KAFTRIO 75 mg/50 mg/100 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX32

Mécanisme d’action

L’ELX et le TEZ sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR afin d’augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. L’IVA potentialise la probabilité d’ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.

L’effet combiné de l’ELX, du TEZ et de l’IVA est une augmentation de la quantité de protéines CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l’activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal.

Mesure du transport des ions chlorures par le canal CFTR sur cellules thyroïdiennes de rat Fisher (FRT) exprimant la protéine CFTR mutée

La réponse de la protéine CFTR mutée à l’IVA/TEZ/ELX en termes de transport des ions chlorures a été déterminée dans des études d’électrophysiologie en chambre d’Ussing

menées sur un panel de lignées cellulaires FRT transfectées avec des gènes CFTR porteurs de mutations uniques/distinctes. L’IVA/TEZ/ELX a augmenté le transport des ions chlorures dans les cellules FRT exprimant des mutations sélectionnées de CFTR.

Le seuil de réponse de la protéine CFTR pour le transport des ions chlorures in vitro était défini par l’augmentation nette d’au moins 10 % de l’activité normale de la protéine par rapport à la valeur initiale, en considérant que cette valeur est prédictive ou qu’il peut être raisonnablement attendu qu’elle soit prédictive d’une réponse clinique. Pour chaque mutation, l’amplitude de la variation nette du transport des ions chlorures par la protéine CFTR par rapport à la valeur initiale telle qu’observée in vitro n’est pas corrélée à l’amplitude de la réponse clinique.

Dans la mucoviscidose, la présence d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX

in vitro sur cellules FRT correspondra probablement à l’obtention d’une réponse clinique.

Le tableau 5 présente la liste des mutations du gène CFTR évoquées dans l’indication de Kaftrio. La détection chez un sujet des mutations du gène CFTR répertoriées dans ce tableau ne doit pas remplacer le diagnostic de mucoviscidose ni être utilisée comme seul déterminant à des fins de prescription.

Effets pharmacodynamiques

Effets sur le taux de chlorures dans la sueur

Dans l’étude 445-102 (ayant inclus des patients porteurs d’une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle, une mutation prédictive de l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la synthèse d’une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures et ne répondant pas aux autres modulateurs de la protéine CFTR (IVA et TEZ/IVA) in vitro, une diminution du taux de chlorures dans la sueur a été observée à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale et s’est maintenue pendant la période de traitement de 24 semaines. La différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe placebo, était de -41,8 mmol/l (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3 ; P < 0,0001).

Dans l’étude 445-103 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe TEZ/IVA associé à l’IVA était de -45,1 mmol/l (IC à 95 % : -50,1 ; -40,1 ; P < 0,0001).

Dans l’étude 445-104 (ayant inclus des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA était de -22,3 mmol/l (IC à 95 % : -24,5 ; -20,2 ; P < 0,0001). La différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe contrôle (groupe IVA ou groupe TEZ/IVA associé à l’IVA) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1 ; P < 0,0001).

Dans l’étude 445-106 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 (n = 60) par rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/l (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)^*. La variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale était de -58,6 mmol/l (IC à 95 % : -61,1 ; -56,1).

* Les données de toutes les visites de suivi n’étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans

les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d’impact sur les données de la semaine 12.

Dans l’étude 445-116 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), une réduction du taux de chlorures

dans la sueur a été observée jusqu’à la semaine 24 dans le groupe traité par IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA comparativement au placebo. La moyenne des moindres carrés de la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe placebo était

de -51,2 mmol/l (IC à 95 % : -55,3 ; -47,1 ; p < 0,0001).

Dans l’étude 445-124 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus porteurs d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX autre que F508del [voir tableau 6 pour les mutations éligibles]), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 par rapport au groupe placebo était de -28,3 mmol/l (IC à 95 % : -32,1 ; -24,5 ; p < 0,0001).

Effets cardiovasculaires

Effet sur l’intervalle QT

À des doses allant jusqu’à 2 fois la dose maximale recommandée d’ELX et jusqu’à 3 fois la dose

maximale recommandée de TEZ et d’IVA, il n’a pas été observé d’allongement de

l’intervalle QT/QTc cliniquement significatif chez des volontaires sains.

Fréquence cardiaque

Dans l’étude 445-102, des diminutions moyennes de la fréquence cardiaque de 3,7 à 5,8 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (76 bpm) ont été observées chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans six études de phase III. Les patients inclus dans ces études étaient homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation à fonction minimale (MF), d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR. L’étude 445-124 a été menée chez des patients porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles).

L’étude 445-102 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines conduite chez des patients porteurs d’une mutation F508del sur un allèle et d’une mutation à fonction minimale sur le second allèle. Les patients atteints de mucoviscidose éligibles à cette étude devaient être porteurs soit de mutations de classe I prédictive de l’absence de synthèse de la protéine CFTR (incluant les mutations non-sens, les mutations d’un site d’épissage canonique et les petites (≤ 3 nucléotides) et plus importantes (> 3 nucléotides) mutations avec décalage du cadre de lecture par insertion/délétion) soit de mutations faux-sens entraînant la synthèse d’une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des chlorures et ne répondant pas à l’IVA ni au TEZ/IVA in vitro. Les allèles à fonction minimale les plus fréquents évalués dans l’étude étaient G542X, W1282X, R553X et R1162X ; 621+1G→T, 1717-1G→A et 1898+1G→A ; 3659delC et 394delTT ;

CFTRdele2,3 ; et N1303K, I507del, G85E, R347P et R560T. Au total, 403 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 26,2 ans) ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 61,4 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 32,3 % à 97,1 %).

L’étude 445-103 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de 4 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 28,4 ans) ont reçu un traitement par le TEZ/IVA en association avec l’IVA pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines, puis ont été randomisés pour recevoir soit l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA soit le TEZ/IVA en association avec l’IVA pendant une période de traitement en double aveugle de 4 semaines. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur

initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion sous TEZ/IVA, était de 60,9 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 35,0 % à 89,0 %).

L’étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Au total, 258 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 37,7 ans) ont reçu un traitement par l’IVA (F/Gating) ou par le TEZ/IVA en association avec l’IVA (F/RF) pendant une période de pré-inclusion en ouvert de

4 semaines et sont ensuite entrés dans la période de traitement. Les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l’IVA pendant la période de pré-inclusion. Les patients ont ensuite été randomisés pour recevoir l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA ou pour poursuivre le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de pré-inclusion. Les patients avaient un VEMS compris entre 40 et 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion, était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 29,7 % à 113,5 %).

L’étude 445-106 était une étude en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale. Au total, 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l’inclusion : 9,3 ans) ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion recevaient deux comprimés

d’IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d’IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l’inclusion recevaient deux comprimés

d’IVA/TEZ/ELX 75 mg/ 50 mg/100 mg le matin et un comprimé d’IVA 150 mg le soir. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique et pesaient au moins 15 kg lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 88,8 % (valeurs extrêmes : 39,0 % à 127,1 %).

L’étude 445-116 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée

de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l’inclusion :

9,2 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale. Au total, 121 patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d’IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 75 mg/50 mg/100 mg le matin et un comprimé d’IVA 150 mg le soir.

Lors de la sélection, les patients avaient un VEMS ≥ 70 % de la valeur théorique (valeur initiale moyenne du VEMS : 89,3 %) (valeurs extrêmes : 44,6 % à 121,8%), un ICP2,5 ≥ 7,5 (valeur initiale moyenne de l’ICP2,5 : 10,01 %) (valeurs extrêmes : 6,91 à 18,36) et pesaient au moins 15 kg.

L’étude 445-124 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles d’une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients admissibles dans cette étude étaient porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles) et sans mutation constituant un critère de non-inclusion (autre mutation répondant à l’IVA/TEZ/ELX)

Un total de 307 patients ont été inclus et ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction de l’âge et du poids. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion (n = 31) recevaient l’ELX 100 mg une fois par jour, le TEZ 50 mg une fois par jour et l’IVA 75 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant 30 kg et plus lors de

l’inclusion recevaient l’ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l’IVA 150 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 12 ans et plus lors de l’inclusion recevaient l’ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l’IVA 150 mg toutes les 12 heures. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % et ≤ 100 % de la valeur théorique et étaient âgés de 6 ans ou plus

lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 67,7 % (valeurs extrêmes : 34,0 % à 108,7 %).

Dans ces études, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l’exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose.

L’étude CFD-016 était une étude observationnelle rétrospective visant à évaluer les résultats cliniques en vie réelle chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients étaient porteurs d’au moins une mutation répondant à l’IVA/TEZ/ELX, sans mutation F508del. Un total de 422 patients représentant un total de 82 mutations répondant à l’IVA/TEZ/ELX autres que F508del ont été évalués. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 74,15 %.

Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 et 445-124, les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l’état pulmonaire, incluant, mais sans s’y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d’un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥ 3 × LSN ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN) étaient exclus des études. Les patients ayant participé aux études 445-102 et 445-103 étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en ouvert de 192 semaines (étude 445-105).

Les patients ayant participé aux études 445-104, 445-106, 445-116 et 445-124 étaient éligibles pour

entrer dans des études d’extension en ouvert séparées.

Étude 445-102

Dans l’étude 445-102, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a entraîné une amélioration statistiquement significative de 14,3 % du VEMS (IC à 95 % : 12,7 ; 15,8 ; P < 0,0001) (voir tableau 7). L’amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le VEMS initial, le sexe et la région géographique.

Un total de 18 patients recevant l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA avaient un VEMS initial

< 40 % de la valeur théorique. La sécurité et l’efficacité dans ce sous-groupe concordaient avec celles observées dans la population totale. Dans ce sous-groupe, la différence moyenne entre l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 était de 18,4 % (IC à 95 % : 11,5 ; 25,3).

Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les principaux

critères secondaires.

Étude 445-103

Dans l’étude 445-103, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par TEZ/IVA en association avec l’IVA, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 % : 7,4 ; 12,6 ; P < 0,0001) (voir tableau 8). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique.

Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans la population complète de l’étude.

Dans une analyse post hoc chez des patients ayant reçu récemment un modulateur de CFTR (N = 66) et des patients n’en ayant pas reçu récemment (N = 41), il a été observé une amélioration du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de respectivement 7,8 % (IC à 95 % : 4,8 ; 10,8) et 13,2 % (IC à 95 % : 8,5 ; 17,9).

Étude 445-104

Dans l’étude 445-104, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 3,7 % du VEMS par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : 2,8 ; 4,6 ; P < 0.0001) (voir tableau 9). Les améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le sexe, le VEMS initial, la région géographique et le génotype (F/Gating ou F/RF).

Voir le tableau 9 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l’étude.

Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/Gating, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA (N = 50) et le groupe IVA (N = 45) était de 5,8 % (IC à 95 % : 3,5 ; 8,0). Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/RF, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA (N = 82) et le groupe TEZ/IVA en association avec l’IVA (N = 81) était de 2,0 % (IC à 95 % : 0,5 ; 3,4). Les résultats dans les sous-groupes de génotypes F/Gating et F/RF en termes d’amélioration du taux de chlorures dans la sueur et du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R concordaient avec les résultats globaux de l’étude.

Étude 445-105

L’étude 445-105 était une étude d’extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement à long terme par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Des patients qui avaient participé à l’étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107) ont reçu l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA.

Dans l’étude 445-105, les patients randomisés dans les groupes contrôles des études principales ont

présenté des améliorations des composants des critères d’évaluation de l’efficacité concordant avec

celles observées chez les patients qui recevaient l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans les études principales. Les améliorations se sont maintenues chez les patients des groupes contrôles ainsi que chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans les études principales. Une synthèse des résultats sur les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité est présentée dans le tableau 10.

Étude 445-124

La sécurité et l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez 307 patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d’une mutation F508del mais porteurs d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX éligible (étude 445-124).

Dans l’étude 445-124, le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les critères secondaires étaient les variations absolues du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R, des paramètres de croissance (indice de masse corporelle [IMC], poids) et le nombre d’exacerbations pulmonaires. Voir le tableau 11 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les critères secondaires.

Étude CFD-016

L’étude CFD-016 a inclus 422 patients homozygotes porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR autre que F508del répondant à l’IVA/TEZ/ELX in vitro sur cellules FRT. Après une durée médiane de suivi de 1,31 an, la variation moyenne du VEMS était de 4,53 % (IC à 95 % : 3,5 ; 5,56). Dans pratiquement tous les sous-groupes définis en fonction de la mutation du gène CFTR incluant

≥ 5 patients, une amélioration du VEMS a été observée au cours de cette période, à l’exception du

sous-groupe porteur de la mutation R74W. Population pédiatrique

Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans

Étude 445-106

Dans l’étude 445-106, la sécurité et la tolérance (critère d’évaluation principal) ont été évaluées jusqu’à la semaine 24 chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans. Les objectifs secondaires étaient l’évaluation de la pharmacocinétique et de l’efficacité.

Voir le tableau 12 pour une synthèse des résultats sur les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité.

Étude 445-107

L’étude 445-107 était une étude d’extension en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de

192 semaines visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement IVA/TEZ/ELX à long terme chez des patients ayant terminé l’étude 445-106. Les critères d’efficacité étaient évalués en tant que critères d’évaluation secondaires. L’analyse finale de cette étude a porté sur 64 patients pédiatriques âgés de

6 ans et plus. Après 192 semaines supplémentaires de traitement, les améliorations du VEMS, du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R et de l’ICP2,5 ont été maintenues, ce qui concordait avec les résultats observés dans l’étude 445-106.

Étude 445-116

Dans l’étude 445-116, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA chez des patients ^{âgés de 6 à moins de 12 ans a entraîné une amélioration statistiquement significative de l’ICP}2,5 (critère d’évaluation principal) jusqu’à la semaine 24. La moyenne des moindres carrés de la différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA et le groupe placebo de la ^{variation absolue de l’ICP}2,5 ^{jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,26 (IC à} 95 % : -2,71 ; -1,81 ; P < 0,0001).

Étude 445-124

Dans l’étude 445-124, la sécurité et l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez des patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d’une mutation F508del. Une analyse post hoc de l’efficacité a été effectuée sur 31 patients âgés de 6 à 12 ans, dont 23 patients qui avaient reçu l’IVA/TEZ/ELX. Les

variations moyennes (ET) par rapport aux valeurs initiales étaient de 10,2 % (16,2) pour le VEMS et de -37,7 mmol/l (18,8) pour le taux de chlorures dans la sueur.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Les paramètres pharmacocinétiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après le début de l’administration d’ELX et de TEZ une fois par jour et d’IVA deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont atteintes en 7 jours environ pour l’ELX, en 8 jours pour le TEZ et en 3 à 5 jours pour l’IVA. Après administration de l’association IVA/TEZ/ELX jusqu’à l’état d’équilibre, le rapport d’accumulation est d’environ 3,6 pour l’ELX, 2,8 pour le TEZ et 4,7 pour l’IVA. Les principaux paramètres pharmacocinétiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA à l’état d’équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 13.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l’ELX administré par voie orale avec un repas est d’environ 80 %. L’ELX est absorbé avec un temps jusqu’à la concentration maximale (tmax) médian (valeurs extrêmes) d’environ 6 heures (4 à 12 heures), tandis que les tmax médians (valeurs extrêmes) du TEZ et de l’IVA sont respectivement d’environ 3 heures (2 à 4 heures) et 4 heures (3 à 6 heures). L’exposition systémique (ASC) de l’ELX augmente d’environ 1,9 à 2,5 fois après administration avec un repas à teneur modérée en graisses par rapport à l’administration à jeun. L’exposition systémique de l’IVA augmente d’environ 2,5 à 4,0 fois après administration avec un repas riche en graisses par rapport à l’administration à jeun, tandis que les aliments n’ont pas d’effet sur l’exposition systémique du TEZ (voir rubrique 4.2).

Dans la mesure où les expositions de l’ELX étaient inférieures d’environ 20 % après l’administration des granulés d’IVA/TEZ/ELX par rapport à l’administration des comprimés d’IVA/TEZ/ELX de référence, ces présentations ne sont pas considérées comme interchangeables.

Distribution

Le taux de fixation de l’ELX aux protéines plasmatiques est de plus de 99 % environ et celui du TEZ est de 99 % environ, essentiellement à l’albumine dans les deux cas. Le taux de fixation de l’IVA aux protéines plasmatiques est d’environ 99%, essentiellement à l’albumine, et également à

l’alpha-1-glycoprotéine acide et à la gammaglobuline humaine. Après administration orale d’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA, le volume apparent de distribution moyen (± ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA était de respectivement 53,7 (17,7) litres, 82 (22,3) litres et

293 (89,8) litres. Ni l’ELX, ni le TEZ ni l’IVA ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies

humaines.

Biotransformation

L’ELX est fortement métabolisé chez l’homme, principalement par les CYP3A4/5. Après administration orale d’une dose unique de 200 mg de ¹⁴C-ELX chez des hommes volontaires sains, M23-ELX était le seul métabolite majeur en circulation. L’activité de M23-ELX est comparable à celle de l’ELX et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif.

Le TEZ est fortement métabolisé chez l’homme, principalement par les CYP3A4/5. Après administration orale d’une dose unique de 100 mg de ¹⁴C-TEZ chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites circulants du TEZ. L’activité de M1-TEZ est comparable à celle du TEZ et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du TEZ ou de

M1-TEZ et M5-TEZ n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du TEZ.

L’IVA est également fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’IVA est métabolisé principalement par les CYP3A4/5. M1-IVA et M6-IVA sont les deux principaux métabolites de l’IVA chez l’homme. L’activité de M1-IVA correspond à un sixième environ de celle de l’IVA et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. M6-IVA n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

L’effet du génotype hétérozygote CYP3A4*22 sur l’exposition du TEZ, de l’IVA et de l’ELX correspond à l’effet observé lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur faible du CYP3A4 qui est considéré comme cliniquement non significatif. Aucun ajustement de la dose de TEZ, d’IVA ou d’ELX n’est jugé nécessaire. L’effet chez les patients homozygotes pour le génotype CYP3A4*22 devrait être plus puissant. Cependant, il n’existe pas de données chez ces patients.

Élimination

Après administration répétée avec un repas, la clairance apparente moyenne (± ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA à l’état d’équilibre était respectivement de 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h et 10,2 (3,13) l/h. Après administration de l’association fixe IVA/TEZ/ELX en comprimés, les demi-vies terminales moyennes (ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont respectivement d’environ 24,7 (4,87) heures,

60,3 (15,7) heures et 13,1 (2,98) heures. La demi-vie effective moyenne (ET) de l’ELX après administration de l’association fixe IVA/TEZ/ELX en comprimés est de 11,9 (3,79) heures.

Après administration orale de ¹⁴C-ELX seul, la majorité de la dose d’ELX (87,3 %) était éliminée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites.

Après administration orale de ¹⁴C-TEZ seul, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme de M2-TEZ) et environ 14 % étaient retrouvés dans les urines (essentiellement sous forme de M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu’à

26 jours post-dose.

Après administration orale de ¹⁴C-IVA seul, la majorité de la dose (87,8 %) était éliminée dans les fèces sous forme métabolisée.

L’excrétion urinaire de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sous forme inchangée était négligeable.

Insuffisance hépatique

L’ELX seul ou en association avec le TEZ et l’IVA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15). Après administration répétée ^{d’ELX, de TEZ et d’IVA pendant 10 jours, l’ASC de l’ELX était augmentée d’environ 25 % et la C}max

de 12 %, l’ASC de M23-ELX était augmentée de 73 % et la Cmax de 70 %, l’ASC du TEZ était augmentée de 20 % mais la Cmax était comparable, l’ASC de M1-TEZ était diminuée de 22 % et l’ASC de 20 % et l’ASC de l’IVA était augmentée de 1,5 fois et la Cmax de 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. L’effet de l’insuffisance hépatique modérée sur l’exposition systémique totale (d’après le total des valeurs de l’ELX et de son métabolite M23-ELX) était une augmentation de 36 % de l’ASC et de 24 % de la Cmax par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

Tezacaftor et ivacaftor

Après administration répétée de TEZ et d’IVA pendant 10 jours, l’ASC du TEZ était augmentée d’environ 36 % et la Cmax de 10 % et l’ASC de l’IVA était augmentée de 1,5 fois mais la Cmax était comparable chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.

Ivacaftor

Dans une étude menée avec l’IVA seul, la Cmax de l’IVA était comparable mais l’ASC0-∞ était augmentée d’un facteur 2 environ chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.

Insuffisance rénale

L’ELX seul ou en association avec le TEZ et l’IVA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère [débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 ml/min] ou une insuffisance rénale en phase terminale.

Dans les études pharmacocinétiques chez l’homme menées avec l’ELX, le TEZ et l’IVA, l’élimination urinaire de l’ELX, du TEZ et de l’IVA était minime (seulement 0,23 %, 13,7 % [0,79 % sous forme inchangée] et 6,6 % de la radioactivité totale respectivement).

Selon une analyse pharmacocinétique de population, l’exposition de l’ELX était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 75, DFGe de 60 à < 90 ml/min) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (N = 341, DFGe ≥ 90 ml/min).

Une analyse pharmacocinétique de population portant sur 817 patients recevant le TEZ seul ou en association avec l’IVA dans les études de phase II ou de phase III a montré que l’insuffisance rénale légère (N = 172, DFGe de 60 à < 90 ml/min) et l’insuffisance rénale modérée (N = 8, DFGe de 30 à

< 60 ml/min) ne modifiaient pas significativement la clairance du TEZ (voir rubriques 4.2 et 4.4). Sexe

Les paramètres pharmacocinétiques de l’ELX (244 hommes comparés à 174 femmes) du TEZ et de

l’IVA sont similaires chez les hommes et les femmes.

Groupe ethnique

Selon une analyse pharmacocinétique de population portant sur des patients blancs (N = 373) et des patients d’autres groupes ethniques (N = 45), le groupe ethnique n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition systémique de l’ELX. Les autres groupes ethniques étaient composés de 30 patients noirs ou afro-américains, d’un patient d’origine multi-ethnique et de 14 patients d’autres origines ethniques (non asiatiques).

Des données pharmacocinétiques très limitées indiquent que l’exposition systémique du TEZ est comparable chez les patients blancs (N = 652) et chez les patients d’autres groupes ethniques (N = 8). Les autres groupes ethniques étaient composés de 5 patients noirs ou afro-américains et de 3 patients autochtones d’Hawaï ou d’autres îles du Pacifique.

Selon une analyse pharmacocinétique de population, le groupe ethnique n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’IVA chez les patients blancs (N = 379) et chez les patients d’autres groupes ethniques (N = 29). Les autres groupes ethniques étaient composés de

27 patients afro-américains et de 2 patients asiatiques. Sujets âgés

Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques conduites avec l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA n’était pas suffisant pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les adultes plus jeunes (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Les expositions systémiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA observées dans les études de phase III, déterminées à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population, sont présentées par tranche d’âge dans le tableau 14. Les expositions systémiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA chez les patients âgés de 2 à moins de 18 ans sont dans les valeurs observées chez les patients âgés de 18 ans et plus.

Noyau du comprimé

Hypromellose (E464)

Succinate d’acétate d’hypromellose Laurilsulfate de sodium (E487) Croscarmellose sodique (E468) Cellulose microcristalline (E460(i)) Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Hypromellose (E464) Hydroxypropylcellulose (E463) Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172)

Sans objet.

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés pelliculés

4 ans

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés pelliculés

4 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Plaquette composée d’un film en PCTFE (polychlorotrifluoroéthylène) laminé sur un film en PVC

(polychlorure de vinyle) et fermée par une pellicule.

Boîte de 56 comprimés (4 plaquettes dans une pochette en carton contenant chacune 14 comprimés).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.