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active avec une clairance rénale de 243,5 ± 33,3 mL par minute (moyenne ± ET) chez les adultes ayant

une ClCr supérieure à 80 mL par minute. Après administration orale, la demi-vie terminale du ténofovir est d’environ 12 à 18 heures. Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes CYP450.

Insuffisance rénale

Doravirine

L’excrétion rénale de la doravirine est mineure. Dans une étude comparant 8 sujets présentant une insuffisance rénale sévère à 8 sujets sans insuffisance rénale, l’exposition à la doravirine après l’administration d’une dose unique a été plus élevée de 31 % chez les sujets présentant une

insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, ayant inclus des sujets avec une clairance de la créatinine ClCr entre 17 et 317 mL/min, la fonction rénale n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La

doravirine n’a pas été étudiée chez les patients qui présentent une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique 4.2).

Lamivudine

Les études avec la lamivudine montrent que les concentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées chez les patients qui présentent une dysfonction rénale en raison d’une diminution de la clairance. Sur la base des données relatives à la lamivudine, Delstrigo n’est pas recommandé chez les patients avec ClCr < 50 mL/min.

Ténofovir disoproxil

Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d’une dose unique de ténofovir disoproxil 245 mg à 40 sujets adultes non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale, définis en fonction de la valeur initiale de ClCr (fonction rénale normale lorsque ClCr > 80 mL/min ; insuffisance rénale légère lorsque ClCr = 50-79 mL/min ;

modérée lorsque ClCr = 30-49 mL/min et sévère lorsque ClCr = 10–29 mL/min). En comparaison aux

sujets ayant une fonction rénale normale, l’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng•h/mL chez les patients avec une ClCr > 80 mL/min à 3 064 (30 %) ng•h/mL, 6 009 (42 %) ng•h/mL et 15 985 (45 %) ng•h/mL chez les patients atteints d’insuffisance rénale

respectivement légère, modérée et sévère.

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes non-hémodialysés avec une ClCr

< 10 mL/min et chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale prise en charge par dialyse

péritonéale ou d’autres formes de dialyse n’a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique

Doravirine

La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Il n’y a pas eu de différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de la doravirine dans une étude comparant 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classée comme Child-Pugh B, principalement en

raison de l’augmentation des scores d’encéphalopathie et d’ascite) à 8 sujets sans insuffisance

hépatique. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les sujets qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée. La doravirine n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 4.2).

Lamivudine

Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été déterminées chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été modifiés par la diminution de la fonction hépatique. La sécurité et l’efficacité de la lamivudine n’ont pas été établies en présence d’une décompensation hépatique.

Ténofovir disoproxil

La pharmacocinétique du ténofovir après l’administration d’une dose de 245 mg de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des sujets non infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir

n’a été observée entre les patients atteints d’une insuffisance hépatique et les sujets non atteints.

Population pédiatrique

Les expositions moyennes à la doravirine observées chez 54 patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg, ayant reçu de la doravirine ou de la doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil dans l’étude IMPAACT 2014 (Protocole 027) ont été

similaires à celles observées chez les adultes après l’administration de doravirine ou de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Les expositions à la lamivudine et au ténofovir observées chez les sujets pédiatriques après l’administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil ont été similaires à celles observées chez les adultes après administration de lamivudine et de ténofovir

disoproxil (Tableau 6).

Sujets âgés

Bien qu’un nombre limité de sujets âgés de 65 ans et plus ait été inclus (n = 36), aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine n’a été identifiée chez les sujets âgés

d’au moins 65 ans par rapport aux sujets âgés de moins de 65 ans dans une étude de phase I ou dans une analyse de pharmacocinétique de population. Les pharmacocinétiques de la lamivudine et du ténofovir n’ont pas été étudiées chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.

Sexe

Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine, de la lamivudine

et du ténofovir n’a été identifiée entre les hommes et les femmes.

Origine ethnique

Doravirine

Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine liée à l’origine ethnique n’a été identifiée sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population de la doravirine chez des sujets sains et des patients infectés par le VIH-1.

Lamivudine

Il n’y a pas de différences significatives ou cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de la lamivudine liées à l’origine ethnique.

Ténofovir disoproxil

Les nombres de patients des groupes ethniques autres que le groupe caucasien étaient insuffisants pour déterminer de manière adéquate les différences pharmacocinétiques potentielles entre ces populations

après l’administration de ténofovir disoproxil.

Noyau du comprimé

Croscarmellose sodique (E468)

Succinate d’acétate d’hypromellose

Stéarate de magnésium (E470b) Cellulose microcristalline (E460) Silice colloïdale anhydre E551 Stéarylfumarate de sodium

Pelliculage

Cire de carnauba (E903) Hypromellose (E464) Oxyde de fer jaune (E172) Lactose monohydraté Dioxyde de titane (E171) Triacétine (E1518)

Sans objet.

30 mois

À conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé afin de le protéger de l’humidité. Ne pas retirer le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Chaque boîte contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon de sécurité enfant en polypropylène et du dessiccant de gel de silice.

Les présentations suivantes sont disponibles :

• 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.

• 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés) Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.